짝짓기 된 환자-대조군 접근법은 해당질병에 이환된 환자집단과 인구사회학적, 임상적 특성이 비슷한 대조군을 짝 지은 후 두 집단의 비용 차이를 산출한다. 즉, 해당질병의 의료비용은 ‘해당질병 환자의 총 의료비용 합계의 평균’에서 ‘해당질병에 걸리지 않은 대조군의 총 의료비용 합계의 평균’을 제외한 것이다. 
짝짓기 된 환자-대조군 접근법(Matched Control)은 사망률, 사건 발생률과 같은 치료효과를 환자군과 대조군의 차이로 확인하는 방법과 유사한 개념이다. 해당질병에 이환된 환자집단과 인구사회학적, 임상적 특성이 유사한 대조군을 짝 지은(matching) 후 두 집단의 비용 차이를 산출한다. 즉, 해당질병의 의료비용은 ‘해당질병 환자의 총 의료비용 합계의 평균’에서 ‘해당질병에 걸리지 않은 대조군(matched control)의 총 의료비용 합계의 평균’을 제외한 것이다. 비용차이에 혼란을 줄 수 있는 요인들을 매칭하기 때문에 혼란변수의 보정이 필요 없으며 질환 특이적으로 비용을 분리하는 다양한 기전을 제공한다. 즉, 해당 질환으로 인한 추가적인 의료비용을 산출하는 더 정확한 방법이 될 수 있다. 총 의료비 접근법에서 포함되었던 여러 동반질환 비용들이 이 방법에서는 서로 상쇄되어 실제 해당 질환의 비용만 산출할 수 있다. 예를 들어 병원 감염처럼 다른 질환으로 병원에 입원하여 치료를 받다가 추가로 감염이 발생한 경우 병원 감염으로 인한 의료비용만 구하고자 할 때 적합한 방법이 된다. 그러나 동반질환 및 필요한 요인들을 연계하여 보정하더라도 미처 파악하지 못한 혼란 요인들이 존재한다면 비뚤림의 가능성이 있다. 따라서 가능한 동질성이 높은 환자-대조군 쌍을 선정하여 비용 추정의 정확도를 높일 필요가 있다.