http___profyetik.com_makaledetay_rop-muayenesi-nedir-nicin-yapilir-her-prematuere-bebekte-gerekli-midir_1.xml
1.1 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 2.8 3.1 3.2 3.3 3.4 4.1 4.2 4.3 4.4 5.1 6.1 6.2 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 8.1 9.1 9.2 10.1 10.2 11.1 11.2 12.1 12.2 13.1 14.1 15.1 15.2 16.1 17.1 17.2 18.1 19.1 19.2 19.3 20.1 21.1 22.1 23.1 23.2 24.1 24.2 24.3 24.4 24.5 24.6 24.7 24.8 25.1 25.2 25.3 25.4 25.5 25.6 25.7 26.1 26.2 26.3 27.1 28.1 28.2 29.1 30.1 30.2 31.1 31.2 31.3 31.4 31.5 31.6 31.7 31.8 32.1 33.1 34.1 34.2 35.1 36.1 36.2 36.3 36.4 37.1 37.2 38.1 38.2 38.3 38.4 39.1 40.1 40.2 40.3 40.4 40.5 40.6 40.7 40.8 40.9 40.10 41.1 41.2 42.1 42.2 42.3 43.1 43.2 44.1 44.2 44.3 44.4 44.5 45.1 45.2 46.1 46.2 46.3 46.4 47.1 48.1 49.1 49.2 49.3 49.4 50.1 51.1 51.2 51.3 51.4 51.5 51.6 51.7 52.1 53.1 53.2 53.3 53.4 54.1 54.2 54.3 54.4 54.5 55.1 55.2 55.3 55.4 55.5 55.6 55.7 56.1 56.2 56.3 56.4 57.1 57.2 57.3 58.1 58.2 58.3 58.4 59.1 59.2 59.3 59.4 59.5 60.1 61.1 61.2 61.3 61.4 61.5 62.1 62.2 62.3 63.1 63.2 64.1 64.2 64.3 65.1 66.1 67.1 67.2 67.3
Purpose: To research the efficacy of limited laser treatment confined to the demarcation area between vascular and avascular retina thereby to determine the role of avascular retina, ischemic stimulus, neovascular response cascade in ROP. Procedures: This is a prospective interventional case series study performed in a clinical practice setting. Total 68 ROP patients (N=68, 136 eyes) with 29.338 ± 1.441 (26 to 32) weeks of gestational age and 1278.823 ± 266.886 (700 to 1800) grams of birth weight having type-1 pre-threshold disease all in zone-II needing treatment bilaterally were included. One eye of each patient randomly assigned as study eyes (N=68) and fellow eyes (N=68) as controls. For study eyes a limited laser treatment with dense laser spots completely covering the demarcation line (stage II /III) 360 degrees around 5-6 rows extending to both at vascular and avascular sides by leaving the most of peripheral avascular retina free of laser was performed and fellow control eyes got a standard pan-avascular-retinal laser treatment. Patients were evaluated with one to two week intervals until complete regression of the ROP occurred and/or for study eyes until complete vascularization of avascular retina achieved. All patients were followed up for 24.235 ± 6.494 (12 to 36) months. Regression of ROP as regression of plus and proliferations, maturation of retina and complications were evaluated. Chi Square and t-tests (p<0.05, 95% confidence interval) were used for statistical analysis. Results: Number of laser spots and time duration of laser session applied to the study and the control eyes were mean 415.088±74.092 (290 to 600) spots in mean 6.015 ± 1.263 (4 to 9) minutes and 1930.808 ± 322.547 (1350 to 2700) spots in 16.455 ± 1.980 (14 to 25) minutes, respectively and the difference in both number of laser spots and time durations were significantly different (p=0.000, t-test) between the groups. At the end of the first week 4/68 (5.88%) study eyes 2/68 (2.94%) control eyes needed additional laser treatment and the difference was not statistically significant (p=0.404, Chi Square test). During follow up period 3/68 (4.41%) study eyes developed a secondary demarcation line but without a need for treatment regressed spontaneously. Total regression was achieved in all eyes and no recurrence was observed at the end of the follow up period. Conclusions: Limited laser treatment covering demarcation line 360 degrees 5-6 rows with significantly less number of laser spots in significantly shorter duration of time can treat ROP disease as successful as pan-avascular ablation for zone-II, type-1 pre-threshold cases. Limited laser treatment can save more retinal tissue without ablation and significantly less duration of time of laser session applies significantly less systemic stress on premature infant. On the other hand it can be speculated that ROP may be a localized disease of eye confined to the vitreoretinal interface at least at its initial stages and it might not be a neovascular disease but intravitreally grown aberrant normal vasculature. Namely mis-retinalization hypothesis we constructed claims the main pathological origin of ROP to be the ambiguity of premature vitreoretinal interface with immature ILM that could not guide the retinal vasculogenesis to be confined to the retinal plane resulting diverged vasculogenesis falsely grown into the vitreous gel. aberrant vascularization of vitreous, ambiguity of vitreoretinal interface, internal limiting membrane maturation, mis-retinalization, retinopathy of prematurity (ROP) Retinopathy of prematurity (ROP), formerly known as retrolental fibroplasia because of its end-stage appearance, is a developmental vascular proliferative disorder that occurs in the retina of preterm infants with incomplete retinal vascularization [1]. Next to cortical blindness, ROP is the most common cause of childhood blindness in the United States [2]. Although the pathogenesis of ROP is not well understood the mechanism is thought to involve two stages. An initial injury caused by factors such as hypotension, hypoxia, or hyperoxia, with free radical formation, injures newly developing blood vessels and disrupts normal angiogenesis. Following this disruption, vessels either resume normal growth or new vessels grow abnormally out from the retina into the vitreous. Increased permeability of these abnormal new vessels (neovascularization) can result in retinal edema and hemorrhage. Abnormal fibrovascular tissue may develop along with the neovascularization and later contract, producing traction on the retina. In some severe cases, this results in retinal distortion or retinal detachment [3-5]. Regulation of the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and other cytokines like insulin-like growth factor-1 (IGF-1) may contribute to both normal retinal vessel growth and abnormal vascular disruption and subsequent neovascularization [5-12]. Therefore to block the ischemic neovascular stimulus i.e. to block or decrease the production of VEGF, standard treatment consists of complete ablation of the peripheral avascular retina, the source of ischemic neovascular stimulus, by cryotherapy [13] or laser [14] photocoagulation. Retinal ablative therapy reduces the incidence of adverse structural and functional outcomes [13,14]. However if it is an ischemic stimulus-neovascular response disease like diabetic retinopathy or retinal vein occlusions, a neovascular response like neovascularisation of elsewhere (NVE), neovascularisation of disc (NVD), neovascularisation of iris (NVI) and neovascular glaucoma (NVG) etc. might be expected as well. But even in the worst stages of the disease it is not the case. Furthermore in our more than 10 years of clinical experience including approximately 50 premature infants examinations per week, despite almost total avascular peripheral retinal ablation, if there remained a very tiny non-lasered area closely in front of the demarcation line with neo-vascular proliferations on, treatment was failing particularly at that retinal segment. In addition, best responses were achieved at the areas where the laser spots had covered the demarcation line (stage II or even III) totally (Figure 1). Figure 1. Typical picture of a remaining stage 3 disease after laser treatment at a sector with a very tiny non-lasered area in front of it (blue arrow) but totally regressed at the sector where laser burns covered the demarcation line totally (yellow arrow). Those clinical observations have aroused the question if a generalized or localized response of retina was dominant in the pathogenesis of the disease and pushed us in suspicion about the exact role of ischemic stimulus-neovascular response cascade in the pathogenesis of ROP. Therefore to explain those clinical observations and to clarify the exact role of avascular retina in conjunction with ischemic stimulus - neovascular response cascade in the pathogenesis of ROP we designed this study. All parents signed an informed consent that is prepared according to the principles outlined in the Declaration of Helsinki and approved by the ethical committee of Cerrahpasa Medical Faculty. During the period of January 2009 to January 2012, with a design of prospective interventional case series study performed under a clinical practice setting, total 68 ROP patients (N=68, 136 eyes) with 29.338 ± 1.441 (26 to 32) weeks of