곽재우는 1585년 과거에서 별사문과의 정시 2등으로 뽑혔으나 그의 글을 읽은 선조가 기분 나빠해 합격이 취소됐고 정계에 진출을 포기하고 고향에서 농사를 지으며 은거했다. 
 그의 선조는 송나라 출신 곽경(郭鏡·1117~1179)으로 송나라 팔학사의 한 사람으로 고려 때 귀화했다. 곽재우는 일찍이 영남의 유학자인 남명 조식의 문하에서 성리학을 수학했는데 후에 조식의 외손녀 사위가 됐다. 함께 동문수학한 김우옹 역시 스승 조식의 외손녀 사위가 돼 동서간이 됐다.
 그 뒤 상경하여 과거시험에 응시, 낙방했지만 그의 재주를 눈여겨보던 남명은 자신의 문도들과 외조카 이준민(李俊民)이 한성부에 다녀오면 반드시 그의 소식을 묻곤 했다. 일설에 따르면 곽재우가 연달아 과거시험에 실패하자 남명은 차라리 병법을 익히라고 권했다고 한다.
 곽재우는 1585년 과거에서 별시문과(別試文科)의 정시(庭試) 2등으로 뽑혔으나 그의 글을 읽은 선조가 기분 나빠해 합격이 취소되고 만다. 그 뒤 정계에 진출할 뜻을 포기하고 40세가 넘도록 학문 연구와 농사를 지으며 고향에서 은거했다.
 1592년 음력 4월 13일 임진왜란이 일어나고 관군이 패하고 임금이 의주로 도망갔다는 소식을 들은 곽재우는 같은 해 음력 4월 22일 사재를 털어 고향 의령에서 의병을 일으켰다. 그는 붉은 옷으로 철릭을 해 입고 이불에 ‘천강홍의장군(天降紅衣將軍)’이라 적은 깃발을 만들었다.
 그는 2000명에 이르는 의병을 이끌고 게릴라 활동으로 의령·창녕(昌寧) 등지의 산악에서 신출귀몰 왜군을 물리치고 왜군의 호남 진격을 저지했으며 왜의 보급선을 기습하기도 했다. 김시민의 진주성 싸움에 원군을 보내 승리로 이끄는 데 큰 도움을 주기도 했다.
