DOI:	343	73	362	81	612	792	1
https://doi.org/10.53287/jsxf4577cu36l	364	73	516	81	612	792	1
Modelos	89	98	154	112	612	792	1
in	158	98	172	112	612	792	1
vitro	177	98	212	112	612	792	1
utilizados	216	98	290	112	612	792	1
para	294	98	328	112	612	792	1
predecir	332	98	396	112	612	792	1
hepatotoxicidad	400	98	523	112	612	792	1
de	157	125	176	140	612	792	1
medicamentos	180	125	292	140	612	792	1
en	297	125	316	140	612	792	1
la	320	125	333	140	612	792	1
fase	338	125	370	140	612	792	1
pre-clínica	374	125	454	140	612	792	1
Antonia	85	159	116	168	612	792	1
K.	118	159	127	168	612	792	1
Galeano	129	159	163	168	612	792	1
1	163	159	167	164	612	792	1
,	166	159	169	168	612	792	1
Miguel	171	159	198	168	612	792	1
A.	200	159	209	168	612	792	1
Campuzano-Bublitz	212	159	290	168	612	792	1
1	290	159	293	164	612	792	1
,	293	159	296	168	612	792	1
Maria	298	159	321	168	612	792	1
Luisa	323	159	345	168	612	792	1
Kennedy	347	159	383	168	612	792	1
1*	383	159	388	164	612	792	1
1	85	190	88	195	612	792	1
Departamento	88	190	146	199	612	792	1
de	148	190	158	199	612	792	1
Farmacología.	160	190	217	199	612	792	1
Facultad	220	190	254	199	612	792	1
de	256	190	266	199	612	792	1
Ciencias	268	190	303	199	612	792	1
Químicas.	305	190	345	199	612	792	1
Universidad	348	190	395	199	612	792	1
Nacional	398	190	433	199	612	792	1
de	435	190	445	199	612	792	1
Asuncion.	447	190	486	199	612	792	1
Paraguay	489	190	527	199	612	792	1
*Autor	85	206	110	214	612	792	1
para	113	206	131	214	612	792	1
correspondencia:	133	206	202	214	612	792	1
lukenrol@qui.una.py	205	206	287	214	612	792	1
ORCID:	85	237	116	245	612	792	1
https://orcid.org/0000-0002-6837-8531	119	237	273	245	612	792	1
ORCID:	85	253	116	261	612	792	1
https://orcid.org/0000-0002-9360-2793	119	253	273	261	612	792	1
ORCID:	85	268	116	276	612	792	1
https://orcid.org/0000-0003-0592-6171	119	268	273	276	612	792	1
FECHA	85	299	113	306	612	792	1
DE	115	299	126	306	612	792	1
RECEPCIÓN:	128	299	178	306	612	792	1
13	181	299	189	306	612	792	1
JULIO	192	299	215	306	612	792	1
2021	220	299	237	306	612	792	1
FECHA	333	299	361	306	612	792	1
DE	362	299	374	306	612	792	1
ACEPTACIÓN:	376	299	431	306	612	792	1
20	434	299	442	306	612	792	1
OCTUBRE	445	299	484	306	612	792	1
2021	486	299	504	306	612	792	1
Palabras	85	73	127	82	612	792	2
claves:	130	73	163	82	612	792	2
hepatotoxicidad,	166	73	239	82	612	792	2
pre-clínico,	242	73	291	82	612	792	2
in	294	73	301	82	612	792	2
vitro,	304	73	326	82	612	792	2
líneas	329	73	355	82	612	792	2
celulares.	358	73	401	82	612	792	2
In	85	98	93	107	612	792	2
vitro	96	98	115	107	612	792	2
models	118	98	150	107	612	792	2
used	153	98	174	107	612	792	2
to	177	98	186	107	612	792	2
predict	188	98	218	107	612	792	2
drug	221	98	241	107	612	792	2
hepatotoxicity	244	98	305	107	612	792	2
in	308	98	316	107	612	792	2
pre-clinical	318	98	366	107	612	792	2
phase	369	98	396	107	612	792	2
Keywords:	85	433	136	442	612	792	2
hepatotoxicity,	138	433	202	442	612	792	2
pre-clinical,	205	433	256	442	612	792	2
in	258	433	266	442	612	792	2
vitro,	269	433	291	442	612	792	2
cell	293	433	308	442	612	792	2
lines.	311	433	335	442	612	792	2
INTRODUCCIÓN	85	489	186	501	612	792	2
El	85	519	95	529	612	792	2
hígado	97	519	131	529	612	792	2
es	134	519	146	529	612	792	2
el	149	519	157	529	612	792	2
órgano	160	519	194	529	612	792	2
principal	197	519	238	529	612	792	2
del	241	519	256	529	612	792	2
cuerpo	258	519	292	529	612	792	2
encargado	295	519	347	529	612	792	2
de	350	519	362	529	612	792	2
mantener	365	519	411	529	612	792	2
la	414	519	422	529	612	792	2
homeostasis	425	519	487	529	612	792	2
interna,	490	519	527	529	612	792	2
además	85	538	124	548	612	792	2
participa	131	538	172	548	612	792	2
en	179	538	191	548	612	792	2
la	197	538	206	548	612	792	2
mayoría	212	538	252	548	612	792	2
de	259	538	271	548	612	792	2
las	278	538	292	548	612	792	2
vías	298	538	318	548	612	792	2
bioquímicas	325	538	384	548	612	792	2
implicadas	390	538	442	548	612	792	2
en	449	538	461	548	612	792	2
crecimiento,	467	538	527	548	612	792	2
reproducción,	85	557	152	567	612	792	2
provisión	155	557	198	567	612	792	2
de	201	557	214	567	612	792	2
nutrientes,	217	557	268	567	612	792	2
y	271	557	276	567	612	792	2
defensa	279	557	318	567	612	792	2
frente	321	557	349	567	612	792	2
a	352	557	358	567	612	792	2
enfermedades	361	557	431	567	612	792	2
(Cómo	435	557	467	567	612	792	2
Funciona	470	557	516	567	612	792	2
el	518	557	527	567	612	792	2
Hígado,	85	576	124	586	612	792	2
2018;	129	576	157	586	612	792	2
Lee,	162	576	184	586	612	792	2
2003).	189	576	220	586	612	792	2
Además,	226	576	269	586	612	792	2
es	275	576	287	586	612	792	2
el	292	576	300	586	612	792	2
principal	306	576	347	586	612	792	2
sitio	352	576	372	586	612	792	2
del	377	576	392	586	612	792	2
organismo	397	576	449	586	612	792	2
encargado	455	576	507	586	612	792	2
del	512	576	527	586	612	792	2
metabolismo	85	595	147	605	612	792	2
de	150	595	162	605	612	792	2
medicamentos	165	595	237	605	612	792	2
(xenobióticos),	240	595	311	605	612	792	2
que	314	595	332	605	612	792	2
ocurre	335	595	366	605	612	792	2
en	369	595	381	605	612	792	2
el	384	595	393	605	612	792	2
retículo	396	595	431	605	612	792	2
endoplasmático	434	595	511	605	612	792	2
de	514	595	527	605	612	792	2
los	85	614	99	624	612	792	2
hepatocitos,	102	614	161	624	612	792	2
por	164	614	181	624	612	792	2
lo	183	614	192	624	612	792	2
tanto,	195	614	222	624	612	792	2
es	225	614	237	624	612	792	2
vulnerable	240	614	291	624	612	792	2
a	294	614	300	624	612	792	2
lesiones	303	614	343	624	612	792	2
ya	347	614	358	624	612	792	2
sea	361	614	379	624	612	792	2
funcional	382	614	426	624	612	792	2
o	429	614	435	624	612	792	2
anatómica,	438	614	492	624	612	792	2
lo	495	614	503	624	612	792	2
cual	506	614	527	624	612	792	2
representa	85	633	138	643	612	792	2
un	141	633	153	643	612	792	2
gran	156	633	178	643	612	792	2
problema	181	633	227	643	612	792	2
de	230	633	242	643	612	792	2
salud	245	633	271	643	612	792	2
pública	274	633	309	643	612	792	2
(Cascales	312	633	361	643	612	792	2
et	364	633	374	643	612	792	2
al.,	377	633	391	643	612	792	2
2017).	394	633	425	643	612	792	2
La	85	659	97	670	612	792	2
lesión	101	659	129	670	612	792	2
hepática	133	659	174	670	612	792	2
inducida	178	659	219	670	612	792	2
por	222	659	238	670	612	792	2
fármacos	242	659	287	670	612	792	2
(DILI	290	659	314	670	612	792	2
de	318	659	330	670	612	792	2
sus	333	659	351	670	612	792	2
siglas	354	659	382	670	612	792	2
en	386	659	398	670	612	792	2
inglés,	401	659	433	670	612	792	2
Drug-induced	437	659	503	670	612	792	2
liver	507	659	527	670	612	792	2
injury)	85	678	115	689	612	792	2
es	120	678	131	689	612	792	2
la	136	678	144	689	612	792	2
causa	149	678	179	689	612	792	2
más	184	678	205	689	612	792	2
común	209	678	242	689	612	792	2
del	247	678	262	689	612	792	2
fracaso	266	678	303	689	612	792	2
del	307	678	322	689	612	792	2
desarrollo	327	678	375	689	612	792	2
pre-clínico,	380	678	434	689	612	792	2
clínico	438	678	470	689	612	792	2
de	474	678	487	689	612	792	2
nuevos	491	678	527	689	612	792	2
medicamentos,	85	698	160	708	612	792	2
advertencias	162	698	224	708	612	792	2
de	227	698	239	708	612	792	2
recuadro	242	698	285	708	612	792	2
negro	288	698	316	708	612	792	2
y	319	698	324	708	612	792	2
el	327	698	335	708	612	792	2
retiro	338	698	362	708	612	792	2
de	365	698	377	708	612	792	2
un	380	698	392	708	612	792	2
medicamento	395	698	461	708	612	792	2