gestational age and 1278.823 ± 266.886 (700 to 1800) grams of birth weight having type-1 pre-threshold disease all being in zone-II and needing treatment bilaterally were included. Without any masking procedure one eye of each patient randomly assigned as study eye (N=68) and fellow eye (N=68) as controls. For study eyes a limited laser treatment with dense laser spots completely covering the demarcation line (stage II /III) 360 degrees around 5-6 rows extending to both vascular and avascular sides by leaving the most of peripheral avascular retina free of laser was performed (Figure 2-3). Fellow control eyes got a standard pan-avascular-retinal laser treatment. Number of laser spots and time duration of laser session applied to the study and control eyes were compared and regression of ROP as regression of plus and proliferations, maturation of retina and complications were evaluated as main outcome measures. Patients were evaluated with one or two weeks’ intervals until complete regression of the ROP occurred and/or for study eyes until complete vascularization of avascular retina achieved and thereafter with 3 or 6 monthly interval throughout the follow up period. All patients were followed up for 24.235 ± 6.494 (12 to 36) months. Chi Square test (p<0.05, 95% confidence interval) was used for statistical analysis. Number of laser spots and time duration of laser session applied to the study and the control eyes were mean 415.088 ± 74.092 (290 to 600) spots in mean 6.015 ± 1.263 (4 to 9) minutes and 1930.808 ± 322.547 (1350 to 2700) spots and 16.455 ± 1.980 (14 to 25) minutes respectively and the difference in both number of laser spots and time durations were significantly different (p=0.000, t-test) between the groups. At the end of the first week 4/68 (5.88%) study eyes and 2/68 (2.94%) control eyes needed additional laser treatment because of incomplete regression of ROP and the difference was not statistically significant (p=0.404, Chi Square test p<0.05, 95% confidence interval). During follow up period 3/68 (4.41%) study eyes developed a secondary demarcation line and without a need for laser treatment it regressed spontaneously and retinal vascularization completed without any further complication (Figure 2-3). Total regression of the disease was achieved in all eyes and no recurrence was observed at the end of the follow up period. After limited laser treatment of demarcation area in study eyes normal retinal vascularization continued to progress and crossed the laser treated areas to vascularize the peripheral retina completely. Figure 2. a) Stage 3 ROP with plus disease. Note the (neo) vascularizations extend as normal continuation of retinal vessels. b) Limited laser treatment of stage 3 area by white (fresh) laser spots extending over both vascular and avascular sides of demarcation but leaving most of peripheral avascular retina free of laser. c) 1 week after the limited laser treatment. A limited intravitreal hemorrhage occurred and proliferations and plus disease are regressed. d) 3 weeks after the laser treatment. Laser spots became more pigmented and the disease is totally regressed. Figure 3. a) Stage 3 ROP with plus disease. Neo-vascularizations extend as normal continuation of branching of retinal vessels. Note that instead of having normal dicho-tomic branching retinal vessels split into multiple branches which is very typical for ROP. b) 2 weeks after the limited laser treatment plus disease and proliferations are regressed. c) 1 month after the laser. Laser scares are enlarged and became more pigmented and the disease is is totally regressed. Results of the study reveals that at least for Zon-II type-1 prethresold cases limited laser treatment confined to the demarcation area extending to both vascular and avascular sides can regress the disease as successful as panavascular laser ablation. In comparison to pan-avascular laser treatment, limited laser treatment was performed by a significantly less number of laser spots, mean 415.088 versus 1930.808, in a significantly shorter duration of time, 6.015 versus 16.455 minutes. Therefore, limited laser treatment applies significantly less stress on premature infant as well. Confirming our years of observation ablating the area that stands as a source or base for intravitreal vascular proliferations could terminate the progression of the disease i.e. stage-3 and plus disease (Figure 2-3) (See Supplemental Video 1). Limited Laser of ROP: This video shows pre- and post-laser video images of some cases from the study. Regression of the disease as regression of plus and proliferations is obvious. Depending upon those results we speculate that localized and limited laser treatment of 5-6 rows covering the demarcation line can control the pathological vascular growth into the vitreous body and regress the ROP disease. More interestingly, normal vascular maturation of previous avascular retina is possible by the vessels crossing over the limited laser area (Figure 2-3). On the other hand, despite successful regression of the ROP after the laser ablation of the demarcation line there is still a possibility to develop a second demarcation line until the vasculature reach to the ora serrata (Figure 4). Figure 4. A typical picture of a ROP supporting the main claim of the Vitreoretinal Interface Immaturity and Mis-retinalization Hypothesis. There can be seen 2 demarcation lines pointed by yellow and blue arrows. Yellow arrows point the previous demarcation line where the disease progressed to stage 3 but when ILM and vitreoretinal interface maturation occur aberrant vessels stop to grow into the vitreous and continue to grow back into the retinal plane forwardly. Normal retinal vessels crossed the demarcation line pointed by yellow arrows and previous stage 3 disease converted into vitreous opacifications. But after a while retinal vessels come to another border of vitreoretinal interface ambiguity and construct another demarcation line. Those progression and regression forms are typical and unique to ROP not seen in another ischemic VEGF related neovascular vitreoretinal disease. ROP is a unique disease and it resembles only to itself. Since a laser ablation limited to the level of demarcation line extending to both vascular and avascular sides can regress the disease then this supports our 2 previous observations: 1) Avascular retina - ischemic stimulus - neovascular response cascade might not have a significant role -if there is any- in the pathogenesis of ROP 2) ROP might not be a disease having a generalized retinal response to a generalized retinal stimulus. In other words, ROP might be a more localized retinal pathology confined to the demarcation line at least in its initial stages. As a combination of all those observations and some known other issues written in the literature primary author (Dr. H. Yetik) constructed a new hypothesis that he named as Vitreoretinal Interface Ambiguity & Mis-retinalization Hypothesis. It is a fact that the pathogenesis of ROP is not well understood. None of the present hypothesis or theory of ROP is able to explain all the clinical features of ROP [3-12]. If ROP is a kind of ischemic-neovascular disease of retina why there is no NVE, NVD or NVG even in its most advanced stages? Furthermore why there are some unique clinical stages (stage 1 to 5) as well as unique spontaneous regression features like vessels crossing demarcation line, regressed stage-3 areas separated from retinal surface those not seen in other ischemic proliferative retinal diseases [15,16]. In our opinion all the present hypothesis or theories are ignoring the main issue of ROP which is prematurity itself. For instance as we mentioned above regulation of the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and other cytokines may contribute to both normal retinal vessel growth and abnormal vascular disruption and subsequent neovascularization but we do not know if the responses of mature and immature retinal tissues are the same to those cytokines. In addition none of other hypothesis or theories of ROP dealt with tissue maturation process including ambiguity and differentiation. Whereas differentiation is a highly controlled process essential for embryonic and adult development. Moreover, disruption of proper differentiation is often associated with human diseases, including cancer [17,18]. Mostly known one is ambiguous genitalia in which the fate of somatic precursor of gonads the genital ridge governed by the