Priester Alex die in Vaticaanstad woont, wordt gebeld door zijn broer Simon die in paniek is. Hij haast zich naar de pauselijke tuin en vindt daar Simon bij het lichaam van Ugo. Deze Ugo was de samensteller van een expositie die in de Sixtijnse Kapel zou plaatsvinden en waar de lijkwade van Turijn een centrale rol zou gaan spelen. Omdat zijn broer verdacht wordt van de moord, duikt Alex in de naspeuringen die Ugo heeft gedaan voor zijn expositie. Alex wordt daarbij steeds meer tegengewerkt, wat hem niet bevreemdt als hij ontdekt wat Ugo op het spoor was.

Ian Caldwell debuteerde samen met Dustin Thomason met Een Venetiaans geheim. Daarna schreef hij tien jaar lang alleen aan Het vijfde evangelie. Die lange tijd is terug te vinden in het boek. Caldwell heeft veel onderzoek moeten doen voor de vele details in het boek. Naast de lijkwade van Turijn is er een grote rol weggelegd voor het Diatessaron, een boek van Tatianus uit de tweede eeuw waarin hij de vier evangelieën samenbrengt in één doorlopend verhaal.

Caldwell spuit alle kennis die hij tijdens zijn onderzoek heeft opgedaan in het boek, waardoor het thrillerelement soms op een laag pitje staat. Het vijfde evangelie  is om die reden ook geen boek voor de doorsnee thrillerlezer. Als je niet bereid bent om je te verdiepen in de geschiedenis van de christelijke kerk (en dan vooral het deel over katholieken en orthodoxen) en geen zin hebt om de conclusies van de personages te volgen die ze trekken door Bijbelteksten met elkaar te vergelijken, dan kun je dit boek beter terzijde leggen. Dit is namelijk nodig om het boek tot het einde te kunnen volgen.

De lezer die echter graag al deze details tot zich neemt, wordt door Caldwell rijkelijk beloond. De vergelijking op de achterkant van het boek met Dan Brown en Umberto Eco gaat helemaal op. Geheimen uit de christelijke geschiedenis à la De Da Vinci code  worden gecombineerd met een inkijkje in een christelijke beweging zoals in De naam van de roos. Caldwell weet dit allemaal in een strak gecomponeerde plot op te voeren naar een climax op wereldniveau, waar diverse onthullingen verschrikkelijk leed teweegbrengen voor diverse personages, van laag tot hoog. De lezer die het tot het eind heeft volgehouden, blijft ademloos achter.

In zijn nawoord zegt Caldwell dat het hem veel moeite heeft gekost om dit boek te schrijven en dat hij op het punt heeft gestaan om het bijltje erbij neer te gooien. Gelukkig heeft hij dat niet gedaan. Het vele werk en de lange tijd die hij in het boek heeft gestopt worden volop uitbetaald.