포르투갈 세력의 일본 진출 후 사카이의 전략적 중요성은 높아졌고 삼각무역이 동중국해 일대에서 전개되는데 사카이 상인들은 환경 변화에 빠르게 적응한다.
 16세기 중반 포르투갈 세력의 일본 진출 이후 사카이의 전략적 중요성은 한층 높아진다. 이 시기에는 감합무역이 폐지되고 포르투갈-일본-중국을 연결하는 삼각무역이 동중국해 일대에서 전개되는데, 사카이 상인들은 누구보다 재빠르게 이러한 환경 변화에 적응한다. 사카이 상인들은 포르투갈인들에 의해 반입된 핵심 전략물자인 뎃포(鐵砲)를 남들보다 앞서 국산화하여 생산하는 한편, 히라도(平戶), 나가사키(長崎) 등 남만무역항에 자체 유통망을 구축하여 남만철·화약·탄환·면포 등 뎃포 운용에 필요한 전략물자를 서일본 일대에 공급한다. 전국시대 다이묘들 간의 치열한 생존경쟁 속에서 사카이의 뎃포와 전략물자들은 날개 돋친 듯 팔려 나갔고 사카이는 일본 최대의 상업도시이자 무역항으로 번성 가도를 달린다. 
 사카이의 운명은, 사카이의 전략적 중요성을 간파한 오다 노부나가(織田信長)가 사카이에 눈독을 들이면서 일변한다. 뎃포·도검류 최대 생산지인 사카이는 단순한 상업도시 또는 무역항을 넘어 군수(軍需)도시이기도 했다. 사카이를 손에 넣는 것은 무기고와 금고를 동시에 채우는 것과 마찬가지였다.
 1568년 오다 노부나가는 아시카가 요시아키(足利義昭)의 쇼군 옹립에 공을 세운 대가로 교토 일대를 관할하는 간레이(管領) 취임을 제안받는다. 노부나가는 이를 사양하고, 대신 구사쓰(草津)·오쓰(大津)와 함께 사카이를 자신의 관할지로 양허해 달라고 요구해 이를 관철시킨다. 다른 다이묘들이 높은 관직을 탐할 때 부국강병 관점에서 실리를 취한 노부나가의 전략적 안목이 돋보이는 대목이다.