differentiation of somatic cells into Sertoli cells in the testes or granulosa cells in the ovaries further determines the sex of an individual and their germ cells disrupts [19]. However this new hypothesis mainly stands on ambiguity and differentiation of tissues and tissue planes and suggests 2 main pathophysiological mechanisms (Figure 5): Figure 5. A,B) According to this new hypothesis ILM (green layer) maturation and ambiguity of vitreoretinal interface drives a primary role in the pathogenesis of ROP. Maturation and peripheral progression of ILM both delineates the vitreoretinal interface and serves as a guide to retinal vasculogenesis to be confined into the retinal plane. C) If ILM or vitreoretinal interface maturation disrupts then the vitreoretinal interface stays ambiguous and glial tissue of ILM material starts to collect in front of the ambiguous vitreoretinal plane that is seen as a white demarcation line combining the tips of the vessels known as Stage - 1. D) If the disease continues to progress then ILM material collects more and gets an appearance of ridge known as Stage - 2. Microvasculature formation between artery and vein behind the ridge causes a short-circuit between arterial and venous system which results into the “plus disease”. E) If the ambiguity of vitreoretinal interface persists and ILM can not guide the vascular maturation then progression of retinal vasculature lose the intraretinal plane and diverge to grow into the gel vitreous which is seen as fibrovascular proliferation, Stage-3. F) If laser photocoagulation enough to cease the vascular growth into the viteous gel is applied onto the demarcation area covering both vascular and avascular sides then retinal vasculature can not progress into the vitreous gel that gives time to ILM and vitreoretinal interface to mature more. G) If the disease resolves either spontaneously or after laser treatment, plus disease and fibrovascular proliferations regress and sequel of Stage -3 fade and separate from retinal surface those remains as free vitreous opacities aligned like the prayer beads which we named as “vitreous pearls”. H) Weeks after a successful limited laser treatment, aberrant fibrovascular proliferation completely resolves and normal vasculature continues to grow into the retinal plane by bridging the laser scar area. As a general rule of maturation, more maturity should mean more differentiation of tissues; in other words, more immaturity should mean less differentiation or more ambiguity of tissues and tissue planes. Therefore, more mature the eye means more differentiated or delineated the ocular tissues and tissue planes. For a living body demarcation of ocular tissue planes is a lifetime continuing process especially at the vitreoretinal interface. That is why it is too hard to separate posterior hyaloid during vitrectomy surgery of a child [20] but 75% of population over 65 years of age experience spontaneous posterior vitreous detachment (PVD) [21]. Then it is logical and scientific to say that vitreoretinal interface differentiation is a continuously ongoing process and it is less differentiated or more ambiguous in childhood and maybe almost undifferentiated in a premature infant. Since the main tissue defining and determining retinal limits to the posterior vitreous surface i.e. the vitreoretinal interface is internal limiting membrane (ILM) then vitreoretinal interface maturation or differentiation should depend upon the maturation of this main demarcating tissue. Therefore if we mention about the maturation of vitreoretinal interface we should mention about the maturation of this main demarcating tissue plan, which is "internal limiting membrane" as well. During an ophthalmoscopy, healthy and mature retina has a bright light reflex under ophthalmoscopic light. This bright glistening emerges from internal limiting membrane (ILM). We can confirm this from nowadays' popular vitreoretinal technique of "ILM peeling". During ILM peeling with or without any staining technique, under microscopic high magnification and endoillumination it is very easy to differentiate ILM as a thin glistening elastic lacquer-like tissue covering the retinal surface. If it is pinched with forceps it wrinkles easily like a transparent cellophane membrane and it can be torn like anterior capsule of crystalline lens [22-24]. In a premature infant with an immature retina it is not possible to see a healthy bright retinal light reflex from retinal surface under indirect ophthalmoscopic illumination. By the time as the retina and ILM matures bright light reflex from retinal surface becomes visible at the mature vascular retinal area posterior to the demarcation line but avascular retina anterior to the demarcation stays matt (Figure 6). Figure 6. a) A brilliant reflection of ophthalmoscopic light from the retinal surface especially around the foveal umbo can be seen easily. This glistening reflection emerges from mature ILM. b-c) A bare light reflection from the retinal surface posterior to the aggressive stage 3 disease where the mature ILM is present can be seen but the surface of the stage 3 and avascular area where the ILM is absent or immature seems matt. Therefore retinal maturation process may be imagined like a production of a knitted tissue together with vascular and neural elements and the surface of final knitted tissue is covered with internal limiting membrane while maturation progresses. Because of the immaturity or in other words “ambiguity” of vitreoretinal interface the progressing normal retinal vasculature lose its true intraretinal plane and thereafter continue to grow into the vitreous body pathologically or aberrantly. Fibrovascular proliferation in stage 3 ROP is a kind aberrant vascular proliferation growing into the gel vitreous instead of being a neovascular proliferation. In other words normal retinal vascularization loses its true intraretinal pathway and thereafter continues to grow into the gel vitreous. Therefore it is a misdirection of normal retinal vascular maturation and that's why in its extreme form 360 degrees of vascular proliferation called “purse string membrane” occurs (See Supplemental video 2) (Figure 5). This type of fibrovascular proliferation is not typical for any other ischemic neovascular proliferative disease of retina. Very Serious ROP Stage 3: This video shows a very serious form of ROP having almost 360 degrees of stage 3+ disease and scattered vitreous hemorrhages. One of the other main clue supporting this hypothesis is those intravitreally growing pathological vasculature seems like a normal continuation of retinal vasculature extending into the gel vitreous. In fact, vasculature continues to grow into the vitreous gel as it is retinal plane mistakenly and usually inexperienced eyes interpret those intravitreal aberrant vessels as the retina itself and mis-diagnose a traction retinal detachment. Because of its appearance as being a normal continuation of retinal vasculature intravitreal aberrant vascular network seems uniformly as retinal vasculature that’s why the hypothesis was named as mis-retinalization (or pseudo-retinalization) of vitreous gel. This is particularly obvious during vitrectomy surgery for ROP during which intravitreal vascular network of ROP constructed as a continuation of main vascular arcades of retina can be seen obviously. Interestingly if you cut those mis-retinal vessels extending into the vitreous gel by vitreous cutter they do not bleed aggressively. Even during the vitrectomy surgery sometimes it may be very difficult to differentiate those mis-retinal vessels and mis-retinal plane from the real retina. But as the surgical time passes vitreous gel becomes more hydrated and it becomes easier to differentiate the real retina from mis-retina (Figure 7) (See Supplemental video 3). Aberrant Vasculogenesis During Vitrectomy: This video shows apparently the vascular network of retinal vessels of aberrantly grown into the vitreous gel and having the appearance of mis-retinalization and pseudoretinalization which may cause a misdiagnose of retinal detachment. Figure 7. a-b-c) Typical picture of mis--retinalization of vitreous taken during a vitrectomy operation (Operator Dr Huseyin Yetik). Retinal vessels diverged and branched into the vitreous gel can be seen. c-d) Those aberrant vessels do not bleed when cut by vitreous cutter. Interestingly this is very consistent with the ultrastructural features of the ROP membranes as well. Because in