del	464	698	478	708	612	792	2
mercado,	481	698	527	708	612	792	2
por	85	73	101	83	612	792	3
lo	105	73	113	83	612	792	3
tanto,	117	73	144	83	612	792	3
representa	148	73	200	83	612	792	3
un	204	73	216	83	612	792	3
problema	220	73	266	83	612	792	3
grave	269	73	297	83	612	792	3
para	300	73	322	83	612	792	3
las	326	73	340	83	612	792	3
industrias	343	73	390	83	612	792	3
farmacéuticas,	394	73	466	83	612	792	3
así	469	73	484	83	612	792	3
también	487	73	526	83	612	792	3
para	85	92	107	102	612	792	3
el	110	92	119	102	612	792	3
paciente,	121	92	166	102	612	792	3
profesionales	169	92	234	102	612	792	3
de	237	92	249	102	612	792	3
la	253	92	261	102	612	792	3
salud	264	92	290	102	612	792	3
y	293	92	299	102	612	792	3
las	302	92	315	102	612	792	3
entidades	318	92	366	102	612	792	3
reguladoras.	369	92	430	102	612	792	3
La	433	92	445	102	612	792	3
DILI	448	92	469	102	612	792	3
es	471	92	483	102	612	792	3
la	486	92	494	102	612	792	3
causa	497	92	527	102	612	792	3
más	85	111	106	121	612	792	3
común	109	111	142	121	612	792	3
de	146	111	158	121	612	792	3
muerte	162	111	196	121	612	792	3
por	200	111	216	121	612	792	3
daño	219	111	244	121	612	792	3
hepático	247	111	289	121	612	792	3
agudo	292	111	323	121	612	792	3
y	327	111	332	121	612	792	3
representa	336	111	388	121	612	792	3
cerca	392	111	419	121	612	792	3
del	422	111	437	121	612	792	3
10%	440	111	463	121	612	792	3
de	466	111	478	121	612	792	3
casos	482	111	511	121	612	792	3
de	514	111	526	121	612	792	3
daño	85	130	110	140	612	792	3
hepático	114	130	155	140	612	792	3
agudo	160	130	191	140	612	792	3
a	195	130	201	140	612	792	3
nivel	206	130	228	140	612	792	3
mundial.	233	130	274	140	612	792	3
Existen	279	130	315	140	612	792	3
dos	319	130	337	140	612	792	3
tipos	341	130	365	140	612	792	3
de	369	130	381	140	612	792	3
lesión	386	130	414	140	612	792	3
hepática	419	130	460	140	612	792	3
inducida	465	130	506	140	612	792	3
por	510	130	526	140	612	792	3
fármacos;	85	149	133	159	612	792	3
farmacológicas	137	149	210	159	612	792	3
o	214	149	220	159	612	792	3
intrínsecas	223	149	276	159	612	792	3
y	279	149	285	159	612	792	3
la	288	149	296	159	612	792	3
idiosincrásica,	300	149	369	159	612	792	3
la	372	149	380	159	612	792	3
primera	383	149	421	159	612	792	3
es	424	149	436	159	612	792	3
dependiente	439	149	499	159	612	792	3
de	502	149	515	159	612	792	3
la	518	149	526	159	612	792	3
dosis	85	168	111	178	612	792	3
y	114	168	120	178	612	792	3
predecible,	123	168	177	178	612	792	3
es	180	168	192	178	612	792	3
decir	196	168	220	178	612	792	3
que	223	168	242	178	612	792	3
a	245	168	251	178	612	792	3
mayor	255	168	286	178	612	792	3
concentración	289	168	358	178	612	792	3
mayor	361	168	392	178	612	792	3
será	395	168	417	178	612	792	3
el	420	168	429	178	612	792	3
daño	432	168	457	178	612	792	3
hepático	461	168	502	178	612	792	3
y	506	168	511	178	612	792	3
su	515	168	526	178	612	792	3
hepatotoxicidad	85	187	162	197	612	792	3
es	165	187	177	197	612	792	3
reproducible	180	187	240	197	612	792	3
en	242	187	255	197	612	792	3
animales,	258	187	305	197	612	792	3
en	308	187	320	197	612	792	3
tanto	323	187	347	197	612	792	3
que,	350	187	372	197	612	792	3
la	375	187	383	197	612	792	3
segunda	386	187	428	197	612	792	3
no	431	187	443	197	612	792	3
es	446	187	458	197	612	792	3
estrictamente	461	187	527	197	612	792	3
dependiente	85	206	146	216	612	792	3
de	150	206	162	216	612	792	3
la	167	206	175	216	612	792	3
dosis	180	206	205	216	612	792	3
y	209	206	215	216	612	792	3
causa	219	206	249	216	612	792	3
hepatotoxicidad	253	206	330	216	612	792	3
inesperada	334	206	389	216	612	792	3
en	393	206	405	216	612	792	3
un	409	206	422	216	612	792	3
número	426	206	463	216	612	792	3
de	514	206	526	216	612	792	3
pacientes	85	225	132	235	612	792	3
susceptibles,	136	225	199	235	612	792	3
que	202	225	221	235	612	792	3
conduce	224	225	266	235	612	792	3
a	269	225	275	235	612	792	3
la	279	225	287	235	612	792	3
elevación	290	225	337	235	612	792	3
asintomática	340	225	402	235	612	792	3
de	405	225	418	235	612	792	3
los	421	225	435	235	612	792	3
niveles	438	225	472	235	612	792	3
séricos	476	225	511	235	612	792	3
de	514	225	526	235	612	792	3
las	85	244	99	254	612	792	3
enzimas	102	244	144	254	612	792	3
hepáticas.	147	244	197	254	612	792	3
La	200	244	213	254	612	792	3
DILI	216	244	236	254	612	792	3
puede	240	244	271	254	612	792	3
presentarse	274	244	332	254	612	792	3
como	335	244	362	254	612	792	3
una	366	244	384	254	612	792	3
insuficiencia	388	244	448	254	612	792	3
hepática	451	244	493	254	612	792	3
aguda	496	244	527	254	612	792	3
o	85	263	91	273	612	792	3
insuficiencia	96	263	155	273	612	792	3
hepática	160	263	201	273	612	792	3
crónica,	206	263	244	273	612	792	3
por	249	263	265	273	612	792	3
lo	269	263	277	273	612	792	3
que	282	263	300	273	612	792	3
dificulta	305	263	342	273	612	792	3
diferenciarlo	346	263	406	273	612	792	3
de	410	263	423	273	612	792	3
otras	427	263	452	273	612	792	3
enfermedades	456	263	526	273	612	792	3
hepáticas,	85	282	135	292	612	792	3
además	138	282	177	292	612	792	3
es	180	282	192	292	612	792	3
frecuente	195	282	240	292	612	792	3
tanto	243	282	268	292	612	792	3
en	270	282	283	292	612	792	3
hombres	285	282	328	292	612	792	3
como	331	282	358	292	612	792	3
en	361	282	373	292	612	792	3
mujeres	376	282	415	292	612	792	3
(Cascales	418	282	467	292	612	792	3
et	470	282	479	292	612	792	3
al.,	482	282	496	292	612	792	3
2017;	499	282	527	292	612	792	3
Fung	85	301	110	311	612	792	3
et	114	301	123	311	612	792	3
al.,	126	301	141	311	612	792	3
2001;	144	301	172	311	612	792	3
Bell	175	301	194	311	612	792	3
&	197	301	204	311	612	792	3
Chalasani,	208	301	260	311	612	792	3
2009;	263	301	291	311	612	792	3
Marino	294	301	327	311	612	792	3
et	331	301	340	311	612	792	3
al.,	343	301	358	311	612	792	3
2001;	362	301	390	311	612	792	3
Shehu	393	301	425	311	612	792	3
et	429	301	438	311	612	792	3
al.,	441	301	456	311	612	792	3
2017;	459	301	487	311	612	792	3
Tejada,	490	301	527	311	612	792	3
2010).	85	320	116	330	612	792	3
Durante	85	347	124	357	612	792	3
la	128	347	137	357	612	792	3
etapa	141	347	168	357	612	792	3
pre-clínica	172	347	223	357	612	792	3
del	227	347	242	357	612	792	3
proceso	245	347	285	357	612	792	3
de	289	347	301	357	612	792	3
desarrollo	305	347	353	357	612	792	3
de	357	347	369	357	612	792	3
un	373	347	386	357	612	792	3
medicamento,	389	347	459	357	612	792	3
se	463	347	474	357	612	792	3
realiza	478	347	510	357	612	792	3
un	514	347	527	357	612	792	3
panel	85	365	112	376	612	792	3
de	116	365	128	376	612	792	3
cribado	133	365	169	376	612	792	3
con	174	365	192	376	612	792	3
modelos	196	365	238	376	612	792	3
in	242	365	251	376	612	792	3
vitro	255	365	276	376	612	792	3
seguidos	281	365	325	376	612	792	3
por	329	365	345	376	612	792	3
estudios	350	365	391	376	612	792	3
en	395	365	407	376	612	792	3
animales	412	365	456	376	612	792	3
para	460	365	483	376	612	792	3
predecir	487	365	527	376	612	792	3
cualitativa	85	385	134	395	612	792	3
y	148	385	153	395	612	792	3
cuantitativamente	167	385	253	395	612	792	3
las	266	385	280	395	612	792	3
principales	294	385	347	395	612	792	3
propiedades	360	385	421	395	612	792	3
farmacodinámicas,	435	385	527	395	612	792	3
farmacocinéticas	85	403	167	414	612	792	3
y	173	403	179	414	612	792	3
toxicológicas	185	403	248	414	612	792	3
del	254	403	268	414	612	792	3
medicamento	274	403	340	414	612	792	3
candidato.	346	403	397	414	612	792	3
