메콩강 유역의 국가들은 평화와 번영을 저해하는 많은 문제에 처해 있다. 특히 태국, 캄보디아 등 몇몇 국가들은 영토 주권 및 이익 관련 분쟁을 겪고 있다. 또한 메콩강 유역이 무역과 관광업을 위한 중요한 수상 도로로 부상하면서 수자원과 관련된 분쟁도 발생하고 있는 실정이다.
발전 조건이 많음에도 불구하고 메콩강 유역의 지역 또는 지역 내 국가들은 평화와 번영에 대한 희망을 저해하는 많은 문제들에 직면하고 있다. 메콩강 유역의 몇몇 국가들 간에 영토 주권 및 이익 분쟁이 아직도 벌어지고 있으며, 경우에 따라서는 심각한 양상을 보이기도 한다. 태국과 캄보디아는 프레아 비헤아(Preah Vihear)의 고대 사원에 대한 분쟁을 겪어 왔다. 베트남과 중국 사이는 남해에 있는 황사(Hoang Sa) 및 쯔엉사(Truong Sa)섬에 관한 해상 분쟁이 있다. 남해 문제는 세계적으로, 특히 한국을 포함한 동북아시아 국가들의 관심사가 되었다. 한국도 중국과 이어도(Ieodo)를 두고 분쟁 상태에 있다. 또한 메콩강 유역은 강변에 위치한 국가들의 무역 및 관광업을 추진하는 수상 도로가 되어 지역 내에서 무역을 위한 제일 중요한 운송 경로 중의 하나로 부상했다. 최근 들어 여러 국가들이 저수호와 댐을 건설하며 수자원이 동등하게 분배되지 않아 상류 및 하류 국가 간에 분쟁이 발생하고 있다. 국가 간의 상이한 요구사항은 지역 내에서 자국의 이익을 추구하는 국가 간의 잠재적인 충돌 요인이 될 수 있다.