ultrastructural studies it was shown that retinal glial cells (presumably Müller cells) were seen fragmenting the internal limiting lamina and migrating into the overlying vitreous by projecting long microvilli into the vitreous cavity and vitreal neovascularisation was found to break through the internal limiting membrane [25,26]. Therefore there is really a mis-retinalization of vitreous gel since as being the principal glial cells of retina, Muller cells are both the elements of the retina as well as the internal limiting membrane. Normally Muller cells would form the ILM and by the way would define the internal retinal boundary and confine the retinal vasculature to the retinal plane. But ambiguity of vitreoretinal plane or failure to define and determine the vitreoretinal interface truly exerts the retinal vasculature to grow into the vitreous gel aberrantly. At any stage of the disease if internal limiting membrane can mature and cover the vascularized retinal surface to define the true vitreoretinal interface then it can cleave the true vitreoretinal plane and cut off the false plane that is crossed by the aberrant vasculature grown into the vitreous gel. Thereafter the retinal vasculature becomes aware of the pathological vitreal plane and grows back into the normal retinal plane. Previous fibrovascular tissue (stage 3) spontaneously regresses by transforming into ghost vessel and vitreous opacities and then disappears (Figure 4,5). This process is visible in fundus examination as normal retinal vasculature crosses the demarcation line, previous stage 3 disease separates form retinal plane and transforms into ghost vessels as well as vitreous opacities aligned linearly like prayer beads we named this picture as “vitreous pearls” (Figure 5). Those signs almost always indicate regression in the disease and are unique for ROP. None of the other ischemic neovascular retinal disease has those regression characteristics. For example in diabetic retinopathy, we can see intraretinal collector canals as intraretinal microvascular abnormalities (IRMAs) but instead of being a good sign it is a sign of a more complicating and severe disease. Anatomically larger retinal vasculature is exactly located on the retinal surface and covered by ILM. We know this anatomical reality from traction vitreoretinal diseases i.e. proliferative diabetic retinopathy which may cause separate detachment of retinal vessels from retinal surface as well as from sheathotomy surgery that aims to cut common arterial-venular sheath of the retinal vessels at the arteriovenous crossing areas in which surgical instruments are inserted between retinal surface and retinal vessels. Therefore, as a process of maturation retinal vasculogenesis should occur on the retinal surface but micro-capillaries should penetrate the retinal tissue. This superficial anatomical localization of the retinal vasculature also supports the logic behind this new Vitreoretinal Interface Immaturity & Mis-retinalization Hypothesis of the study. Furthermore this new hypothesis is able to explain all ROP stages besides unique regression characteristics of the disease (Figure 5). Those stages are unique for ROP in comparison to other ischemia – neovascularisation cascade type retinal diseases. In fact presence of those unique stages in comparison to other neovascular vitreoretinal diseases solely ascertains the need for a different pathogenesis of ROP. According to this new hypothesis at initial phases of the disease maturing ILM material - probably glial elements of Muller cells- those are unable to cleave the vitreoretinal interface start to collect at the border of ambiguous vitreoretinal plane linearly. This linear white collection represents the "demarcation line" which is termed as Stage I. By the time this material continue to collect more as well as the vasculogenesis unable to go further peripherally deviates and a shunting occurs between the arterial and venous sides and those process are seen clinically as “ridge-like" configuration of previous demarcation which is termed as stage 2 and engorgement and tortuosity of the retinal vasculature which is known as "plus disease” respectively. If this pathological process continue then deviated vasculogenesis continues intravitreally which is termed as Stage 3 and might face a more tissue resistance in the vitreous in comparison to retinal tissue plane which may be another reason underlying the plus disease. Finally, if the aberrant vasculogenesis into the vitreous gel continues after a critical point it becomes impossible to regress and progresses to stage IV and stage V respectively (Figure 5). On the other hand, in the active stages of the disease, pupillary rigidity and rubeosis iridis are seen but they are not like classical neovascularisation of iris as well. Because in its natural course, if there is no operation performed, even in the final stages of the disease it is almost impossible to see a neovascular glaucoma complication in a ROP case. Also there is usually no synechia posterior if there is no laser burn at the pupillary margin as well as it is still possible to dilate those rubeotic pupils and there is no inflammatory membrane on the iris surface that cause ectropion of iris. Furthermore, pupillary rubeosis disappers in seconds after opening sclerotomies during ROP vitrectomy (Figure 8) (Supplemental Video 4). Therefore, instead of being a neovascularisation, rubeosis iridis in ROP is more possible to be a recanalization tunica vasculosa lentis. Rubeosis Iridis of ROP: This videos shows the sudden disappearance of rubeosis iridis at the beginning of a ROP vitrectomy seconds after the openings of sclerotomies and supporting the idea of rubeosis iridis in ROP is more likely to be a recanalization of tunica vasculosa lentis instead of being a true neovascularization of iris. Figure 8. This figure shows the rubeosis iridis (RI) seen in ROP is not like a neovascular response of anterior segment as in other ischemia - VEGF related neovascular diseases of retina. a-b) At the beginning of the operation RI is obvious but typically vessels at the pupillary borders seems as normal continuation of radial iris vessels. c-d-e-f) Seconds after the opening sclerotomies RI disappears suddenly. Therefore RI seen in ROP is more likely to be a “recanalization of tunica vasculosa lentis”. Finally this new hypothesis is able to explain the successful results of anti-VEGF treatment (intravitreal bevacizumab - IVB) besides. If aberrant vasculogenesis into the vitreous gel is suppressed and/or regressed by anti-VEGF agents it simultaneously gives time for ILM maturation in other words maturation of vitreoretinal interface as well. Therefore, any intervention delaying the retinal vasculogenesis until the vitreoretinal interface maturation completes it can have a potential to treat ROP. In conclusion results of this study show that ROP is a more localized disease of retina and confined to vitreoretinal interface at least at its initial stages. ROP might not be an ischemic -neovascular disease of retina; instead of being neovascularisation normal but aberrantly grown vasculature may be the main vascular pathology seen in the disease. Now then as shown in the above explanations our new vitreoretinal interface immaturity & misretinalization (psudoretinalization) hypothesis (of Dr. H.Y.) is able to explain and combine scientifically almost all of the literature data and clinical presenting and regressing signs of ROP despite some of them are unexplained by presently known hypothesis or theories of ROP yet. ROP is exactly a unique disease and it resembles only to itself. We believe that the logic and mechanisms behind this new Vitreoretinal Interface Ambiguity & Mis-retinalization Hypothesis of ROP are worth to be considered, evaluated and discussed further by the scientific community of ophthalmology worldwide. Governmental Scientific and Technological Research Council of Turkey (TUBITAK) supported the development and patenting process of Dr. Huseyin Yetik's Medical Imaging Device used in this study and TUBITAK had no role in the design or conduct of this research. There is no conflicting relationship exists for any author. Retinopathy of prematurity (ROP): What we know and what we should know about? Huseyin Yetik (Istanbul/TR). World Ophthalmology Congress® 2010 ICC, Berlin, Germany XXXII International Congress of Ophthalmology 108th DOG Congress 5-9 June2010- Final Program Abstract Book- p.109)