Los	403	403	420	414	612	792	3
modelos	426	403	468	414	612	792	3
in	474	403	483	414	612	792	3
vitro	489	403	509	414	612	792	3
se	515	403	527	414	612	792	3
emplean	85	423	127	433	612	792	3
para	134	423	156	433	612	792	3
evaluar	163	423	199	433	612	792	3
metabolismo	206	423	268	433	612	792	3
y	275	423	281	433	612	792	3
captación	287	423	334	433	612	792	3
de	341	423	354	433	612	792	3
fármaco,	360	423	403	433	612	792	3
inducción	410	423	457	433	612	792	3
de	463	423	476	433	612	792	3
enzimas,	483	423	527	433	612	792	3
interacción	85	442	138	452	612	792	3
farmacológica	143	442	212	452	612	792	3
que	217	442	236	452	612	792	3
afecten	241	442	277	452	612	792	3
al	282	442	290	452	612	792	3
metabolismo	295	442	358	452	612	792	3
y	363	442	369	452	612	792	3
la	374	442	382	452	612	792	3
hepatotoxicidad,	388	442	468	452	612	792	3
pero	473	442	495	452	612	792	3
estos	501	442	527	452	612	792	3
modelos	85	461	127	471	612	792	3
que	131	461	149	471	612	792	3
incluyen	154	461	194	471	612	792	3
fracciones	198	461	248	471	612	792	3
hepáticas	252	461	299	471	612	792	3
purificadas	304	461	357	471	612	792	3
y	361	461	367	471	612	792	3
líneas	371	461	400	471	612	792	3
celulares	404	461	448	471	612	792	3
inmortalizadas,	453	461	527	471	612	792	3
carecen	85	479	124	489	612	792	3
del	128	479	142	489	612	792	3
amplio	146	479	178	489	612	792	3
espectro	181	479	224	489	612	792	3
de	227	479	239	489	612	792	3
metabolismo	243	479	305	489	612	792	3
y	309	479	314	489	612	792	3
expresión	317	479	365	489	612	792	3
génica	368	479	401	489	612	792	3
de	404	479	417	489	612	792	3
las	420	479	434	489	612	792	3
células	437	479	471	489	612	792	3
in	476	479	484	489	612	792	3
vivo.	488	479	510	489	612	792	3
En	514	479	527	489	612	792	3
tanto	85	498	110	509	612	792	3
que	113	498	131	509	612	792	3
los	135	498	149	509	612	792	3
experimentos	152	498	218	509	612	792	3
con	222	498	239	509	612	792	3
animales	243	498	287	509	612	792	3
presentan	290	498	339	509	612	792	3
diferencias	343	498	396	509	612	792	3
específicas	399	498	454	509	612	792	3
de	458	498	470	509	612	792	3
especie	473	498	511	509	612	792	3
en	514	498	527	509	612	792	3
cuanto	85	517	118	528	612	792	3
a	121	517	127	528	612	792	3
la	130	517	138	528	612	792	3
función	141	517	177	528	612	792	3
hepatocelular	180	517	246	528	612	792	3
humana,	249	517	291	528	612	792	3
por	294	517	310	528	612	792	3
lo	313	517	322	528	612	792	3
tanto,	325	517	352	528	612	792	3
la	355	517	364	528	612	792	3
predicción	367	517	417	528	612	792	3
de	420	517	432	528	612	792	3
hepatotoxicidad	435	517	512	528	612	792	3
es	515	517	526	528	612	792	3
limitada	85	536	123	547	612	792	3
(Brandon	126	536	171	547	612	792	3
et	175	536	184	547	612	792	3
al.,	187	536	202	547	612	792	3
2003;	205	536	233	547	612	792	3
Davila	236	536	266	547	612	792	3
et	270	536	279	547	612	792	3
al.,	282	536	297	547	612	792	3
1998;	300	536	328	547	612	792	3
Sivaraman	331	536	384	547	612	792	3
et	387	536	396	547	612	792	3
al.,	399	536	414	547	612	792	3
2005;	417	536	445	547	612	792	3
Borchardt	448	536	496	547	612	792	3
et	499	536	508	547	612	792	3
al.,	511	536	526	547	612	792	3
1996;	85	555	113	566	612	792	3
Cross	116	555	144	566	612	792	3
&	148	555	155	566	612	792	3
Bayliss,	158	555	196	566	612	792	3
2000;	199	555	226	566	612	792	3
E.	229	555	240	566	612	792	3
LeCluyse	243	555	289	566	612	792	3
et	292	555	301	566	612	792	3
al.,	304	555	318	566	612	792	3
1994;	321	555	349	566	612	792	3
Kostadinova	352	555	413	566	612	792	3
et	416	555	425	566	612	792	3
al.,	428	555	443	566	612	792	3
2013).	446	555	477	566	612	792	3
Es	85	582	98	593	612	792	3
necesario	102	582	149	593	612	792	3
emplear	153	582	193	593	612	792	3
técnicas	197	582	237	593	612	792	3
y	241	582	246	593	612	792	3
métodos	250	582	292	593	612	792	3
más	296	582	317	593	612	792	3
eficaces	321	582	361	593	612	792	3
para	365	582	387	593	612	792	3
lograr	390	582	418	593	612	792	3
predecir,	422	582	465	593	612	792	3
si	469	582	477	593	612	792	3
un	480	582	493	593	612	792	3
nuevo	496	582	526	593	612	792	3
medicamento	85	601	151	612	612	792	3
posee	156	601	186	612	612	792	3
potencial	191	601	235	612	612	792	3
tóxico	240	601	269	612	612	792	3
a	274	601	280	612	612	792	3
nivel	285	601	308	612	612	792	3
hepático	313	601	354	612	612	792	3
en	359	601	372	612	612	792	3
etapas	377	601	410	612	612	792	3
más	415	601	436	612	612	792	3
tempranas	441	601	492	612	612	792	3
de	498	601	510	612	612	792	3
su	515	601	526	612	612	792	3
desarrollo.	85	620	136	631	612	792	3
Por	139	620	157	631	612	792	3
lo	160	620	168	631	612	792	3
expuesto,	171	620	219	631	612	792	3
el	222	620	231	631	612	792	3
objetivo	234	620	272	631	612	792	3
de	275	620	288	631	612	792	3
este	291	620	311	631	612	792	3
trabajo	315	620	348	631	612	792	3
es	351	620	363	631	612	792	3
realizar	366	620	402	631	612	792	3
una	405	620	424	631	612	792	3
revisión	427	620	465	631	612	792	3
bibliográfica	468	620	527	631	612	792	3
de	85	639	97	649	612	792	3
modelos	101	639	142	649	612	792	3
in	146	639	154	649	612	792	3
vitro	158	639	178	649	612	792	3
empleados	182	639	236	649	612	792	3
en	239	639	251	649	612	792	3
la	255	639	263	649	612	792	3
fase	267	639	288	649	612	792	3
pre-clínica	291	639	342	649	612	792	3
del	345	639	360	649	612	792	3
desarrollo	363	639	411	649	612	792	3
de	415	639	427	649	612	792	3
medicamentos	431	639	502	649	612	792	3
a	506	639	512	649	612	792	3
fin	515	639	527	649	612	792	3
de	85	658	97	668	612	792	3
detectar	100	658	140	668	612	792	3
hepatotoxicidad.	143	658	223	668	612	792	3
MODELOS	85	685	141	695	612	792	3
CELULARES	144	685	211	695	612	792	3
HEPÁTICOS	214	685	278	695	612	792	3
IN	281	685	292	695	612	792	3
VITRO	295	685	329	695	612	792	3
Cultivo	85	73	122	83	612	792	4
en	125	73	138	83	612	792	4
monocapa	141	73	196	83	612	792	4
2D	202	73	216	83	612	792	4
Los	85	100	103	110	612	792	4
modelos	110	100	152	110	612	792	4
in	160	100	168	110	612	792	4
vitro	176	100	197	110	612	792	4
de	204	100	217	110	612	792	4
hígado	224	100	258	110	612	792	4
que	266	100	284	110	612	792	4
emplean	292	100	334	110	612	792	4
hepatocitos	342	100	398	110	612	792	4
primarios	406	100	451	110	612	792	4
en	458	100	471	110	612	792	4
diferentes	478	100	527	110	612	792	4
configuraciones	85	119	162	129	612	792	4
se	169	119	181	129	612	792	4
utiliza	187	119	215	129	612	792	4
como	222	119	249	129	612	792	4
cribado	256	119	292	129	612	792	4
para	299	119	321	129	612	792	4
evaluar	328	119	364	129	612	792	4
metabolismo,	371	119	436	129	612	792	4
toxicidad	443	119	486	129	612	792	4
de	493	119	505	129	612	792	4
los	512	119	526	129	612	792	4
medicamentos	85	138	157	148	612	792	4
o	163	138	169	148	612	792	4
las	175	138	189	148	612	792	4
nuevas	195	138	230	148	612	792	4
entidades	236	138	284	148	612	792	4
químicas,	290	138	337	148	612	792	4
transporte,	343	138	396	148	612	792	4
eficacia,	402	138	442	148	612	792	4
proliferación	448	138	508	148	612	792	4
de	514	138	526	148	612	792	4
hepatocitos,	85	157	144	167	612	792	4
sistema	147	157	185	167	612	792	4
de	187	157	199	167	612	792	4
apoyo	202	157	231	167	612	792	4
bioartificial	234	157	286	167	612	792	4
y	288	157	294	167	612	792	4
la	296	157	304	167	612	792	4
investigación	307	157	370	167	612	792	4
de	373	157	385	167	612	792	4
la	387	157	395	167	612	792	4
regulación	398	157	449	167	612	792	4
de	451	157	463	167	612	792	4
los	466	157	480	167	612	792	4
