http___www.irb.hr_Istrazivanja_Zavodi-i-centri_Zavod-za-molekularnu-medicinu_Laboratorij-za-molekularnu-neurofarmakologiju_Projekti_Mehanizam-djelovanja-kolesterola-u-nastanku-Alzheimerove-bolesti_1.xml
1.1 2.1 2.2 2.3 3.1 3.2 3.3 4.1
Role of cholesterol metabolism in the pathogenesis of Alzheimer's disease PURPOSE OF REVIEW: Cholesterol has been shown to stimulate the cleavage of amyloid precursor protein (APP) into amyloid peptides involved in Alzheimer's disease. However, high level of peripheral cholesterol as a risk factor for Alzheimer's disease is still debated. This current review provides an update of the recent literature on cholesterol and APP metabolisms in the brain. RECENT FINDINGS: First, a new relationship between neuronal APP and cholesterol has been shown in which this protein controls cholesterol turnover required for neuronal activity. Second, oxysterols are able to stimulate the synthesis of ATP-binding cassette transporters involved in the exchange of amyloid peptides between the blood and the brain. Third, changes in APP targeting to lipid rafts and/or their composition in cholesterol regulate amyloid peptide production. SUMMARY: These recent findings open new areas of investigations to control the neuronal activity and to decrease the amyloid peptide levels in brain, opening on new preventive and therapeutic strategies for Alzheimer's disease.
1.1 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 2.9 2.10 2.11 2.12 2.13 2.14 2.15 2.16 2.17 3.1 4.1 5.1 7.1 9.1 11.1 13.1
Mehanizam djelovanja kolesterola u nastanku Alzheimerove bolesti Nedavna istraživanja ukazuju na ulogu kolesterola u nastanku Alzheimerove bolesti. Terapija sa statinima (lijekovima koji snizuju razinu kolesterola) čini se da umanjuje rizik pojave bolesti. Stvaranje peptida amiloid-b (Aß) povezana je s kolesterolom bogatim membranskim domenama (lipidnim splavima, od engl.lipid rafts), a razina kolesterola regulira proteolitičku razgradnju prekursora proteina ß-amiloid (APP) i nastanak peptida Aß. Veza između kolesterola i Aß ustanovljena je i u Niemann Pickovoj bolesti tipa C (NPC). Nedostatak proteina NPC1 uzrokuje nakupljanje kolesterola i sfingolipida u endosomima/lizosomima te značajno povećanje razine Aß i promjenu lokalizacije proteina presenilin 1 (PS1). Cilj ovog projekta je utvrditi mehanizam djelovanja kolesterola na metabolizam proteina APP i nastanak Alzheimerove bolesti. Pretpostavljamo da kolesterol regulira procesiranje proteina APP na indirektan i direktan način. Ispitat ćemo je li promjene metabolizma i razine kolesterola u stanicama divljeg tipa (wt) i u stanicama koje nemaju protein NPC1 (NPC1 KO) ili nemaju receptor LDL (LDLR KO) uzrokuju jednak efekt na procesiranje proteina APP. Da bismo utvrdili indirektan način djelovanja kolesterola na procesiranje proteina APP istražit ćemo je li kolesterol regulira transport proteina APP, BACE1 i/ili PS1 (tri ključna proteina u patogenezi Alzheimerove bolesti) u određene stanične organele, njihovu lokalizaciju u lipidnim splavima i/ili endocitozu. Utvrdit ćemo je li do povećane razine Ab dolazi i kod drugih poremećaja nakupljanja sfingolipida, kao u bolesti NPC. Pretpostavljamo da regulacijom transporta membrana i proteina u endosomima kolesterol regulira proteolitičku razgradnju proteina APP. Analizirat ćemo je li razina kolesterola, osim što djeluje na sintezu Aß, utječe i na sintezu signalne molekule proteina APP – AICD. Također ćemo ispitati je li kolesterol i/ili apolipoprotein E (apoE) direktno reguliraju procesiranje proteina APP mijenjajući aktivnost enzima g-sekretaze. Na kraju, pratit ćemo je li metabolizam kolesterola promijenjen u osoba s Alzheimerovom bolesti te je li ovaj efekt povezan s genotipom apoE. Ova istraživanja će rasvijetliti mehanizam djelovanja kolesterola na procesiranje proteina APP i nastanak Alzheimerove bolesti. Otkriće molekularne veze između kolesterola i Alzheimerove bolesti važno je za razvoj liječenja kao i bolje razumijevanje funkcije proteina APP. Kontroliranje razine kolesterola možda bi moglo doprinijeti prevenciji ili usporavanju progresije Alzheimerove bolesti. - Kategorija projekta - Znanstveni projekti Ministarstva znanosti, obrazovanja i športa - Šifra projekta - Glavni istraživač / voditelj - Ostali suradnici - Datum početka projekta - Datum kraja projekta