1.1 2.1 3.1 4.1 5.1 6.1 7.1 8.1 9.1 10.1 11.1 12.1 13.1 14.1 15.1 16.1 17.1 18.1 19.1 20.1 21.1 22.1 23.1 24.1 25.1 26.1 27.1 28.1 29.1 30.1 31.1 32.1 33.1 34.1 35.1 36.1 37.1 38.1 39.1 40.1 41.1 42.1 43.1 44.1 45.1 46.1 47.1 48.1 49.1 50.1 51.1 52.1 53.1 54.1 55.1 56.1 57.1 58.1 59.1 60.1 61.1 62.1 63.1
ROP, gelişmiş ve gelişmekte olan ülkelerde çocukluk çağı körlüklerinin en önemli sebeplerindendir. Kısaltılmış adı, İngilizce ‘Retinopathy Of Prematurity’ ifadesini oluşturan kelimelerin ilk harflerinden kurulu bir akronimdir. Türkçe’de hastalığın açık adı sıklıkla ‘Prematüre Retinopatisi’ olarak ifade edilmektedir. Söylenirken bu yönde bir amaç taşınmasa da bu ifade, hastalıkta suçlu faktörün ‘prematüre bebeğin kendisi’ imiş gibi bir anlam taşıyabilmektedir. Oysa hastalık isimlerinin hastalığın bilinen sebebine atıf yapması daha doğrudur. Örneğin diyabetik retinopati terimi retinopatinin sebebinin diyabet olduğunu söyler ki Türkçe’de daha güzel bir anlatımla diyabet retinopatisi olarak ifade etmek daha doğrudur. Nitekim ROP akroniminin asıl anlamına da sadık kalmak kaydıyla Türkçe karşılığının ‘Prematürite Retinopatisi’ ya da daha güzel bir anlatımla ‘Prematürelik Retinopatisi’ olması daha uygundur. Hastalık ilk kez 1942’de Terry tarafından “Retrolental Fibroplazi (RLF)” adıyla tanımlanmıştır.1 Retrolental fibroplazi, hastalığın son evresini ifade etmektedir. Hastalığın patojenezine ilişkin hiperoksinin olası rolüne ilk kez 1951’de Campbell’in dikkat çekmesine kadar, primer veya anneden geçen enfeksiyon, vitamin E başta olmak üzere çeşitli vitaminlerin ve demirin eksikliği olası patojenler olarak sorumlu tutulmuştur.2-4 Zamanla Campbell,2 Crosse ve Evans5, oksijenin, hastalığın patojenezinde rolü olduğunu retrospektif ve prospektif olarak ortaya koyup Ashton6 bu klinik tespitleri yüksek oksijen konsantrasyonlarına maruz kalan kedi yavrularında RLF oluşturmayı başararak deneysel olarak kanıtlayınca, preterm bebeklerde oksijen kısıtlaması esansiyel kabul edilmeye başlanmıştır. Takip eden yıllarda oksijen kısıtlaması RLF’de dramatik bir azalma sağlamış ancak bu kez prematüre bebeklerde beyin hasarı ve ölüm oranlarında ciddi artışlar ortaya çıkmıştır. Cross, oksijen kısıtlaması yapılan bu dramatik süreci “O dönemde Amerika Birleşik Devletleri’nde RLF gelişmesi önlenen her bir bebek için 16 bebeğin öldüğü öngörülmektedir!” şeklinde özetlemiştir.7 Yani bir bakıma aslında RLF gelişebilecek bebekler yaşamamış ve bu nedenle de RLF görülmemiştir. Akabinde, daha rasyonel bir oksijen tedavisi süreci yeniden başlamış ancak RLF de yeniden ortaya çıkmıştır.14 1970-80li yıllarda, kan oksijen seviyesinin çok iyi bir şekilde takip edilmesini sağlayan sofistike tekniklerin gelişmesine rağmen RLF giderek artmaya devam etmiş ve nihayet 1981’de Phelps, prematüelik retinopatisi (ROP) insidansının hem göreceli hem de mutlak olarak arttığını ortaya koyarken ilk kez ROP terimini kullanmıştır. Bu tarihten sonra RLF teriminin kullanımı terk edilmiş hastalık ROP adıyla anılır olmuştur. Tüm dünyada preterm doğum hızı yaklaşık %11 (Avrupa’nın bazı bölgelerinde olduğu gibi %5 ila Afrika’nın bazı bölgelerinde görüldüğü gibi %18 aralığında) olarak tahmin edilmektedir. Bu preterm doğumların %84’ü 32 ila 36 gestasyon haftalık (GH), %10’u 28 ila 10-11 Amerika Birleşik Devletleri’nde her yıl 550 000 (beşyüzellibin) prematüre bebek doğmaktadır. 2011 yılında tüm canlı doğumların yaklaşık %11.7’si <37GH, %2’si 12 Türkiye İstatistik Kurumu’nun 16 Nisan 2014 tarihinde yayımladığı doğum istatistikleri verilerine göre Türkiye’de canlı doğan bebek sayısı 2012 yılında 1 286 828 iken bu sayı %0,3 azalarak 2013 yılında 1 283 062 olmuştur. Doğan bebeklerin 2013 yılında %51’ini erkek, %49’unu kız çocuklar oluşturmuştur.13 Bu verilere göre Türkiye’de, kabaca tüm canlı doğumların yaklaşık %10’u prematüre doğum kabul edilirse, 2013 yılında yaklaşık 130 000 (yüzotuzbin) adet prematüre bebek doğmuştur. Prematüre doğanlarda ROP insidansı ve ciddiyeti, gestasyon yaşı (haftası) (GH) ve doğum kilosu azaldıkça, artmaktadır.14-15 Bir çalışmada, tek bir merkezde 1989-1997 yılları arasında doğan 951 preterm (<37GH) infantta, %21 oranında ROP, %5 oranında ise ciddi ROP (Evre 3 ve üzeri) gözlemlenmiştir.14 Amerika Birleşik Devletleri’nde yapılan çok merkezli bir çalışmaya göre Ekim 2000-Ekim 2002 döneminde, doğum kilosu 27 ila 31 hafta arası ve ≤27 hafta olanlarda sırasıyla %8, %19 ve %43 olarak izlenmiştir.16 Gelişmiş ülkelerde yapılan bu çalışmalara göre ≥32 hafta doğmuş bebekler, ROP geliştirme yönünden risk altında değildir. Ayrıca >28GH doğmuş bebeklerin ROP geliştirenlerinin çoğunda ROP hafif düzeydedir ve tedavi gerektirmez. Oysa gelişmekte olan ülkelerde ROP geliştiren infantlar hem daha kilolu hem de öngörülenden daha büyük gestasyon yaşına (GH) sahip bebeklerdir. Düşük, orta ve ileri düzeyde gelişmiş ülkelerde yapılan bir çalışmada gösterilmiştir ki ciddi ROP geliştiren infantların ortalama doğum ağırlığı gelişmekte olan ülkelerde, gelişmiş ülkelere kıyasla anlamlı düzeyde daha yüksek (900 grama karşı 750 gram) olmaktadır. Benzer biçimde ciddi ROP geliştiren bebeklerin ortalama gestasyon yaşı da gelişmekte olan ülkelerde, gelişmiş ülkelere kıyasen daha yüksek (26-35.5 gestasyon haftasına karşı 25 gestasyon haftası) kalmaktdır.17 Nitekim Akçakaya ile birlikte Göztepe Eğitim Araştırma Hastanesi olgu serisi üzerinde yapmış olduğumuz bir araştırmada, gelişmiş ülkelerin literatür verilerine kıyasla ülkemizde ROP insidansının rölatif olarak daha matür ve daha kilolu bebeklerde de yüksek olduğunu saptamış ve ülkemiz için ideal tarama muayenesinin 18 Benzer şekilde Akman ve ark.larının Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi olgu serisi üzerinde yapmış oldukları bir araştırmada, gestasyon yaşı 35-37 GH arasında olan infant serisinde bile %9.1 oranında ROP saptanmış ancak hiç birisi tedavi gerektirecek ciddiyete ilerlememişken, gestasyon yaşı 32-34 GH arasında olan infantlarda %25 oranında ROP saptanmış ve %3.1’ine tedavi gerekmiştir. Bu verilerle Akman ve ark.ları da gelişmekte olan ülkelerde, gelişmiş ülkelerin tarama kriterlerinin yeterli olmayacağına, bu ülkelerde tarama muayenesinin doğum yaşı 19 ROP, retinanın vaskülogenezinde ortaya çıkan bir aksama olduğu için öncelikle gözün normal vaskülarizasyon sekansının hatırlanması gerekir. Gestasyonun 16.haftasından evvel retinada hiç damar bulunmamaktadır. Retinanın vaskülarizasyonu gestasyonun 15 ila 18. haftaları civarında başlar; yaklaşık 36. haftada nazal retina, 40. haftada temporal retina vaskülarizasyonunu tamamlar. Bu sürecin normal işleyememesi klinikte ROP hastalığı olarak karşımıza çıkar. ROP’un patojenezi tamamen anlaşılmamışsa da öteden beri 2 ana teori kabul görmüştür. Birincisi Kretzer ve Hittner’in “mezenkimal spindle hücre teorisi”dir. Bu teori, retinadaki mezenkimal iğsi (spindle) hücrelerin, ekstrauterin koşullarda, intrauterin oksijen seviyesine kıyasla göreceli bir hiperoksiye maruz kalması sonrasında, boşluklu-bağlantılar (gap-junctions) geliştirdiklerini ve ortaya çıkan bu gap-junction’lar nedeniyle normal vasküler gelişimin bozulduğunu söyler.20 Daha çok kabul gören ikinci teori ise Smith ve Ashton’un bifazik teorisidir ve ROP’un 2 fazlı bir patogenezle ortaya çıktığını ileri sürer: İlk safhada hasar oluşturan faktör -ki bu hipoksi, hiperoksi veya hipotansiyon olabilir- serbest radikal oluşumu yoluyla normal retina anjiogenezini sekteye (disrüpsiyon) uğratmaktadır. İkinci safhada sekteye uğrayan bu süreç ya normal olarak gelişimine devam etmekte ya da retinadan vitreus içine yeni damarlar (neovaskülarizasyon) büyümeye başlamaktadır. Ortaya çıkan bu neovaskülarizayonlar, kanamakta ve süreçte fibrovasküler traksiyon membranlarına transformasyon göstererek retinanın ayrışmasına (dekolman) yol açmaktadır.21 Retinanın normal damar gelişimi de vasküler gelişimin disrüpsiyonu da ardından gelen neovaskülarizasyonun ortaya çıkması ve gelişmeye devam etmesi de hep vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ve diğer sitokinlerin ekspresyonunun regülasyonu yoluyla gerçekleşmektedir.22-28 İnsülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1), VEGF ile interaksiyona girerek normal retina vasküler gelişimine destek olur.29 Nitekim IGF-1’in ROP patojenezindeki rolünü araştıran çalışmalar, serum IGF-1 konsantrasyonlarında azalma ile ROP gelişimi arasında bir ilişki saptamışlardır. 