procesos	482	157	527	167	612	792	4
involucrados.	85	176	150	186	612	792	4
En	155	176	168	186	612	792	4
los	173	176	186	186	612	792	4
cultivos	191	176	228	186	612	792	4
de	232	176	245	186	612	792	4
monocapa	249	176	300	186	612	792	4
de	305	176	317	186	612	792	4
hepatocitos,	322	176	381	186	612	792	4
éstos	385	176	412	186	612	792	4
se	416	176	428	186	612	792	4
siembran	432	176	478	186	612	792	4
sobre	482	176	510	186	612	792	4
un	514	176	526	186	612	792	4
soporte	85	195	122	205	612	792	4
rígido,	128	195	159	205	612	792	4
generalmente	165	195	232	205	612	792	4
plástico,	239	195	279	205	612	792	4
con	285	195	303	205	612	792	4
proteínas	310	195	355	205	612	792	4
de	362	195	374	205	612	792	4
la	381	195	389	205	612	792	4
matriz	396	195	426	205	612	792	4
extracelular	432	195	489	205	612	792	4
(MEC)	495	195	527	205	612	792	4
(colágeno	85	214	133	224	612	792	4
tipo	136	214	154	224	612	792	4
I/IV,	157	214	177	224	612	792	4
fibronectina	179	214	236	224	612	792	4
o	239	214	246	224	612	792	4
biomatrices	249	214	305	224	612	792	4
también	308	214	347	224	612	792	4
conocidos	350	214	399	224	612	792	4
como	402	214	429	224	612	792	4
Matrigel)	432	214	475	224	612	792	4
recubierto	478	214	527	224	612	792	4
de	85	233	97	243	612	792	4
una	103	233	121	243	612	792	4
sola	127	233	147	243	612	792	4
capa,	153	233	180	243	612	792	4
sobre	185	233	213	243	612	792	4
el	219	233	227	243	612	792	4
que	233	233	251	243	612	792	4
adquieren	257	233	306	243	612	792	4
una	311	233	330	243	612	792	4
morfología	335	233	387	243	612	792	4
aplanada.	393	233	441	243	612	792	4
Los	447	233	465	243	612	792	4
hepatocitos	470	233	526	243	612	792	4
humanos	85	252	130	262	612	792	4
cultivados	135	252	184	262	612	792	4
en	188	252	200	262	612	792	4
monocapa	205	252	256	262	612	792	4
muestran	261	252	306	262	612	792	4
funciones	311	252	358	262	612	792	4
hepáticas	363	252	410	262	612	792	4
clave:	414	252	443	262	612	792	4
metabolismo	447	252	510	262	612	792	4
de	514	252	526	262	612	792	4
carbohidratos	85	271	152	281	612	792	4
(síntesis,	159	271	203	281	612	792	4
degradación	210	271	271	281	612	792	4
y	279	271	284	281	612	792	4
acumulación	291	271	353	281	612	792	4
de	360	271	373	281	612	792	4
glucógeno,	380	271	434	281	612	792	4
gluconeogénesis,	441	271	527	281	612	792	4
glicólisis),	85	290	132	300	612	792	4
ureogénesis,	135	290	198	300	612	792	4
síntesis	200	290	238	300	612	792	4
y	240	290	246	300	612	792	4
secreción	248	290	295	300	612	792	4
de	298	290	310	300	612	792	4
proteínas	313	290	358	300	612	792	4
plasmáticas,	361	290	422	300	612	792	4
metabolismo	424	290	487	300	612	792	4
lipídico,	489	290	526	300	612	792	4
síntesis	85	309	122	319	612	792	4
de	128	309	140	319	612	792	4
ácidos	146	309	178	319	612	792	4
biliares	184	309	218	319	612	792	4
y	224	309	230	319	612	792	4
biotransformación	235	309	323	319	612	792	4
de	329	309	341	319	612	792	4
medicamentos	347	309	418	319	612	792	4
(CYP	424	309	450	319	612	792	4
y	456	309	462	319	612	792	4
enzimas	467	309	509	319	612	792	4
de	514	309	526	319	612	792	4
conjugación).	85	328	150	338	612	792	4
Es	154	328	166	338	612	792	4
muy	170	328	191	338	612	792	4
limitado	194	328	232	338	612	792	4
el	235	328	244	338	612	792	4
acceso	247	328	282	338	612	792	4
al	285	328	294	338	612	792	4
tejido	297	328	323	338	612	792	4
hepático	327	328	368	338	612	792	4
de	372	328	384	338	612	792	4
origen	387	328	418	338	612	792	4
humano,	421	328	464	338	612	792	4
y	467	328	473	338	612	792	4
existe	476	328	505	338	612	792	4
una	508	328	526	338	612	792	4
alta	85	347	103	357	612	792	4
variabilidad	105	347	161	357	612	792	4
funcional	163	347	207	357	612	792	4
observada	209	347	261	357	612	792	4
entre	263	347	288	357	612	792	4
los	290	347	304	357	612	792	4
hepatocitos	307	347	363	357	612	792	4
humanos	366	347	411	357	612	792	4
de	413	347	425	357	612	792	4
diferentes	428	347	476	357	612	792	4
donantes,	478	347	527	357	612	792	4
pero	85	366	107	376	612	792	4
es	110	366	122	376	612	792	4
la	125	366	133	376	612	792	4
representación	136	366	208	376	612	792	4
más	211	366	232	376	612	792	4
cercana	235	366	274	376	612	792	4
a	277	366	283	376	612	792	4
la	286	366	295	376	612	792	4
fisiología	297	366	341	376	612	792	4
humana.	344	366	387	376	612	792	4
En	389	366	403	376	612	792	4
cuanto	406	366	439	376	612	792	4
al	442	366	450	376	612	792	4
cultivo	453	366	484	376	612	792	4
primario	487	366	527	376	612	792	4
que	85	385	104	395	612	792	4
emplea	106	385	142	395	612	792	4
hepatocitos	145	385	201	395	612	792	4
de	204	385	217	395	612	792	4
rata,	220	385	242	395	612	792	4
hay	244	385	262	395	612	792	4
una	265	385	283	395	612	792	4
pérdida	286	385	323	395	612	792	4
rápida	326	385	356	395	612	792	4
de	359	385	371	395	612	792	4
la	374	385	383	395	612	792	4
expresión	385	385	433	395	612	792	4
del	436	385	451	395	612	792	4
ARNm	454	385	486	395	612	792	4
de	489	385	501	395	612	792	4
Ntcp	504	385	527	395	612	792	4
(Polipéptido	85	404	143	414	612	792	4
co-transportador	145	404	226	414	612	792	4
de	229	404	241	414	612	792	4
Na+-taurocholate,	243	404	331	414	612	792	4
proveniente	333	404	391	414	612	792	4
del	393	404	408	414	612	792	4
ácido	410	404	437	414	612	792	4
taurólico,	439	404	484	414	612	792	4
un	486	404	498	414	612	792	4
ácido	501	404	527	414	612	792	4
biliar	85	423	108	433	612	792	4
involucrado	111	423	167	433	612	792	4
en	170	423	182	433	612	792	4
la	185	423	193	433	612	792	4
emulsificación	196	423	264	433	612	792	4
de	267	423	279	433	612	792	4
grasas)	282	423	319	433	612	792	4
y	321	423	327	433	612	792	4
la	329	423	337	433	612	792	4
capacidad	340	423	390	433	612	792	4
de	393	423	405	433	612	792	4
captación	408	423	455	433	612	792	4
de	458	423	470	433	612	792	4
taurocolato	473	423	527	433	612	792	4
en	85	442	97	452	612	792	4
placas	100	442	131	452	612	792	4
recubiertas	134	442	188	452	612	792	4
de	190	442	203	452	612	792	4
colágeno.	205	442	253	452	612	792	4
Además,	255	442	298	452	612	792	4
los	300	442	314	452	612	792	4
hepatocitos	317	442	373	452	612	792	4
aislados	375	442	416	452	612	792	4
presentan	418	442	467	452	612	792	4
limitaciones	469	442	526	452	612	792	4
tales	85	461	108	471	612	792	4
como	113	461	140	471	612	792	4
la	145	461	153	471	612	792	4
pérdida	159	461	195	471	612	792	4
de	200	461	212	471	612	792	4
las	217	461	231	471	612	792	4
funciones	236	461	284	471	612	792	4
del	288	461	303	471	612	792	4
hígado,	308	461	345	471	612	792	4
en	350	461	362	471	612	792	4
cuestiones	367	461	419	471	612	792	4
de	424	461	437	471	612	792	4
horas	442	461	469	471	612	792	4
cuando	474	461	510	471	612	792	4
se	515	461	526	471	612	792	4
mantienen	85	479	136	490	612	792	4
bajo	139	479	160	490	612	792	4
condiciones	162	479	220	490	612	792	4
estándar	223	479	266	490	612	792	4
de	268	479	281	490	612	792	4
cultivo	283	479	314	490	612	792	4
(Sivaraman	317	479	373	490	612	792	4
et	376	479	385	490	612	792	4
al.,	388	479	402	490	612	792	4
2005;	405	479	433	490	612	792	4
Godoy	435	479	468	490	612	792	4
et	470	479	480	490	612	792	4
al.,	482	479	497	490	612	792	4
2013;	499	479	527	490	612	792	4
Lake	85	498	109	509	612	792	4
et	113	498	122	509	612	792	4
al.,	125	498	140	509	612	792	4
2009;	143	498	171	509	612	792	4
Swift	175	498	198	509	612	792	4
et	202	498	211	509	612	792	4
al.,	215	498	230	509	612	792	4
2010;	233	498	261	509	612	792	4
Guguen-Guillouzo	264	498	353	509	612	792	4
&	357	498	364	509	612	792	4
