홍주읍성은 내포의 지역적 특성과 충청도인 특유의 의기가 더해져 왕건의 군대에 맞서던 저항군과 천주교도들의 순교지, 동학농민운동의 역사가 담긴 저항의 중심지로 거듭났다.
내포는 물산이 풍부하고 바다와 인접한 만큼 전국 어느 곳보다 외부 사상을 먼저 접할 수 있었으며, 외부 사상에 충청도인 특유의 의기가 더해져 저항의 역사가 이어졌다. 그 저항의 중심지가 바로 홍주읍성이다. 운주성주인 긍준도 처음에는 왕건의 군대가 고전하던 저항군의 수장이었다. 임진왜란이 한창 진행됐던 1596년에는 이몽학이 난을 일으켜 홍주읍성을 점령하려다가 홍주목사 홍가신에 의해 저지되었다. 또한, 천주교 신도가 전국에서 가장 많았는데, 1793년 홍주옥에서 얼어 죽은 내포지역의 첫 순교자 원시장(1732~1793)을 시작으로 천주교도의 순교가 잇달아 ‘신앙의 묏자리’라는 별칭을 얻었다. 동학농민운동 당시에는 충청도의 동학농민군들이 이 성을 점령하려고 했지만 끝내 실패하여 수많은 동학교도들이 처형당했다.