30-33 Düşük IGF-1 seviyelerinde, damarların gelişmesi duraksar, matüre olma sürecindeki avasküler retina hipoksik hale gelir ve VEGF artmaya başlar. Ardından IGF-1 düzeyleri arttıkça kritik bir düzeye eriştikten sonra neovaskülarizasyon başlar. Spesifik bir VEGF reseptörünün aktivasyonu, gelişmekte olan retina damarlarını koruyabilir ve oksijen ve sebep olduğu serbest radikal hasarı aracılığıyla uyarılan retina iskemisine engel olur. Bu durum yenidoğan farelerde yapılan bir deneysel çalışmada ortaya konulmuştur; VEGF reseptörü VEGFR-1, plasental büyüme faktörü-1 (PIGF-1) ile aktive edilince hiperoksiye bağlı olarak ortaya çıkan retina damar obliterasyonu anlamlı düzeyde azalmıştır (%22’ye karşı %5) ve neovaskülarizasyon indüklenmemiştir.34 Oysa diğer VEGF reseptörü VEGFR-2’nin uyarılması vasküler sağlıklılığın idamesine etki yapmamaktadır. ROP, yıllarca salt vasküler patojenezi öne çıkarılarak değerlendirilmiştir. Oysa ROP fotoreseptör gelişimini de etkileyen bir hastalıktır. Zira retinanın vasküler yapısının gelişimi nöral yapının gelişiminden bağımsız olarak değerlendirilemez.35 Nitekim retina duyarlılığı (sensitivite) ve yanıtlılığının (responsivite), 30 ila 72 haftalık postmenstrüel yaşta (PMA) elektroretinografi ile değerlendirildiği bir çalışmada, prematürelikte (ROP olsa da olmasa da), fotoreseptör gelişminin bozulduğu, fotoreseptör hücreleri etkileyen bu durumların (örn. ROP, ROP tedavisi) sensitiviteyi düşürdüğü ve retinanın nöronal davranışının ekstrauterin deneyimlerden etkilendiği ortaya konulmuştur.36-37 ROP patojenezine ilişkin ileri sürülen tüm görüşler kanaatimce çok temel bir kavramı göz ardı etmektedir: prematüreliği. İleri sürülen tüm mekanizmalar matür bir doku tepkisi ölçüsüyle değerlendirme yapmakta ve buna dayanarak görüşler ileri sürmektedir. Oysa henüz matüre olmamış tüm özelliklerini kazanmamış retinanın ve/veya vasküler yapının türlü sitokinlere veya kimyasallara matür bir doku gibi reaksiyon verip vermeyeceği gözardı edilmektedir. Nitekim iki ana teorinin ortak son yolu avasküler iskemik bir retina alanının ortaya çıkması ve bunun da iskemik uyaranla VEGF aracılı bir neovasküler yanıta neden olmasıdır. Yani tüm teori ve hipotezler sonunda ROP’un bir neovasküler reaksiyon olduğu noktasında birleşirler. Oysa klinik karakteristikleri itibariyle ROP aslında klasik bir iskemik neovasküler retina hastalığı gibi davranmaz. Zira iskemik neovasküler retina hastalıklarının son ortak yolu neovasküler glokom iken ROP en ileri safhasında bile neovasküler glokom ortaya çıkarmaz. Yine iskemik neovasküler retina hastalıklarında, neovasküler cevap, retinanın farklı alanlarında dağınık olarak, (NVE - Neovascularisation of Elsewhere), optik sinir başında (NVD- Neovascularisation of Disc), iris veya ön kamara açısında (NVI – Neovascularisation of Iris, NVA - Neovascularisation of Angle) ortaya çıkar. Oysa ROP’ta en ileri safhada bile bunlar gözükmez. Ön segmentte görülen rubeozis iridis, daha çok vasküler angorjman olup tunika vasküloza lentisin bir tip rekanalizasyonu gibidir. Bu durum, özellikle ROP vitrektomilerinde daha net olarak doğrulanır. Ameliyata başlanır başlanmaz sklerotomilerin açılmasını takiben saniyeler içinde rubeozis iridis kaybolur. Zira sklerotomiler siliyer cisimden geçerken kanama yoluyla uveal kan akımını dekompresse eder ve vasküler konjesyonun azalmasıyla saniyeler içinde rubeozis iridis kaybolur. Üstelik, iskemik neovasküler hastalık olması nedeniyle tüm avasküler retinanın laser veya kriyoterapi ile ablate edilmesi gerektiği savı da kendi klinik deneyimlerimde doğrulanmamıştır. Olguların çoğunda sadece demarkasyon hattı ve üzerindeki evre-3 alanları içine alan sınırlı bir laser uygulaması da hastalıkta regresyon sağlamakta ve laserle ablate edilmemiş avasküler alan, vasküler yapının laserli alanı köprüleyerek geçmesi sonrasında vaskülarize olabilmektedir.38-39 Ayrıca bu hipotezlerin hiç birisi, diğer iskemik neovasküler retina patolojilerinde görülmeyen demarkasyon hattı (evre-1 ROP), tümsek (evre-2) ROP gibi bulguları ve/veya spontan regresyon durumunda vaskülatürün demarkasyonu aşarak perifere doğru normal bir şekilde büyümeye devam etmesi yoluyla düzelebilmesinin ROP’ta niçin ve hangi patogenetik mekanizmayla ortaya çıktığını ya da diğer iskemik neovasküler retina hastalıklarında niçin görülmediğini açıklayamamaktadır. Haftada 50 ila 100 ROP olgusunu içeren yaklaşık 15 yılı bulan tecrübemle şunu vurgulamak isterim ki ROP patojenezine ilişkin hipotez kurgulanırken doku matürasyonu ve doku diferansiyasyonu gerçekleri gözardı edilmemelidir. Matürasyon bilimsel olarak diferansiyasyon kavramından ayrı düşünülemez. Aslında matürasyon süreci aynı zamanda doku diferansiyasyon sürecini de kapsar. Fekondasyondan itibaren tüm yaşamda -hatta ölüm ve pütrefaksiyon süreci de dahil- sözkonusu olan diferansiyasyondur. Doku ve organların, olgunlaşması ve fonksiyon kazanması ambiguiteden çıkıp diferansiye olmasıyladır. Doku immatür oldukça anatomik ve fonksiyonel olarak daha kötü diferansiye yani daha ambigiozdür. Nitekim bu ambiguitenin en karakteristik örneği ambigious genitaliadır. Oküler dokuların matürasyonu da doku katmanlarının demarkasyonlarının ortaya çıkması yani doku katmanlarının diferansiye olmasıyladır. Özellikle vitreoretinal arayüzey diferansiyasyonu doğum sonrası on yıllarca devam eder ve vitreus ve retinanın ayrışmasıyla yani posterior vitreus detaşmanı (PVD) ile sonlanır. Toplumda 65 yaş üzeri popülasyonun %75’inde PVD gelişmiştir.40 Yine çocukluk çağında vitreoretinal arayüzey sıkı sıkıya yapışık olduğu için vitreoretinal cerrahilerde mekanik olarak zorlamayla bile vitreusun retina yüzeyinden ayrılması çok zordur.41 ROP patojenezine ilişkin kendi geliştiridiğim ve “psödoretinalizasyon veya misretinalizasyon” adını verdiğim hipotezim, prematüreliği esas alarak vitreoretinal arayüzeyin ambiguitesi üzerine kuruludur. Bu hipotezime göre immatür vitreoretinal arayüzeyin ambiguitesi yani vitreus ve retina demarkasyonunun net olarak belirginleşmemiş olması, patojenezde esastır. Vitreoretinal arayüzeyün demarkasyonunu sağlayan, retinanın en yüzeyel tabakası olan ve Müller hücre uzantılarını da içeren internal limitan membran (ILM)dır. Retinanın vitreusa bakan tarafında yani iç yüzeyindeki sınırlarını (limitlerini) belirleyici olduğu için adı internal limitan membrandır. İnternal limitan membran, vitreoretinal cerrahilerde retina yüzeyinden soyulabilen ve oftalmoskopik muayenede, oftalmoskopun ışığının, retina yüzeyinden cilalanmış bir yüzeyden yansıyormuş gibi parlamasını sağlayan, selofan benzeri bir katmandır. Prematüre retina yüzeyi oftalmoskopik muayenede mat iken olgunlaştıkça retina yüzeyi parlaklık kazanmakta yani ILM de o denli matüre olmaktadır. Nitekim ROP muayenelerinde retina yüzeyi, normal sağlıklı retina gibi oftalmoskop ışığını cilalı bir yüzey gibi yansıtmaya başlamışsa bu matürasyonun yolunda gittiğinin bir habercisi olarak kabul edilmelidir. Normal bir gelişimde ILM olgunlaştıkça, vitreoretinal arayüzeyin diferansiye olmasını sağlamakta vitreus ile retina planlarını ayırarak iki doku arasındaki demarkasyonunun belirmesine yol açmaktadır. Optik sinirden itibaren perifere doğru büyüyen retina vaskülatürü de retina yüzeyinden ilerlerken ILM, gelişmekte olan bu retina vaskülatürünü de örterek perifere doğru matüre olmaktadır. Yani matüre olan ILM, optik sinir başından itibaren retina vaskülatürü ve retinayı birlikte yüzeyden bir katman olarak örterek paketlemekte aynı zamanda vitreus ve retina planlarını birbirinden ayırmaktadır. Şu halde, ILM matürasyonu, bir bakıma, vitreoretinal arayüzeyi ayrımsayarak üretilen retina vaskülatürünün retina düzlemine sınırlanıp perifere ilerlemesine kılavuzluk etmektedir. Benim “psödoretinalizasyon veya misretinalizasyon” adını verdiğim bu hipotezime göre ROP’un patojenezinde ilk aşamada sözkonusu olan vitreoretinal arayüzeyin matürasyonunun gerçekleşememesidir. ROP’a neden olan faktörler, hipoksi, hiperoksi, serbest oksijen radikalleri vs. ILM matürasyonu sürecini sekteye uğratmakta ve bu durum üretilen ILM glial materyalinin perifere doğru ayrışamayan vitreoretinal arayüzeyde önce bir hat olarak birikmesine (evre-1 ROP) yol açmaktadır. Glial materyal birikimi arttıkça ve avasküler alana doğru ilerlemeye devam edemeyen retina vaskülatürü orientasyon değiştirmekte ve arteriyo-venöz şantlar oluşturmaktadır. Bu durum da tümsek (evre 2 ROP) ve plus hastalık olarak ortaya çıkmaktadır. Bu aşamada maturasyonunu normal şekilde devam ettiremeyen ILM nedeniyle diferansiye olamayan ambigiöz kalan alandan retina vaskülatürü retina planından saparak vitreus jeli içinde doğru büyümeye devam etmektedir. Yani normal retina vaskülogenezi retina planında değil vitreus jeli içinde devam eder ve ILM oluşumunda