Guillouzo,	368	498	417	509	612	792	4
2010;	420	498	448	509	612	792	4
Gómez-Lechón	452	498	527	509	612	792	4
et	85	517	94	528	612	792	4
al.,	97	517	112	528	612	792	4
2014;	115	517	143	528	612	792	4
Liang	146	517	172	528	612	792	4
et	176	517	185	528	612	792	4
al.,	188	517	202	528	612	792	4
1993).	205	517	237	528	612	792	4
Cultivo	85	544	122	554	612	792	4
2D	125	544	139	554	612	792	4
en	142	544	155	554	612	792	4
configuración	158	544	231	554	612	792	4
de	234	544	247	554	612	792	4
sándwich	250	544	300	554	612	792	4
Las	85	571	103	582	612	792	4
células	110	571	144	582	612	792	4
hepáticas	151	571	198	582	612	792	4
son	204	571	222	582	612	792	4
un	229	571	241	582	612	792	4
tipo	248	571	265	582	612	792	4
de	272	571	284	582	612	792	4
célula	291	571	320	582	612	792	4
epitelial	327	571	364	582	612	792	4
polarizada	370	571	422	582	612	792	4
con	429	571	446	582	612	792	4
dominio	453	571	492	582	612	792	4
apical	498	571	527	582	612	792	4
(canalicular)	85	590	145	601	612	792	4
y	151	590	156	601	612	792	4
basolateral	162	590	216	601	612	792	4
(sinusoidal),	222	590	281	601	612	792	4
que	287	590	306	601	612	792	4
están	312	590	339	601	612	792	4
divididos	345	590	387	601	612	792	4
por	393	590	409	601	612	792	4
uniones	415	590	454	601	612	792	4
estrechas.	460	590	511	601	612	792	4
El	517	590	526	601	612	792	4
dominio	85	609	123	620	612	792	4
basolateral	129	609	183	620	612	792	4
interactúa	190	609	238	620	612	792	4
con	244	609	262	620	612	792	4
los	268	609	282	620	612	792	4
componentes	288	609	354	620	612	792	4
de	360	609	372	620	612	792	4
la	378	609	387	620	612	792	4
matriz	393	609	423	620	612	792	4
extracelular	429	609	486	620	612	792	4
(MEC),	492	609	527	620	612	792	4
favoreciendo	85	628	148	639	612	792	4
la	151	628	159	639	612	792	4
conservación	163	628	227	639	612	792	4
de	230	628	243	639	612	792	4
la	246	628	254	639	612	792	4
polaridad	257	628	303	639	612	792	4
y	306	628	311	639	612	792	4
funcionalidad	314	628	379	639	612	792	4
de	382	628	394	639	612	792	4
las	398	628	411	639	612	792	4
células	415	628	449	639	612	792	4
hepáticas.	452	628	502	639	612	792	4
Este	505	628	527	639	612	792	4
modelo	85	647	121	657	612	792	4
fue	124	647	139	657	612	792	4
desarrollado	141	647	202	657	612	792	4
con	204	647	222	657	612	792	4
el	224	647	233	657	612	792	4
fin	235	647	247	657	612	792	4
de	249	647	261	657	612	792	4
prolongar	264	647	311	657	612	792	4
la	313	647	321	657	612	792	4
función	324	647	359	657	612	792	4
de	362	647	374	657	612	792	4
los	377	647	390	657	612	792	4
hepatocitos,	393	647	452	657	612	792	4
mantenimiento	454	647	527	657	612	792	4
de	85	666	97	676	612	792	4
la	101	666	110	676	612	792	4
polaridad,	114	666	162	676	612	792	4
transportadores	166	666	244	676	612	792	4
y	248	666	253	676	612	792	4
enzimas	257	666	298	676	612	792	4
metabólicas	302	666	361	676	612	792	4
(CYP),	365	666	398	676	612	792	4
evitando	402	666	444	676	612	792	4
así	448	666	463	676	612	792	4
cambios	467	666	508	676	612	792	4
del	512	666	527	676	612	792	4
citoesqueleto,	85	685	153	695	612	792	4
reducción	156	685	203	695	612	792	4
del	206	685	221	695	612	792	4
debilitamiento	224	685	291	695	612	792	4
celular	294	685	327	695	612	792	4
y	329	685	335	695	612	792	4
en	338	685	350	695	612	792	4
consecuencia	353	685	420	695	612	792	4
la	423	685	431	695	612	792	4
estabilización	434	685	500	695	612	792	4
de	503	685	515	695	612	792	4
la	518	685	527	695	612	792	4
interacción	85	704	138	714	612	792	4
célula-célula.	142	704	206	714	612	792	4
En	210	704	224	714	612	792	4
este	228	704	249	714	612	792	4
sistema	253	704	291	714	612	792	4
la	295	704	303	714	612	792	4
monocapa	307	704	359	714	612	792	4
de	363	704	375	714	612	792	4
células	379	704	413	714	612	792	4
hepáticas	417	704	464	714	612	792	4
entre	468	704	493	714	612	792	4
capas	497	704	527	714	612	792	4
contiene	85	73	127	83	612	792	5
mayormente	132	73	193	83	612	792	5
colágeno	198	73	243	83	612	792	5
tipo	248	73	265	83	612	792	5
I	271	73	274	83	612	792	5
(derivados	279	73	330	83	612	792	5
de	335	73	348	83	612	792	5
proteoglicanos,	353	73	428	83	612	792	5
colágeno	432	73	477	83	612	792	5
blando	482	73	515	83	612	792	5
o	520	73	526	83	612	792	5
matrigel	85	92	124	102	612	792	5
que	129	92	148	102	612	792	5
conduce	153	92	195	102	612	792	5
a	200	92	206	102	612	792	5
la	211	92	220	102	612	792	5
formación	225	92	274	102	612	792	5
de	279	92	291	102	612	792	5
una	297	92	315	102	612	792	5
red	320	92	336	102	612	792	5
canalicular	342	92	394	102	612	792	5
extensa).	399	92	445	102	612	792	5
Dentro	450	92	483	102	612	792	5
de	488	92	501	102	612	792	5
este	506	92	527	102	612	792	5
contexto	85	111	127	121	612	792	5
los	130	111	144	121	612	792	5
hepatocitos	147	111	203	121	612	792	5
mantienen	207	111	258	121	612	792	5
durante	261	111	299	121	612	792	5
aproximadamente	302	111	390	121	612	792	5
dos	393	111	411	121	612	792	5
semanas	414	111	459	121	612	792	5
las	462	111	476	121	612	792	5
funciones	479	111	526	121	612	792	5
hepáticas	85	130	132	140	612	792	5
in	136	130	144	140	612	792	5
vivo	148	130	168	140	612	792	5
clave	171	130	197	140	612	792	5
tales	201	130	224	140	612	792	5
como	228	130	255	140	612	792	5
la	258	130	267	140	612	792	5
síntesis	270	130	308	140	612	792	5
y	311	130	317	140	612	792	5
secreción	320	130	367	140	612	792	5
de	371	130	383	140	612	792	5
albúmina,	387	130	435	140	612	792	5
capacidad	438	130	489	140	612	792	5
para	492	130	514	140	612	792	5
el	518	130	527	140	612	792	5
metabolismo	85	149	147	159	612	792	5
y	150	149	156	159	612	792	5
transporte	159	149	208	159	612	792	5
de	211	149	223	159	612	792	5
fármacos,	226	149	275	159	612	792	5
secreción	277	149	324	159	612	792	5
de	327	149	340	159	612	792	5
urea,	342	149	367	159	612	792	5
morfología	370	149	422	159	612	792	5
poligonal,	425	149	472	159	612	792	5
para	475	149	497	159	612	792	5
luego	500	149	527	159	612	792	5
finalmente	85	168	136	178	612	792	5
volverse	139	168	180	178	612	792	5
necrótica	184	168	229	178	612	792	5
según	232	168	262	178	612	792	5
evaluaciones	266	168	330	178	612	792	5
genómicas	333	168	387	178	612	792	5
y	390	168	396	178	612	792	5
proteómicas.	399	168	462	178	612	792	5
El	466	168	476	178	612	792	5
cultivo	479	168	510	178	612	792	5
en	514	168	526	178	612	792	5
sándwich	85	187	131	197	612	792	5
permite	134	187	171	197	612	792	5
determinar	174	187	227	197	612	792	5
el	230	187	238	197	612	792	5
índice	241	187	271	197	612	792	5
de	274	187	286	197	612	792	5
excreción	289	187	336	197	612	792	5
de	340	187	352	197	612	792	5
sales	355	187	381	197	612	792	5
biliares	384	187	419	197	612	792	5
mediante	422	187	467	197	612	792	5
la	471	187	479	197	612	792	5
medición	482	187	526	197	612	792	5
de	85	206	97	216	612	792	5
la	102	206	110	216	612	792	5
secreción	114	206	161	216	612	792	5
canalicular	166	206	218	216	612	792	5
de	222	206	235	216	612	792	5
sustancias,	239	206	294	216	612	792	5
por	298	206	314	216	612	792	5
lo	318	206	326	216	612	792	5
cual	331	206	351	216	612	792	5
es	355	206	367	216	612	792	5
útil	371	206	385	216	612	792	5
para	389	206	411	216	612	792	5
estudios	415	206	456	216	612	792	5
de	461	206	473	216	612	792	5
transporte	477	206	527	216	612	792	5
hepatobiliar	85	225	142	235	612	792	5
y	148	225	153	235	612	792	5
lesión	160	225	188	235	612	792	5
hepática	194	225	236	235	612	792	5
colestática	242	225	294	235	612	792	5
(Cascales	300	225	349	235	612	792	5
