http___fulir.irb.hr_2227_.xml
http___fulir.irb.hr_295__1.xml
1.1 1.2 2.1 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8
Jazvinšćak Jembrek, Maja; Vlainić, Josipa (2015) GABA receptors: pharmacological potential and pitfalls. Current Pharmaceutical Design, 21 (34). Abstract Gamma-amino butyric acid (GABA), the major inhibitory neurotransmitter in the mammalian central nervous system, plays a key role in the regulation of neuronal transmission throughout the brain, affecting numerous physiological and psychological processes. Changes in GABA levels provoke disbalance between excitatory and inhibitory signals, and are involved in the development of numerous neuropsychiatric disorders. GABA exerts its effects via ionotropic (GABAA) and metabotropic (GABAB) receptors. Both types of receptors are targeted by many clinically important drugs that affect GABAergic function and are widely used in the treatment of anxiety disorder, epilepsy, insomnia, spasticity, aggressive behaviour, and other pathophysiological conditions and diseases. Of particular importance are drugs that modulate GABAA receptor complex, such as benzodiazepines, barbiturates, neuroactive steroids, intravenous and inhalational anesthetics, and ethanol. Molecular interactions and subsequent pharmacological effects induced by drugs acting at GABAA receptors are extremely complex due to structural heterogeneity of GABAA receptors and existence of numerous allosterically interconnected binding sites and various chemically distinct ligands that are able to bound to them. There is a growing interest in the development and application of subtype-selective drugs that will achieve specific therapeutic benefits without undesirable side effects. The aim of this review is to briefly summarize the key pharmacological properties of GABA receptors, and to present selected novel findings with the potential to open new perspectives in the development of more effective therapeutic strategies.
1.1 1.2 1.3 2.1 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 3.9 3.10 3.11 3.12
Vlainić, Josipa GABAa receptori: željeni/neželjeni učinci lijekova/supstanci. In: Znanstveni susreti 3. vrste (7 July 2011 - 8 July 2011) Zagreb, Hrvatska. (Unpublished) Abstract Inhibicijski neurotransmitor GABA (Y-aminomaslačna kiselina) svoje djelovanje u središnjem živčanom sustavu ostvaruje vezivanjem na GABAA receptore. Funkcionalna i farmakološka svojstva GABAA receptora, funkcionalnih pentamera, su određena sastavom podjedinica koje formiraju centralni ionski kanalić. GABAA receptori uključeni su u različite fiziološke funkcije organizma (učenje, pamćenje, cirkadijani ritam, buđenje, hranjenje), ali i mnoge neurološke i psihijatrijske poremećaje (nesanicu, ovisnost, poremećaje raspoloženja, anksioznost, epilepsiju, degenerativne bolesti mozga). Brojne supstance (primjerice alkohol), a među njima i klinički značajni lijekovi (antiepileptici, miorelaksanti, anksiolitici, sedativi, hipnotici) svoje djelovanje ostvaruju putem GABAA receptora. Svoje povoljne učinke tijekom kratkotrajne primjene ovi lijekovi/supstance ostvaruju moduliranjem učinaka same GABA-e. Osim primarnog terapijskog djelovanja, neki lijekovi/supstance (benzodiazepini, flavonoidi) u središnjem živčanom sustavu mogu ostvarivati i druge povoljne učinke, poput neuroprotektivnog djelovanja. Istraživanja neuroprotektivnog djelovanja supstanci postaje sve značajnije zbog porasta incidencije nastanka akutnih (moždani udar) i kroničnih (demencije: Alzheimerova i Parkinsonova bolest) oboljenja mozga. Suprotno akutnom djelovanju, dugotrajnom primjenom supstanci koje djeluju putem GABAA receptora dolazi do pojave tolerancije i ovisnosti. Pokazalo se kako su upravo adaptivne promjene GABAergičnog sustava, prvenstveno promjene u funkciji i/ili ekspresiji GABAA receptora, odgovorne za nastanak spomenutih neželjenih učinaka. Molekularni mehanizmi nastanka navedenih promjena još nisu u potpunosti istraženi. Rasvjetljavanje uključenosti GABAA receptora u funkcije/disfunkcije organizma može pomoći u postavljanju preciznijih indikacija za primjenu lijekova, kao i razvoju novih lijekova. Istraživanja uloge GABAA receptora u molekularnoj podlozi razvoja ovisnosti, kao i u potencijalnom neuroprotektivnom djelovanju supstanci u našem se laboratoriju provode na rekombinantnim receptorima, primarnim kulturama neurona, p19 staničnoj liniji, animalnim modelima te humanim uzorcima.