서른일곱 살 되던 해 남명은 본격적으로 처사로서의 삶을 걸었으며 30대 후반에 이미 경상좌도에는 퇴계가 있고 우도에는 남명이 있다는 말이 퍼졌다.
 그래서 남명을 추종하는 남명학의 후예들은 근본을 세우고 실천을 중시해 기존의 주자학자들과는 다른 길을 걸어왔다. 그렇다면 남명이 추구했던 처사정신은 무엇인가. 남명이 처사를 자처한 것은 숨어 살기를 즐겨 하는 은둔지사가 되기 위함이 아니었다. 산청군이 펴낸 책자에 풀이가 나온다.
 30대 후반에 이미 “경상좌도에는 퇴계가 있고 우도에는 남명이 있다”는 말이 퍼졌다. 서른일곱 살 되던 해 남명은 어머니의 권유로 과거에 응시했다가 낙방하자 어머니를 설득한 뒤 본격적으로 처사로서의 삶을 걸었다. 그의 치열함은 평생 술을 입에 대지 않은 것만 봐도 알 수 있다.
 중종 33년(1538년) 남명은 헌릉참봉에 임명됐지만 이를 고사했다. 헌릉참봉직을 내리도록 왕에게 그를 추천한 이는 회재 이언적이었다. 1544년에는 관찰사가 면담을 청했지만 거절했다. 남명과 동갑인 퇴계 이황 역시 왕에게 남명을 추천해 단성현감을 제수했지만 받지 않았다.
 1545년 즉위한 인종이 다시 남명을 조정으로 불렀지만 남명은 인종이 오래 살지 못할 것이라 예상하고 슬퍼했다고 한다. 명종 즉위 후 외척이 어린 왕을 등에 업고 전횡하자 남명은 그들을 비판했다. 이후 명종이 여러 번 그를 불렀으나 그때마다 사직상소를 올리고 관직에 나가지 않았다.
 1548년 전생서 주부(典牲署主簿), 1551년 종부시 주부(宗簿寺主簿), 1553년 사도시 주부(司導寺主簿)에 임명되었으나 모두 거절했다. 뒤에 선조 때에도 사림들이 대거 등용되었으나 그는 관직에 나가기를 거부했다. 그 뒤 선무랑에 제수되었다가 앞서 말한 대로 퇴계의 추천에 의해 1555년 단성현감, 1556년 종부시 주부로 다시 부름을 받았지만 역시 고사했다.
