امپراتوری عثمانی در اوایل سده شانزدهم قصد داشت که قلمرو خود را از سمت شرق نیز گسترش دهد، لذا تصرف گرجستان، ارمنستان و دیگر نواحی و شهرهای قفقاز را که بخش‌هایی از آن تحت حکومت صفویان بود، در اولویت بعدی این امپراتوری قرار گرفت. براین اساس دولت عثمانی در زمان شاه اسماعیل یکم جنگ‌ها و برخوردهای مداومی را برای تصرف این نواحی آغاز کرد.

در ۱۵۱۴ میلادی سپاهیان سلطان سلیم یکم توانستند شاه اسماعیل را در جنگ چالدران شکست دهد و پس از تسخیر تبریز؛ پایتخت صفویان، به سویآناتولی بازگشته و پس از تصرف ارمنستان غربی، بخش اعظم سرزمین مذکور را از آن خود ساختند.

از سال ۱۵۳۲ میلادی جنگ‌های بین عثمانی به فرماندهی ابراهیم پاشای پارگایی که سپاهیانش از سوریه وارد ارمنستان شده بودند و دولت صفوی دوباره از سر گرفته شد و تا ۱۵۵۴ میلادی ادامه یافت و نواحی مهمی از ارمنستان از جمله دشت آرارات و نخجوان به میدان نبرد ایران و عثمانی شد.

سرانجام در ۱۵۵۵ میلادی پیمان صلحی میان آنان منعقد و بنا بر مفاد آن که به پیمان آماسیه معروف است، ارمنستان بین ایران و عثمانی تقسیم شد و ولایت غربی از آن عثمانی و نواحی شرقی از آن ایران شد، اما پیمان مزبور چندان به طول نینجامید و در ۱۵۷۸ میلادی سلطان مراد سوم با لشکری متجاوز از صد هزار تن از جمله نیروی بزرگی از تاتارهای کریمه به منظور تسخیر سایر نواحی ارمنستان، گرجستان و آذربایجان رهسپار جنگ با صفویان شد.

شاه محمد خدابنده، فرزند خود حمزه میرزا را به مقابله عثمانی‌ها فرستاد. حمزه میرزا در این جنگ شکست خورد و عثمانی‌ها توانستند نواحی شمالی ارمنستان و قسمت‌های شرقی گرجستان را به تصرف خود درآوردند.

سرانجام عثمانی‌ها توانستند در ۱۵۸۵ میلادی تبریز را اشغال کنند و بیست سال آن را در تصرف خود نگاه دارند. بالاخره شاه عباس اول در سال ۱۵۸۸ میلادی به قدرت رسید. به این ترتیب، ارمنستان سر تا سر سده شانزدهم را در جنگ، ویرانی، قحطی و آشفتگی به سر برد.

به روایت «وارتاپد تادئوس سباستانتسی» (از وقایع نگاران آن دوران) ارمنستان در این مقطع از تاریخ وضیعت اجتماعی و اقتصادی ناگواری داشته و مردم در شرایط سختی زندگی می‌کردند. او می‌نویسد:

«هیچ روستا و شهری نیست که از آسیب حملات سپاهیان در امان مانده باشد. اکثر خانه‌ها ویران شده و باغ‌های میوه عاری از درختانی پربار است. مزارع به آتش کشیده شده‌اند و لشکریان عثمانی همه را از دم تیغ می‌گذرانند.»منبع: وب‌سایت تاریخ ما
ارمنستان صفویه-افشاریه-قاجاریه یا ارمنستان ایران به دورانی اطلاق می‌شود که ارمنستان شرقی از سال‌های ۱۵۰۸ تا ۱۸۲۸ میلادی تحت سلطه سهدودمان صفویان (از ۱۵۰۸ تا ۱۷۲۲ میلادی)، افشاریان(۱۷۳۶ تا ۱۷۹۶ میلادی) و قاجاریان(۱۷۸۵ تا ۱۸۲۸ میلادی) قرار گرفت.