با وجود تأثیر مثبت هندوانه ابوجهل در کاهش میزان قند و چربی خون، اثرات سمی مصرف این گیاه روی قلب، کبد و دستگاه گوارش نیز مشاهده شده است، این گیاه در کنار خواصی که دارد گیاهی سمی است و مصرف زیاد و بیش از اندازه آن میتواند باعث مرگ شود.

مصرف خودسرانه و زیاده‌رروی در خوردن این میوه بیمار را دچار مشکلات جدی کرده و عوارض جبران‌ناپذیری به بار خواهد آورد. در صورت تداخل آن با سایر داروهای مخصوص دیابت قند خون به شدت کاهش می‌یابد.مصرف هندوانه ابوجهل برای افراد مبتلا به ورم روده و خانم‌های باردار و شیرده توصیه نمی‌شود. مصرف بیش از حد و خودسرانه آن ممکن است باعث دل‌درد، اسهال خونی، گیجی، ضعف، اختلالات گردش خون، نبض ضعیف، التهاب حاد روده و التهاب پوست شود. 

بر اثر مصرف زیاد و خودسرانه آن علائمی چون درد معده، مدفوع آبکی یا خونی، استفراغ و نبض ضعیف گزارش شده، با مصرف مقادیر بیشتر ضعف، غش، اختلالات حسی، گیجی، هذیان و اختلالات گردش خون مشاهده شده است، بروز دیگر عوارضی چون اگزمای پوستی، التهاب حاد کولون و سمیت کبدی و کلیوی نیز احتمال دارد.

همچنین مصرف این میوه به دلیل احتمال سقط جنین در زنان باردار و به دلیل ورود ترکیبات سمی گیاه به شیر در دوران شیردهی توصیه نشده است.


در مورد تداخلات دارویی این گیاه مستندات علمی کافی وجود ندارد اما در برخی منابع آمده است. 

این احتمال وجود دارد بر اثر مصرف همزمان هندوانه ابوجهل با دیگر داروهای ضد دیابت قند خون بیش از اندازه کاهش یابد، در ضمن از عوارض مصرف خودسرانه آن چون به شدت محرک مخاط است سبب خونریزی شدید گوارشی می شود.
میزان معین مصرف گیاه هندوانه ابوجهل داروی مناسبی برای رفع یبوست است ولی به دلیل داشتن خواص مسهلی بسیار قوی برای افرادی که دارای ورم روده هستند و همچنین خانم‌های باردار مناسب نیست.