Grace Maclean is een dertienjarig meisje dat van paardrijden houdt. Het huwelijk van haar ouders, Annie en Robert, stelt niet veel meer voor. Als Grace op een besneeuwde ochtend gaat paardrijden met haar beste vriendin Judith, worden ze geraakt door een vrachtwagen. Judith en haar paard komen daarbij om het leven. Grace en haar paard Pilgrim overleven ternauwernood.
Als Grace na een coma ontwaakt en ontdekt dat één van haar benen is geamputeerd, besluit ze dat ze nooit meer wil paardrijden. Pilgrim wil ze ook niet meer zien.
Annie heeft intussen besloten dat Pilgrim in leven moet blijven, wat het ook kost. Behalve een groot aantal lichamelijke wonden heeft Pilgrim ook diepe psychische wonden opgelopen. Zo erg, dat niemand meer dicht bij hem kan komen.

“Annie keek in zijn ogen met het bloeddoorlopen oogwit eromheen en voor het eerst in haar leven kon ze zich voorstellen dat iemand in de duivel kon geloven.”

Hoewel de veearts er spijt van heeft dat hij Pilgrim behandelde en iedereen Annie aanraadt om het paard te laten afmaken, gaat Annie verbeten op zoek naar genezing. Ze heeft namelijk het gevoel dat wanneer Pilgrim beter wordt, dat ook zal gelden voor Grace.
Samen met Pilgrim maken Annie en Grace een reis dwars door de Verenigde Staten om uiteindelijk op een boerderij in Montana aan te komen. Daar woont Tom Booker, een paardenfluisteraar.
Tom heeft al vele paarden geholpen, maar Pilgrim wordt zijn grootste uitdaging. Terwijl Tom met Pilgrim bezig is, veranderen de levens van Annie, Grace en Tom.
Het boek is opgebouwd uit vijf delen, waarbij het laatste deel een epiloog vormt. Het verhaal wordt vooral vertelt vanuit het perspectief van Annie, Grace en Tom. Maar ook Robert komt af en toe aan het woord, net als de vrachtwagenchauffeur. De paardenfluisteraar is een epische reis over genezing, onze band met de natuur en de kracht van liefde.