et	355	225	364	235	612	792	5
al.,	370	225	385	235	612	792	5
2017;	391	225	418	235	612	792	5
Godoy	424	225	457	235	612	792	5
et	463	225	472	235	612	792	5
al.,	478	225	493	235	612	792	5
2013;	499	225	527	235	612	792	5
Lauschke	85	244	132	254	612	792	5
et	135	244	144	254	612	792	5
al.,	147	244	162	254	612	792	5
2016;	165	244	193	254	612	792	5
Kienhuis	196	244	238	254	612	792	5
et	241	244	250	254	612	792	5
al.,	253	244	268	254	612	792	5
2007;	271	244	298	254	612	792	5
LeCluyse	301	244	347	254	612	792	5
et	350	244	359	254	612	792	5
al.,	362	244	377	254	612	792	5
1994).	380	244	411	254	612	792	5
Cultivo	85	271	122	281	612	792	5
de	125	271	138	281	612	792	5
hepatocitos	141	271	203	281	612	792	5
en	206	271	219	281	612	792	5
3D	222	271	236	281	612	792	5
Las	85	298	103	308	612	792	5
células	107	298	140	308	612	792	5
hepáticas	144	298	191	308	612	792	5
in	195	298	204	308	612	792	5
vivo	207	298	227	308	612	792	5
tienen	231	298	261	308	612	792	5
una	264	298	283	308	612	792	5
organización	286	298	349	308	612	792	5
y	352	298	358	308	612	792	5
morfología	361	298	413	308	612	792	5
3D	417	298	431	308	612	792	5
compleja.	435	298	482	308	612	792	5
Se	486	298	499	308	612	792	5
sabe	503	298	527	308	612	792	5
que	85	317	104	327	612	792	5
los	106	317	120	327	612	792	5
hepatocitos	122	317	178	327	612	792	5
presentan	181	317	230	327	612	792	5
una	232	317	250	327	612	792	5
forma	253	317	281	327	612	792	5
poligonal	283	317	327	327	612	792	5
y	329	317	335	327	612	792	5
son	337	317	355	327	612	792	5
multipolares	357	317	417	327	612	792	5
presentando	419	317	480	327	612	792	5
al	483	317	491	327	612	792	5
menos	493	317	526	327	612	792	5
dos	85	336	103	346	612	792	5
superficies	112	336	164	346	612	792	5
basolaterales	173	336	239	346	612	792	5
y	248	336	253	346	612	792	5
dos	262	336	280	346	612	792	5
apicales,	289	336	333	346	612	792	5
por	342	336	358	346	612	792	5
lo	367	336	375	346	612	792	5
tanto	384	336	409	346	612	792	5
mantener	418	336	464	346	612	792	5
la	473	336	482	346	612	792	5
función	491	336	527	346	612	792	5
parenquimatosa	85	354	164	365	612	792	5
del	175	354	189	365	612	792	5
hígado	200	354	233	365	612	792	5
ex	244	354	256	365	612	792	5
vivo	266	354	286	365	612	792	5
es	297	354	308	365	612	792	5
fundamental	319	354	380	365	612	792	5
para	390	354	412	365	612	792	5
obtener	423	354	460	365	612	792	5
hepatocitos	471	354	527	365	612	792	5
completamente	85	374	160	384	612	792	5
funcionales	167	374	222	384	612	792	5
para	228	374	250	384	612	792	5
generar	257	374	294	384	612	792	5
modelos	301	374	342	384	612	792	5
que	349	374	367	384	612	792	5
permitan	373	374	416	384	612	792	5
una	422	374	441	384	612	792	5
evaluación	447	374	499	384	612	792	5
más	505	374	526	384	612	792	5
realista	85	393	120	403	612	792	5
del	123	393	138	403	612	792	5
metabolismo	140	393	203	403	612	792	5
de	206	393	218	403	612	792	5
medicamentos	220	393	292	403	612	792	5
y	294	393	300	403	612	792	5
las	303	393	317	403	612	792	5
reacciones	319	393	372	403	612	792	5
adversas,	375	393	423	403	612	792	5
expandir	425	393	468	403	612	792	5
hepatocitos	470	393	526	403	612	792	5
primarios	85	412	130	422	612	792	5
para	134	412	156	422	612	792	5
generar	160	412	198	422	612	792	5
trasplantes	202	412	255	422	612	792	5
en	259	412	272	422	612	792	5
pacientes	275	412	322	422	612	792	5
y	326	412	332	422	612	792	5
construir	335	412	377	422	612	792	5
dispositivos	381	412	438	422	612	792	5
bioartificiales,	442	412	508	422	612	792	5
sin	512	412	526	422	612	792	5
embargo	85	431	129	441	612	792	5
en	133	431	145	441	612	792	5
el	149	431	158	441	612	792	5
cultivo	162	431	193	441	612	792	5
de	197	431	209	441	612	792	5
células	213	431	248	441	612	792	5
hepáticas	252	431	299	441	612	792	5
en	303	431	315	441	612	792	5
2D	320	431	333	441	612	792	5
existe	338	431	366	441	612	792	5
una	370	431	389	441	612	792	5
reducción	393	431	441	441	612	792	5
de	445	431	457	441	612	792	5
las	461	431	475	441	612	792	5
funciones	480	431	526	441	612	792	5
hepáticas	85	450	132	460	612	792	5
principales	135	450	187	460	612	792	5
que	191	450	209	460	612	792	5
incluyen	212	450	252	460	612	792	5
a	255	450	261	460	612	792	5
las	264	450	278	460	612	792	5
enzimas	281	450	322	460	612	792	5
metabólicas	325	450	384	460	612	792	5
y	387	450	392	460	612	792	5
la	395	450	404	460	612	792	5
producción	407	450	461	460	612	792	5
de	464	450	476	460	612	792	5
albúmina.	479	450	527	460	612	792	5
Por	85	469	102	479	612	792	5
lo	109	469	118	479	612	792	5
tanto,	125	469	152	479	612	792	5
existe	159	469	188	479	612	792	5
una	195	469	214	479	612	792	5
necesidad	221	469	271	479	612	792	5
de	278	469	290	479	612	792	5
tecnologías	297	469	353	479	612	792	5
que	360	469	379	479	612	792	5
permitan	386	469	429	479	612	792	5
modelos	436	469	477	479	612	792	5
3D	484	469	498	479	612	792	5
más	505	469	526	479	612	792	5
predictivos,	85	487	141	498	612	792	5
debido	145	487	178	498	612	792	5
a	183	487	189	498	612	792	5
que	193	487	211	498	612	792	5
éstos	216	487	242	498	612	792	5
presentan	246	487	295	498	612	792	5
mayor	299	487	330	498	612	792	5
supervivencia,	335	487	405	498	612	792	5
capacidad	409	487	459	498	612	792	5
metabólica	463	487	517	498	612	792	5
y	521	487	527	498	612	792	5
funcional,	85	506	132	517	612	792	5
lo	135	506	143	517	612	792	5
cual	146	506	167	517	612	792	5
hace	169	506	193	517	612	792	5
posible	196	506	231	517	612	792	5
evaluar	234	506	270	517	612	792	5
tratamientos	273	506	333	517	612	792	5
prolongados	336	506	397	517	612	792	5
con	400	506	417	517	612	792	5
dosis	420	506	446	517	612	792	5
única	449	506	475	517	612	792	5
o	478	506	484	517	612	792	5
repetida	487	506	527	517	612	792	5
de	85	525	97	535	612	792	5
medicamentos	103	525	175	535	612	792	5
lo	181	525	189	535	612	792	5
cual	195	525	215	535	612	792	5
permite	221	525	257	535	612	792	5
una	263	525	282	535	612	792	5
mejor	288	525	315	535	612	792	5
predicción	321	525	371	535	612	792	5
in	377	525	386	535	612	792	5
vitro	391	525	412	535	612	792	5
del	418	525	433	535	612	792	5
metabolismo	439	525	501	535	612	792	5
y	507	525	513	535	612	792	5
la	518	525	527	535	612	792	5
hepatotoxicidad.	85	544	165	555	612	792	5
Para	169	544	192	555	612	792	5
ello	196	544	213	555	612	792	5
existen	217	544	251	555	612	792	5
tres	255	544	274	555	612	792	5
técnicas	277	544	318	555	612	792	5
para	322	544	344	555	612	792	5
el	347	544	356	555	612	792	5
montaje	359	544	399	555	612	792	5
de	403	544	415	555	612	792	5
cultivos	419	544	455	555	612	792	5
en	459	544	471	555	612	792	5
3D	475	544	489	555	612	792	5
que	493	544	511	555	612	792	5
se	515	544	526	555	612	792	5
mencionan	85	563	139	574	612	792	5
a	142	563	148	574	612	792	5
continuación.	151	563	216	574	612	792	5
Sistemas	85	590	133	600	612	792	5
esferoides	136	590	191	600	612	792	5
3D	195	590	209	600	612	792	5
Los	85	617	103	628	612	792	5
esferoides	106	617	156	628	612	792	5
se	159	617	171	628	612	792	5
pueden	174	617	211	628	612	792	5
obtener	214	617	251	628	612	792	5
por	254	617	270	628	612	792	5
un	273	617	285	628	612	792	5
lado	288	617	309	628	612	792	5
mediante	311	617	357	628	612	792	5
la	360	617	368	628	612	792	5
incorporación	371	617	437	628	612	792	5
de	440	617	452	628	612	792	5
hepatocitos	455	617	511	628	612	792	5
en	514	617	527	628	612	792	5
hidrogeles	85	636	136	647	612	792	5
no	142	636	154	647	612	792	5
adhesivos	161	636	210	647	612	792	5
(sin	217	636	234	647	612	792	5