rol alan Müller hücre uzantıları da vitreus içine doğru uzanmaya başlar. Nitekim ROP membranlarında yapılan ultrastrüktürel bir çalışmada muhtemelen Müller Hücrelerine tekabül eden retinanın glial hücrelerinin, ILM’yi fragmente ettiği ve vitreus jelinin içine doğru uzandığı gösterilmiştir.42 Vitreus jeli içine doğru ilerleyen vaskülogenez, vitrues jelini retina planı zannederek tıpkı retina için yaptığı gibi bir vasküler ağı vitreus içine yanlışıkla kurduğundan hipotezimi “mis-retinalizasyon” veya “psödo-retinalizasyon” adıyla tanımlamaktayım. Bu aşamadan sonra hastalıkta regresyon ILM’nin posteriordan anteriora doğru mature olarak vitreus jeli içine doğru büyüyen vaskülatürü kesip köprüleyerek vaskülogenezin tekrar retina planına doğru ilerlemesini sağlamasıyla mümkündür. Bu başarılabilirse retina vaskülatürünün demarkasyonu köprüleyip yeniden avasküler alana doğru ilerlemeye başladığı görülür. Vitreus jeli içine yönelmiş eski evre-3 alan da yavaş yavaş regresyona başlar, vasküler yapı içine kan akımı durur ve vitreus içi opasitelere dönerek retina planından separe olur. Zamanla saydam jel vitreus içinde tamamen kaybolur veya evre-3 sekeli hayalet vasküler yapıya diğer adıyla vitreus tüllerine (vitreous veils) dönüşerek devam eder. Nitekim yapmış olduğum demarkasyon alanıyla sınırlı laser uygulaması, vaskülogenezin vitreus içine doğru devam etmesini duraksatarak ILM matürasyonuna ve vitreus içine doğru yönelmiş vasküogenez bölgesi olan demarkasyon hattı üzerinden geçip vaskülogenezin tekrar retina planına doğru yönelmesine imkan sağlamaktadır.38 Güncel tedavide esas rol kazanmaya başlayan anti-VEGF tedavi de benzeri bir şekilde vitreus jeli içine doğru devam eden vaskülogenezi baskılayarak aynı şekilde ILM’nin matüre olmasına zaman vermektedir. Özellikle anti-VEGF tedaviye başladığım son 2 yıllık süreçte tecrübe ettiğim önemli klinik gözlemlerimden bir tanesi de anti-VEGF tedavisi alan infantların, tedavi sonrasında, oksijen ihtiyacında azalma, erken dönemde bir kaç gün kilo azalması olsa bile hemen akabinde hızla kilo alma, emme refleksinin iyileşerek hızla oral beslenmeye geçme gibi sistemik yönden de iyileşme göstermeleridir. Bu gözlemle birlikte aslında ROP, bronkopulmoner displazi (BPD), nekrotizan enterokolit (NEC) gibi sıklıkla birliktelik gösteren prematüre bebekteki önemli morbidite nedenlerinin, doku planlarının prematüreliğe bağlı ambiguitesi ve bununla ilişkili normalden sapmış vaskülojenezi esas alan bir ortak patojenetik mekanizmaya sahip olabileceği yönünde bir spekülasyon yapmak bilimsel temelden yoksun olmaz. BPD’de alveoler kapiller ağın, NEC’te intestinal kapiller ağın gelişimlerinin ROP’ta retinal kapiller ağın gelişimiyle bir analoji kurularak düşünüldüğünde, anti-VEGF tedaviye alınan olumlu sistemik yanıta dair klinik gözlemle birlikte, bu 3 klinik antitenin ortak bir patojenetik mekanizmaya sahip olabileceği görüşü makul ve bilimsel bir mesnede kavuşur. Ancak bunların kontrollü prospektif klinik ve deneysel bilimsel çalışmalarla kanıtlanmaya ihtiyacı vardır. ROP gelişimi için en önemli risk faktörü prematüreliktir. Buna karşın 50’den fazla bağımsız risk faktörüne de dikkat çekilmiştir. Multivariyans analizde, düşük doğum ağırlığı, düşük gestasyon yaşı, bir haftadan daha fazla yardımlı ventilasyon, sürfaktan tedavisi, yüksek volümde kan transfüzyonu, kümülatif hastalıkların ciddiyeti, hiperglisemi, insülin tedavisi, yüksek serum homosistein seviyesi bağımsız olarak yüksek ROP sıklığı ile ilişkili bulunmuştur.42-49 Diğer muhtemel risk faktörleri, sepsis, kan gazı ölçümlerinde fluktuasyonlar, intraventriküler kanama, bronkopulmoner displazi, sistemik fungal enfeksiyon, prematürelik anemisinin tedavisi için erkenden eritropoiten tedavisidir. Ayrıca longitidünal kilo alımı ve serum IGF-1 ve IGFBP-3 konsantrasyonları ile ROP gelişimi arasında bir ilişki bulunmuştur.29,31,32,44-52 Yüksek arteryel oksijen basıncı da ROP ile ilişkili bulunmuşsa da konu sadece hedef oksijen konsantrasyonunun belirlenmesinden ibaret değildir zira hedef oksijen konsantrasyonunun düşürülmesi mortaliteyi arttırmaktadır.53-54 Tüm dünyada hastalığın retinadaki uzanımına ve ciddiyetine uniform ve standard bir yaklaşım sağlanabilmesi için Uluslararası ROP Sınıflaması (The International Classification for Retinopathy of Prematurity - ICROP) kullanılmaktadır.55-56 Hekimlerin, sağlık çalışanlarının ulusal ve uluslararası planda kolloboratif çalışabilmesi de ortak dil, ortak sınıflama kullanılmasıyla sağlanmaktadır. Bu sınıflamada 4 ana unsur değerlendirilir: Zon, Evre, Uzanım, Plus hastalığın varlığı ya da yokluğu. Kolay anlaşılabilmesi için tarafımdan hazırlanmış http://youtu.be/L6xSBF7hwRY?list=UUr2AWQlgbWOWq_7DZ68vYwg linkindeki video animasyonu izlemeniz önerilir. Zonlar -- Retinopatinin retinadaki lokasyonunu belirtmek için optik sinir merkezde olmak üzere 3 adet zon belirlenmiştir. Evreler -- Hastalık şiddetine göre 5 evreye ayrılır. Doğal süreçte, Evre 1, 2 ve 3 sırasıyla medyan postmenstrüel 34.3, 35.4 ve 36.6. haftalarda ortaya çıkar.57 Uzanım -- Hastalığın retina yüzeyindeki yayılım şiddetini belirlemek için retina 30o’lik sektörlere ayrılır. Yani klasik 12 saatlik çemberi ifade eder: tümleşik 5 saatlik alanda evre 3+, 2 saatlik alanda evre-2 vs...gibi. Plus Hastalık – Retinanın arka kutbunda arteriol ve venüllerin standard fotoğrafta56 tanımlandığı gibi dilate ve tortöz (kıvrımlanmış) olması halidir. ROP’un ciddi düzeyde olduğuna işaret eder. Ridge içinde yaygın bir arteriyo-venöz şant oluşumuna bağlıdır ya da VEGF’in retina damarları üzerine yaptığı direkt bir etki de olabilir. Ortaya çıktıktan sonra hastalık hızlı bir ilerleme gösterecektir. Vitreus bulanıklığı, iris damarlarında angorjman (dolgunluk, gerginlik), pupillanın iyi dilate olamaması da kimi zaman plus hastalığa eşik edebilir.56 ROP’un nadir ama daha ciddi bir formu “agressif posterior ROP – APROP” olarak tanımlanır. APROP, posteriorda yerleşik, diğer retina bulguları daha müphem ama ciddi plus hastalığının varlığı ve hızlı ilerlemesiyle karakterize ROP tablosudur. Prognozu, konvansiyonel ROP’tan daha kötüdür.56 Pre-plus hastalık, arka kutuptaki vaskülatürün henüz plus hastalık denilebilecek kadar belirgin olmayan başlangıç düzeyde dilate ve tortöz hale gelmesidir.56 Eşik (Threshold) Hastalık – Zon-I veya II’de kesintisiz 5 saatlik veya ayrışık toplam 8 saatlik plus hastalıkla birlikte evre-3 hastalık varlığıdır. CRYO-ROP çalışmasıyla ortaya konulmuş bir tanımdır ve hastalığın kriyoterapiye alınması gereken düzeyine işaret etmektedir. 58 Eşik Öncesi (Pre-Threshold) Hastalık – Aşağıdakilerden en az birisi olarak tanımlanır.59 Yüksek Riskli Pre-Threshold Hastalık aşağıdakilerden en az birisi olarak tanımlanır:59 Doğal Süreç ROP’un klinik seyri, postanatal yaştan çok postmenstrüel yaş (PMA) ile korele olarak gider. ROP tipik olarak postmenstrüel (PM) 34. haftada ortaya çıkarsa da 30 ila 32 hafta kadar erken de görülebilir.15 ROP, PM 40 ila 45.haftaya kadar düzensiz bir şekilde ilerlemeye devam eder ancak büyük çoğunluğunda spontan olarak geriler. Bir doğal süreç çalışmasında doğum ağırlığı 1250 gram ve altında olan infantların 2/3’ünde ROP gelişmiş ve tedavi sadece %6’sınde gerekmiştir.15 ROP’un regresyonu PMA ve hastalığın lokasyonuna bağlıdır. Doğal süreci araştıran 766 bebeği inceleyen bir çalışmada olguların %90’ında 44. haftadan evvel olmak üzere ortalama 38.6 PM haftada gerileme başlamıştır. ROP, zon-II’den III’e ilerleyerek regresyona giren olguların %99’unda sorunsuz düzelmiştir. Seri muayenelerde, Zon-III’e sınırlanmış ROP olgularında asla parsiyel veya total retina dekolmanı gelişmemiştir.60 Tedavi edilmemiş ROP olgularında oküler sonuçlar kötüdür. Bu sonuç CRYO-ROP çalışmasına dahil edilen bebeklerin düzeltilmiş 5.5 yaşında yapılan değerlendirmesinde de ortaya konulmuştur.58 Tarama Protokolü Değerlendirme – Muayene, işlemden yaklaşık yarım saat evvel başlanmış %0.5 tropikamid ve %2.5 fenilefrin damlaların, 5’er dakika ara ile 2-3 kez uygulanıp pupillaların olabildiğince tam dilate olması sağlandıktan sonra indirekt oftalmoskopla ve 20 veya 28 dioptrilik asferik lens kullanılarak yapılmalıdır. ROP’un gözden kaçmaması için mutlaka sklera depresyonu ile periferik retina da izlenerek yapılmalıdır. Gerek bu manipülasyon gerekse de damlalar çeşitli sistemik etkiler yapabilir; daha çok bradikardi olmak üzere kardiyak aritmilere yol açabilir. Bu nedenle tüm muayene boyunca bebeğin dikkatli gözlemlenmesi çok önemlidir. Topikal anestetik kullanılması muayeneyi yapan hekimin tercihine bağlıdır.61 Tarama Kriterleri -- American