안당은 1518년 우의정 임명 과정에서 김전과 경합했으나 사림 계열의 지지로 우의정으로 승진했다.
 같은 해 8월 박상(朴祥)·김정(金淨) 등이 중종의 폐비 신씨(愼氏)의 복위를 청하다가 대간으로부터 탄핵을 받자 “구언(求言)해놓고, 죄를 주는 것은 언로를 막는 것”이라고 하여 이들을 극구 변호했다. 이 일로 자신도 대간으로부터 탄핵을 받았지만, 사림으로부터 높이 추앙받게 됐다. 앞서 본 대로 국시가 조정에 있다는 발언으로 탄핵을 받긴 했지만 기본적으로 사림, 즉 주자학도들 편이어서 추앙을 받았다는 뜻이다.
 1518년 5월 우의정으로 승진했다. 우의정 임명 과정에서 김전(金詮)과 경합했으나 사림 계열의 지지로 안당이 제수받게 됐다. 그만큼 이때가 되면 주자학 세력이 조정 깊숙이 들어와 있었던 것이다.
 이때 소격서의 혁파 등을 계청(啓請)했다. 1519년 정국공신(靖國功臣)의 삭훈(削勳) 문제가 제기되었을 때, 처음에는 찬성하지 않았으나, 나중에 극구 찬성하는 태도를 취하였다. 이해 기묘사화가 일어나자 영의정 정광필(鄭光弼)과 함께 조광조 등을 변호해 구원하고자 했다. 같은 해 11월 좌의정이 됐으나 대간으로부터 계속 탄핵받았다. 더욱 현량과(賢良科) 설치를 처음 주장한 사람으로서, 세 아들을 모두 천거되게 했다는 허물까지 쓰고 기묘당인의 우익으로 배척당했다. 이해 12월에 파직당했다가 곧 영중추부사가 되었으나, 다시 대간으로부터 고신(告身) 환수를 요청하는 등의 탄핵을 받았다. 이때의 대간은 이미 반(反)주자학파가 장악했기 때문이다.