andamios),	241	636	295	647	612	792	5
que	302	636	320	647	612	792	5
incluyen	327	636	367	647	612	792	5
alginato,	373	636	415	647	612	792	5
matrigel,	421	636	463	647	612	792	5
colágeno	470	636	514	647	612	792	5
y	521	636	526	647	612	792	5
péptidos	85	655	127	665	612	792	5
de	132	655	144	665	612	792	5
autoensamblaje,	149	655	230	665	612	792	5
que	234	655	253	665	612	792	5
conducen	258	655	305	665	612	792	5
a	310	655	316	665	612	792	5
la	322	655	330	665	612	792	5
polimerización	335	655	405	665	612	792	5
de	410	655	422	665	612	792	5
los	427	655	441	665	612	792	5
hepatocitos	446	655	503	665	612	792	5
y	508	655	513	665	612	792	5
el	518	655	527	665	612	792	5
cultivo	85	674	116	684	612	792	5
dentro	121	674	152	684	612	792	5
del	157	674	172	684	612	792	5
hidrogel	176	674	215	684	612	792	5
donde	220	674	251	684	612	792	5
se	256	674	268	684	612	792	5
encuentran	272	674	327	684	612	792	5
encapsulados.	332	674	403	684	612	792	5
Cabe	408	674	434	684	612	792	5
mencionar	439	674	490	684	612	792	5
que	495	674	513	684	612	792	5
el	518	674	527	684	612	792	5
MatrigelTM	85	693	140	703	612	792	5
está	143	693	164	703	612	792	5
basado	167	693	203	703	612	792	5
en	206	693	218	703	612	792	5
MEC	222	693	246	703	612	792	5
proveniente	249	693	307	703	612	792	5
de	310	693	322	703	612	792	5
sarcoma	325	693	367	703	612	792	5
de	370	693	382	703	612	792	5
ratón,	386	693	414	703	612	792	5
ExtracelTM	417	693	472	703	612	792	5
basado	475	693	511	703	612	792	5
en	514	693	527	703	612	792	5
colágeno	85	73	130	83	612	792	6
útil	133	73	147	83	612	792	6
para	151	73	173	83	612	792	6
prolongar	176	73	223	83	612	792	6
la	226	73	234	83	612	792	6
actividad	238	73	281	83	612	792	6
de	285	73	297	83	612	792	6
enzimas	301	73	342	83	612	792	6
metabólicas	345	73	404	83	612	792	6
(CYP)	407	73	437	83	612	792	6
en	440	73	453	83	612	792	6
condiciones	456	73	514	83	612	792	6
in	519	73	527	83	612	792	6
vitro,	85	92	109	102	612	792	6
AlgimatrixTM	112	92	176	102	612	792	6
basado	179	92	215	102	612	792	6
en	218	92	230	102	612	792	6
esponja	233	92	272	102	612	792	6
de	275	92	287	102	612	792	6
alginato,	290	92	331	102	612	792	6
sin	334	92	348	102	612	792	6
embargo,	351	92	398	102	612	792	6
no	401	92	413	102	612	792	6
es	416	92	428	102	612	792	6
representativo	431	92	500	102	612	792	6
de	503	92	515	102	612	792	6
la	518	92	527	102	612	792	6
MEC	85	111	109	121	612	792	6
de	113	111	125	121	612	792	6
mamíferos,	129	111	184	121	612	792	6
pero	188	111	209	121	612	792	6
se	213	111	225	121	612	792	6
ha	228	111	240	121	612	792	6
demostrado	244	111	302	121	612	792	6
que	306	111	324	121	612	792	6
su	327	111	339	121	612	792	6
empleo	343	111	379	121	612	792	6
para	382	111	404	121	612	792	6
el	408	111	416	121	612	792	6
cultivo	420	111	451	121	612	792	6
de	455	111	467	121	612	792	6
hepatocitos	470	111	526	121	612	792	6
primarios	85	130	130	140	612	792	6
de	135	130	147	140	612	792	6
rata	151	130	170	140	612	792	6
conduce	175	130	217	140	612	792	6
a	221	130	227	140	612	792	6
una	232	130	250	140	612	792	6
mayor	254	130	285	140	612	792	6
síntesis	289	130	327	140	612	792	6
de	331	130	343	140	612	792	6
albúmina,	348	130	396	140	612	792	6
PuramatrixTM	400	130	469	140	612	792	6
basado	473	130	510	140	612	792	6
en	514	130	526	140	612	792	6
péptidos	85	149	127	159	612	792	6
lo	131	149	139	159	612	792	6
cual	144	149	164	159	612	792	6
induce	168	149	201	159	612	792	6
a	205	149	211	159	612	792	6
la	215	149	224	159	612	792	6
diferenciación	228	149	296	159	612	792	6
de	300	149	312	159	612	792	6
células	317	149	351	159	612	792	6
progenitoras	355	149	416	159	612	792	6
de	420	149	433	159	612	792	6
hígado	437	149	471	159	612	792	6
de	475	149	487	159	612	792	6
rata	491	149	510	159	612	792	6
en	514	149	527	159	612	792	6
células	85	168	119	178	612	792	6
hepáticas	122	168	169	178	612	792	6
con	173	168	190	178	612	792	6
características	194	168	264	178	612	792	6
de	267	168	280	178	612	792	6
regulación	283	168	333	178	612	792	6
para	337	168	359	178	612	792	6
obtener	362	168	399	178	612	792	6
una	402	168	421	178	612	792	6
mayor	424	168	454	178	612	792	6
producción	457	168	511	178	612	792	6
de	514	168	527	178	612	792	6
albúmina	85	187	130	197	612	792	6
y	134	187	140	197	612	792	6
actividad	144	187	188	197	612	792	6
de	192	187	205	197	612	792	6
enzimas	209	187	250	197	612	792	6
metabólicas	255	187	313	197	612	792	6
(CYP).	318	187	351	197	612	792	6
Por	356	187	373	197	612	792	6
otro	377	187	396	197	612	792	6
lado,	401	187	425	197	612	792	6
también	429	187	469	197	612	792	6
se	473	187	485	197	612	792	6
pueden	490	187	526	197	612	792	6
emplear	85	206	125	216	612	792	6
matrices	128	206	170	216	612	792	6
sólidas	174	206	208	216	612	792	6
3D	212	206	226	216	612	792	6
(andamios)	230	206	285	216	612	792	6
ya	288	206	300	216	612	792	6
sea	303	206	321	216	612	792	6
de	325	206	337	216	612	792	6
origen	341	206	372	216	612	792	6
natural	375	206	409	216	612	792	6
derivado	413	206	455	216	612	792	6
del	459	206	473	216	612	792	6
hígado	477	206	511	216	612	792	6
de	514	206	526	216	612	792	6
rata	85	225	104	235	612	792	6
o	109	225	115	235	612	792	6
sintético	120	225	160	235	612	792	6
como	165	225	192	235	612	792	6
el	196	225	205	235	612	792	6
alginato	210	225	248	235	612	792	6
y	253	225	258	235	612	792	6
poliestireno.	263	225	322	235	612	792	6
Las	327	225	345	235	612	792	6
ventajas	350	225	391	235	612	792	6
ofrecidas	395	225	440	235	612	792	6
por	445	225	461	235	612	792	6
la	466	225	474	235	612	792	6
de	479	225	491	235	612	792	6
origen	496	225	526	235	612	792	6
natural	85	244	119	254	612	792	6
son	133	244	151	254	612	792	6
biocompatibilidad,	166	244	254	254	612	792	6
imitación	269	244	312	254	612	792	6
de	327	244	339	254	612	792	6
las	354	244	368	254	612	792	6
interacciones	383	244	448	254	612	792	6
célula-célula,	462	244	527	254	612	792	6
biodegradabilidad	85	263	172	273	612	792	6
y	176	263	182	273	612	792	6
compatibilidad	186	263	257	273	612	792	6
con	261	263	279	273	612	792	6
la	284	263	292	273	612	792	6
función	297	263	332	273	612	792	6
hepática	336	263	378	273	612	792	6
a	382	263	389	273	612	792	6
largo	393	263	417	273	612	792	6
plazo;	422	263	451	273	612	792	6
en	456	263	468	273	612	792	6
cambio	473	263	508	273	612	792	6
los	513	263	527	273	612	792	6
sintéticos	85	282	131	292	612	792	6
ofrecen	134	282	171	292	612	792	6
reproducibilidad	174	282	251	292	612	792	6
y	254	282	260	292	612	792	6
estabilidad.	262	282	318	292	612	792	6
Cabe	321	282	348	292	612	792	6
mencionar,	351	282	405	292	612	792	6
la	408	282	416	292	612	792	6
importancia	420	282	476	292	612	792	6
crítica	479	282	509	292	612	792	6
del	512	282	526	292	612	792	6
tamaño	85	301	122	311	612	792	6
de	128	301	140	311	612	792	6
los	147	301	160	311	612	792	6
esferoides	167	301	218	311	612	792	6
(200-300μm)	224	301	287	311	612	792	6
para	293	301	315	311	612	792	6
lograr	322	301	350	311	612	792	6
una	356	301	374	311	612	792	6
distribución	381	301	436	311	612	792	6
celular	442	301	475	311	612	792	6
uniforme,	481	301	527	311	612	792	6
migración	85	320	133	330	612	792	6
celular	136	320	168	330	612	792	6
y	171	320	177	330	612	792	6
supervivencia	180	320	247	330	612	792	6
celular	250	320	282	330	612	792	6
que	286	320	304	330	612	792	6
es	307	320	319	330	612	792	6
fundamental	322	320	382	330	612	792	6
para	385	320	407	330	612	792	6
la	411	320	419	330	612	792	6
difusión	422	320	460	330	612	792	6
