In Grand Hotel Europa neemt Ilja Leonard Pfeijffer ons in vaak lange zeer omschrijvende zinnen, mee in het verhaal over zijn grote liefde Clio en de manier waarop de breuk met zijn liefde ontstaan is. Dit alles schrijft hij neer terwijl hij in het Grand Hotel Europa verblijft. Dit hotel heeft duidelijk zijn beste tijd gehad en heeft een aantal vaste bewoners: de oude dame die de eigenaar was van het hotel, de majordomus Montebello, de piccolo Abdul, de Franse dichteres Albane, de filosoof Patelski en de grote Griek Volonaki. De nieuwe eigenaar van het hotel is de Chinees Wang. Gedurende het verblijf van de schrijver wordt het oude hotel stilaan gerenoveerd naar de wensen van deze Chinese eigenaar.
Doorheen de belevenissen in het hotel zelf, vertelt de schrijver ook over zijn leven in Genua en Venetië met zijn geliefde Clio, een Italiaanse kunsthistoricus. Samen beleven ze spannende zoektochten naar een verdwenen kunstwerk van Caravaggio. Maar deze liefde is uiteindelijk stuk gelopen omwille van meerdere reden.
Voorts krijgen we ook nog een verhaallijn over massatoerisme, iets waaraan de schrijver zich mateloos stoort. Toeristen, die zonder enige vorm van respect voor de oude waarden, te pas en te pas opduiken.
In het begin zijn de verschillende verhaallijnen nogal moeilijk te volgen, maar naar het eind van het verhaal blijkt duidelijk dat alle lijnen toch tot het zelfde einddoel leiden, nl. een verwijzing naar het verval van het oude Europa en de steeds groter wordende macht van de Aziaten.