부분적으로 RCT연구를 잘 설계하는 것이 어려운데 많은 RCT들이 제한점을 갖고 있기 때문이다. 예를 들면 추가적으로 RCT에 참여하는 환자들의 연구결과를 일반화하기에 한계가 있고 RCT를 행할 때 많은 연구비가 소요된다는 점이다.
임상자료로 일상적인 임상 상황에 필요한 정보를 모두 보고하는 것이 어려운 것은 부분적으로 RCT연구를 잘 설계하는 것이 어렵기 때문이다. 많은 RCT들은 연구기간, 환자들의 이질성, 그리고 대리지표가 사용되는 등 제한점을 가지고 있다. 추가적으로 RCT에 참여하는 환자들은 일반적으로 치료법의 효과를 검증하기 위해 선택된 군으로 부작용의 빈도는 줄일 수 있지만 해당 연구결과가 더 많은 인구집단으로 일반화하기 한계가 있다. 이는 연구진행 시 건강한 사람과 특정 연령층만을 대상으로 하고 표준화된 치료 프로토콜에 따라 임상경험이 많은 의료진 또는 임상기관에서 치료가 이루어지기 때문일 것이다. 또한 RCT를 시행하는 것은 상대적으로 많은 연구비용을 필요로 하며 이는 잘 설계된 RCT를 수행하는데 큰 걸림돌이 될 수 있다. 그러나 식약청 규정에서는 약제 또는 의료기기가 대체재 또는 기존의 치료제들과 직접 비교하는 것을 요구하고 있지 않다. 시판 전 다수의 RCT는 위약 대조군 연구이고, 직접 대면하는 활성대조군과 비교한 연구는 거의 없다.