Academy of Pediatrics (AAP)’in Oftalmoloji Bölümü, American Academy of Ophthalmology (AAO), American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus (AAPOS) ve American Association of Certified Orthoptists (AACO)’in ortak protokolü uyarınca doğum ağırlığı 1500gram ve altında olan veya gestasyon yaşı 30 haftadan düşük tüm prematüre bebeklere ROP tarama muayenesi yapılmalıdır.62 Ancak sözkonusu protokol metni girişinde bu protokülün ancak Amerika Birleşik Devletleri içinde geçerli olabileceğini, yazılanların ancak tavsiye niteliğinde olduğunu, başka ülkelerde lokal olarak başka kriterlerin geçerli olabileceğini, protokolün bilimsel bir çalışma presizyonu ile düzenlenemeyeceğini, protokolde geçen tüm önerilere uyulduğunda bile eksik ya da fazla sayıda hasta refere edilmesinin sözkonusu olabileceğini ve önerilen tarama kriterlerinin güven aralığının (konfidensinin) %99 olduğunu ifade eder.62 Dolayısıyla bu protokolün tüm ülkeler için geçerli olması mümkün değildir. Örneğin bir Kanada çalışması doğum ağırlığı 1200gram ve altında olanların taranmasının en fazla bedel-yarar dengeli strateji olduğunu ileri sürmüştür.63 Nitekim ülkemizde bizlerin yaptığı çalışmalarda da Türkiye için emniyetli taramanın PM yaşı 34.hafta ve altında olan ve doğum kilosu 2000 veya 1850 gramdan düşük infantları kapsaması gerektiği ortaya konulmuştur.18-19 Ayrıca tarama protokolü her bir yenidoğan yoğun bakım ünitesince, kendi göz hastalıkları departmanı ile birlikte yeniden düzenlenmelidir. Tarama yapılan bebeklerin tedavi gerektiren ciddiyette olanları olgunun doğum kilosu ve doğum haftasına göre farklı oranlar içermekle birlikte ortalama %8 civarındadır.62 İlk tarama muayenesi doğum yaşı PM 27.haftaya kadar olan bebeklerde PM 31.haftada, PM 27.hafta ve sonrasında doğmuş bebekler için postnatal 4.haftada yapılmalıdır. Dolayısıyla PM 25.haftalık doğmuş bir bebek için ilk muayene doğum sonrası 6.haftada, 26.haftalık doğmuş bir bebek için 5.haftada yapılmalıdır. Tüm bu muayenelerin organizasyonu hastayı takip eden primer doktorun sorumluluğundadır. ROP muayenesi vakti gelen bir bebeğin başka bir hastaneye transferi veya taburcusu sözkonusu olacaksa ROP muayenesinin yapılabilirliğinden emin olunmadıkça, ROP muayenesi yaptırmaksızın taburcu veya transfer işlemi gerçekleştirilmemelidir.62 Ancak ROP muayenesi ve tedavisi yapabilen hekim veya merkez sayısı az olan ülkemiz gibi koşullarda, bünyesinde ROP muayenesi yapan göz hekimi bulunmayan özel ve hatta kamu hastaneleri bile varken, yenidoğan bebeklerin sorumluluğunu alan hekimlerin, türlü sistemik risklere sahip bebeği ya ROP muayenesi yapılan merkeze sevk ederek hayati risklerini almak ya da bu sevki gerçekleştirmeyerek olası körlük riskini almak ve her iki durum için de medikolegal sorumlulukları tek başına üstlenmek zorunda bırakılması bu alanda mutlak bir ulusal konsensüs gerekliliğinin açık kanıtlarıdır. ROP’un Erken Tedavisi (ETROP- Early Treatment for Retinopathy of Prematurity) Çalışması sonrasında ROP’un tedavi endikasyonu en az Yüksek Riskli Pre-threshold hastalık diğer adıyla tip-1 Prethreshold şiddetinde hastalık varlığı olarak kabul edilmiştir.59 Bebeğe tedavi endikasyonu konulduktan sonra tedavi işlemi mümkünse takip eden ilk 72 saat içinde gerçekleştirilmelidir.62 Günümüzde ROP tedavi yöntemleri erken dönem için laser veya kriyoterapiyi içeren ablatif tedavileri veya anti-VEGF tedavisini, evre-4 ve 5 için sklera çökertmesi ve vitrektomi cerrahilerini kapsar. Ablatif Tedaviler (Kriyoterapi, Laser Fotokoagülasyon) ROP’un klasik tedavi metodu avasküler retinanın termal ablasyonudur. CRYO-ROP çalışmasında termal ablasyon “dondurmak” yoluyla yani kriyoterapi ile yapılmış ve tedavi, olguların yaklaşık %75’inde başarı sağlamıştır.58 Ancak kriyoterapi olguların toplamda %25’inde başarısız kalmışsa da özellikle posterior yerleşimli olgularda başarısı %0’lara kadar düşmektedir. ETROP çalışmasında ablatif termoterapi yöntemi olarak laser fotokoagülasyon kullanılmış ve başarı %90’ların üzerine çıkmıştır.59 Bu yüksek başarı oranına rağmen laser tedavisi ile de özellikle ileri derecede immatür, zon-I veya zon-II posterior (zone-II’nin zon-I’komşu %50’lik kısmı) olgularda yine kimi tip-I pre-threshold , threshold ya da APROP hastalıkta başarı %0’lara kadar düşebilmektedir. Anti-VEGF (Bevacizumab) Tedavisi Özellikle laserin de başarısız olduğu zon-I ve zon-II posterior yerleşimli olgularda ROP tedavisini devrim niteliğinde değiştirmiş bir tedavi seçeneğidir. Esas olarak kolon kanserlerinin tedavisinde kullanılan bir monoklonal antikor olan bevacizumab, yaşa bağlı makula dejenerasyonu, diyabet retinopatisi, prematürelik retinopatisi gibi oküler rahatsızlıklarda off-label olarak kullanılmaya başlanmıştır.64 Laser veya kriyo ile tedavi edilemeyecek kadar ağır olguların düzelmesini sağladığı gibi retinanın ablate edilmeksizin kurtarılabilmesini mümkün kılması tedavinin en büyük avantajlarıdır. Ayrıca ablatif tedavilere kıyasla daha kolay uygulanması, ön segment opasiteleri nedeniyle laser uygulanamayan olgularda bile tedavi imkanı sağlaması, uygulama esnasında infanta daha az stres uygulaması, yatak başında uygulanabilir olması diğer potansiyel avantajlarıdır.64 BEAT-ROP çalışması, intravitreal bevacizumab (IVB) tedavisi ile laser tedavisini, tedavi sonrası hastalığın rekurrensini esas alarak, kıyaslamıştır. Çalışma IVB tedavisini zon-I olgularda lasere kıyasla anlamlı düzeyde daha başarılı bulurken (rekurrens: IVB grubunda %6, laser grubunda %42), zon-II olgularda fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (rekurrens IVB grubunda %5, laser grubunda %12). Zon-II’de rekürrens oranlarının %5’e kıyasla %12 olması istatistiksel anlamlı olmasa da böyle bir fark, çok sayıda tedavi yapılan merkezlerde hissedilir düzeyde sonuçların ortaya çıkmasını sağlayabilir. Zira bu oran tedavi edilen her 100 göz için ilave 7 adet gözün tedavi edilebilmesi ya da edilememesi demektir ki bu istatistiksel anlamlılık taşımasa da tedavi sayısı yüksek merkezlerde klinik değeri olabilecek bir farktır. Ben 2011 tarihinden itibaren anti-VEGF tedavisine başlayıp, bir süre laser ile birlikte destek tedavisi olarak kullandıktan sonra yaklaşık 1 yıllık süreçte anti-VEGF monoterapiye geçtim. Yapmış olduğumuz bir klinik çalışmamızda 122 olgu ve toplamda 253 adet injeksiyonu içeren serimizde ilk doz başarı oranı %95, ikinci doz sonrası %98 ve üçüncü doz sonrası %100 olarak tespit edilmiştir. Halen Amerikan protokolüne göre zon-I olgular için IVB önerilmektedir. Ancak aynı ROP tablosu için zon, evre, plus, pre-plus değerlendirmelerinin ROP uzmanları arasında anlamlı düzeylerde farklılıklar gösterebilmesi,65-66 ROP’un diğer hastalıklar için olduğu gibi “Hastalık yoktur! Hasta vardır!” ilkesine uyumlu bir şekilde farklılıklar gösterebilmesi, IVB uygulamasının en ağır olgularda bile gösterdiği yüksek başarı oranlarıyla birlikte düşünüldüğünde, anti-VEGF monoterapinin ROP tedavisinde altın standard olma namzeti olduğu kuşku götürmez. Hatta bizim 2 yılı aşan klinik deneyimimizde müşahade ettiğimiz anti-VEGF tedavi sonrası sistemik gidişatın da daha iyi olması ile birleştirilince, ROP’un BPD, NEC gibi diğer morbidite nedenleri ile birlikte sistemik yolla tedavi edilmesi seçeneğinin yakın bir gelecekte karşımıza çıkması muhtemeldir. Sklera Çökertmesi ve Vitrektomi Cerrahileri Genel yaklaşım olarak ROP’ta cerrahi tedavilerde anatomik başarı sağlasa bile fonksiyonel başarılar düşük kalmaktadır. Seçilmiş kimi Evre 4 ve geç dönemde ortaya çıkmış Evre 5 olguların sklera çökertmesi ile tedavi edilebilmeleri mümkündür.67 Kendi olgu serimizde seçilmiş 36 olguya Mayıs 2007 - Mayıs 2009 tarihleri arasında uyguladığımız lensi koruyan vitrektomi (LKV) cerrahisi sonrasında anatomik başarımız %56 iken ambulatuar düzeyde görme başarısı %10’ye kadar inmektedir.68 Nitekim Amerika’da yıllardır ROP vitrektomisi uygulayan kimi merkezler fonksiyonel sonuçların kötü olması nedeniyle bu cerrahiyi terk etmiştir. Biz de bu cerrahileri eskisi kadar sık yapmıyoruz. Zira başarısız cerrahiler sonrası elde edilen estetik neticeler de aileler için daha kabul edilemez kalmaktadır.67 Yılları bulan tecrübemizle şunu söylememiz gerekir ki ROP’ta sonuç getirmeyecek bir vitrektomi cerrahisini uygulamak yerine hiç cerrahi tedavi uygulamamak daha iyidir. Son yıllarda özellikle yeni başlayan merkezlerde vitrektomi cerrahisinin kimi zaman endikasyon sınırları da genişletilerek daha sıkça uygulanan bir tedavi haline getirilmesi mevcut teknikler ve imkanlarla ROP’ta vitrektomi cerrahisinin kötü sonuçlarını değiştirmeye yetmeyecektir. KAYNAKÇA