adecuada	463	320	511	330	612	792	6
de	514	320	527	330	612	792	6
nutrientes,	85	339	136	349	612	792	6
oxígeno	139	339	179	349	612	792	6
y	182	339	187	349	612	792	6
eliminación	190	339	245	349	612	792	6
de	248	339	260	349	612	792	6
desechos	264	339	311	349	612	792	6
metabólicos	313	339	372	349	612	792	6
(secreción	375	339	426	349	612	792	6
acumulada	429	339	483	349	612	792	6
de	486	339	498	349	612	792	6
bilis),	501	339	526	349	612	792	6
los	85	358	99	368	612	792	6
cuales	102	358	134	368	612	792	6
se	138	358	149	368	612	792	6
ven	153	358	170	368	612	792	6
afectados	174	358	222	368	612	792	6
cuando	225	358	261	368	612	792	6
el	264	358	273	368	612	792	6
tamaño	276	358	313	368	612	792	6
es	316	358	328	368	612	792	6
mayor,	331	358	365	368	612	792	6
que	368	358	387	368	612	792	6
conduce	390	358	432	368	612	792	6
a	435	358	441	368	612	792	6
la	445	358	453	368	612	792	6
generación	456	358	511	368	612	792	6
de	514	358	526	368	612	792	6
células	85	377	119	387	612	792	6
necróticas/hipóxicas	125	377	224	387	612	792	6
en	230	377	242	387	612	792	6
el	248	377	256	387	612	792	6
centro	262	377	292	387	612	792	6
del	298	377	313	387	612	792	6
esferoide.	319	377	367	387	612	792	6
De	373	377	387	387	612	792	6
acuerdo	393	377	432	387	612	792	6
a	438	377	444	387	612	792	6
una	450	377	468	387	612	792	6
evaluación	474	377	526	387	612	792	6
reciente	85	396	124	406	612	792	6
en	131	396	143	406	612	792	6
el	149	396	158	406	612	792	6
cual	164	396	185	406	612	792	6
emplean	191	396	233	406	612	792	6
esferoides	239	396	290	406	612	792	6
de	297	396	309	406	612	792	6
co-cultivo	315	396	362	406	612	792	6
de	368	396	381	406	612	792	6
hepatocitos	387	396	443	406	612	792	6
con	450	396	467	406	612	792	6
células	474	396	508	406	612	792	6
no	514	396	527	406	612	792	6
parenquimatosas	85	415	169	425	612	792	6
(NCP)	173	415	204	425	612	792	6
que	207	415	225	425	612	792	6
representa	229	415	282	425	612	792	6
un	285	415	297	425	612	792	6
sistema	301	415	339	425	612	792	6
útil	342	415	356	425	612	792	6
para	360	415	382	425	612	792	6
evaluar	385	415	421	425	612	792	6
patologías	425	415	476	425	612	792	6
hepáticas	479	415	526	425	612	792	6
como	85	434	112	444	612	792	6
la	117	434	125	444	612	792	6
colestasis,	130	434	181	444	612	792	6
esteatosis,	186	434	238	444	612	792	6
hepatitis	243	434	284	444	612	792	6
vírica	289	434	315	444	612	792	6
y	320	434	325	444	612	792	6
hepatotoxicidad	330	434	407	444	612	792	6
inducida	412	434	453	444	612	792	6
por	458	434	474	444	612	792	6
fármacos,	478	434	527	444	612	792	6
también	85	453	124	463	612	792	6
se	130	453	142	463	612	792	6
reportó	148	453	183	463	612	792	6
que	189	453	208	463	612	792	6
adaptando	214	453	266	463	612	792	6
este	272	453	293	463	612	792	6
sistema	299	453	337	463	612	792	6
se	343	453	355	463	612	792	6
pueden	361	453	398	463	612	792	6
obtener	404	453	441	463	612	792	6
cultivos	447	453	484	463	612	792	6
de	490	453	502	463	612	792	6
alto	509	453	526	463	612	792	6
rendimiento	85	471	142	482	612	792	6
(Cascales	147	471	195	482	612	792	6
et	199	471	209	482	612	792	6
al.,	212	471	227	482	612	792	6
2017;	231	471	259	482	612	792	6
Sivaraman	262	471	315	482	612	792	6
et	319	471	328	482	612	792	6
al.,	332	471	347	482	612	792	6
2005;	351	471	378	482	612	792	6
Bissell	382	471	414	482	612	792	6
et	418	471	427	482	612	792	6
al.,	431	471	445	482	612	792	6
1987;	449	471	477	482	612	792	6
Tateno	481	471	516	482	612	792	6
&	520	471	527	482	612	792	6
Yoshizato,	85	490	136	501	612	792	6
1996;	139	490	167	501	612	792	6
Koebe	170	490	202	501	612	792	6
et	205	490	214	501	612	792	6
al.,	217	490	232	501	612	792	6
1994;	235	490	262	501	612	792	6
Glicklis	265	490	300	501	612	792	6
et	303	490	312	501	612	792	6
al.,	315	490	330	501	612	792	6
2000;	333	490	361	501	612	792	6
Bell	364	490	382	501	612	792	6
et	385	490	394	501	612	792	6
al.,	397	490	412	501	612	792	6
2016).	415	490	446	501	612	792	6
Sistema	85	517	127	527	612	792	6
microfluídico	130	517	199	527	612	792	6
La	85	544	97	555	612	792	6
incorporación	103	544	169	555	612	792	6
de	174	544	187	555	612	792	6
canales	192	544	230	555	612	792	6
microfluídicos	235	544	303	555	612	792	6
biocompatibles	308	544	381	555	612	792	6
sintéticos	387	544	433	555	612	792	6
o	438	544	444	555	612	792	6
naturales	450	544	495	555	612	792	6
a	501	544	507	555	612	792	6
los	512	544	526	555	612	792	6
sistemas	85	563	128	574	612	792	6
de	133	563	145	574	612	792	6
cultivo	149	563	180	574	612	792	6
3D,	184	563	202	574	612	792	6
representa	206	563	258	574	612	792	6
un	263	563	275	574	612	792	6
paso	279	563	303	574	612	792	6
decisivo	307	563	347	574	612	792	6
y	351	563	356	574	612	792	6
necesario	360	563	408	574	612	792	6
para	413	563	435	574	612	792	6
controlar	439	563	482	574	612	792	6
la	486	563	495	574	612	792	6
pobre	499	563	527	574	612	792	6
difusión	85	582	123	593	612	792	6
de	126	582	138	593	612	792	6
oxígeno	141	582	180	593	612	792	6
y	183	582	188	593	612	792	6
nutrientes	191	582	239	593	612	792	6
a	242	582	248	593	612	792	6
través	251	582	281	593	612	792	6
de	284	582	296	593	612	792	6
los	299	582	313	593	612	792	6
esferoides,	316	582	369	593	612	792	6
agregados	372	582	424	593	612	792	6
célula-célula	427	582	488	593	612	792	6
y	491	582	497	593	612	792	6
MEC,	499	582	527	593	612	792	6
para	85	601	107	612	612	792	6
así	111	601	125	612	612	792	6
obtener	129	601	166	612	612	792	6
un	170	601	182	612	612	792	6
modelo	186	601	222	612	612	792	6
de	225	601	238	612	612	792	6
cultivo	241	601	272	612	612	792	6
hepático	276	601	318	612	612	792	6
enteramente	321	601	383	612	612	792	6
funcional,	387	601	434	612	612	792	6
que	437	601	456	612	612	792	6
logre	459	601	484	612	612	792	6
imitar	488	601	514	612	612	792	6
la	518	601	526	612	612	792	6
arquitectura	85	620	143	630	612	792	6
del	145	620	160	630	612	792	6
lóbulo	162	620	191	630	612	792	6
hepático	194	620	236	630	612	792	6
in	238	620	246	630	612	792	6
vivo	249	620	268	630	612	792	6
que	271	620	289	630	612	792	6
es	291	620	303	630	612	792	6
utilizado	305	620	346	630	612	792	6
en	348	620	360	630	612	792	6
investigación	363	620	426	630	612	792	6
toxicológica	429	620	486	630	612	792	6
a	488	620	494	630	612	792	6
través	497	620	527	630	612	792	6
de	85	639	97	649	612	792	6
la	102	639	111	649	612	792	6
evaluación	116	639	168	649	612	792	6
de	173	639	186	649	612	792	6
la	191	639	199	649	612	792	6
tasa	204	639	225	649	612	792	6
de	230	639	242	649	612	792	6
eliminación	247	639	302	649	612	792	6
in	308	639	316	649	612	792	6
vivo	321	639	340	649	612	792	6
y	346	639	351	649	612	792	6
farmacológica,	356	639	427	649	612	792	6
para	432	639	455	649	612	792	6
lo	460	639	468	649	612	792	6
cual	473	639	493	649	612	792	6
se	498	639	510	649	612	792	6
ha	515	639	527	649	612	792	6
demostrado	85	658	143	668	612	792	6
que	146	658	164	668	612	792	6
este	167	658	188	668	612	792	6
sistema	191	658	228	668	612	792	6
proporciona	231	658	289	668	612	792	6
datos	292	658	319	668	612	792	6
más	322	658	342	668	612	792	6
correlacionados	345	658	423	668	612	792	6
con	426	658	443	668	612	792	6
los	446	658	460	668	612	792	6
datos	463	658	490	668	612	792	6
in	493	658	501	668	612	792	6
vivo,	504	658	527	668	612	792	6
lo	85	677	93	687	612	792	6
cual	96	677	116	687	612	792	6
se	119	677	130	687	612	792	6
debe	133	677	158	687	612	792	6
a	160	677	166	687	612	792	6
que	169	677	187	687	612	792	6
se	190	677	202	687	612	792	6
puede	204	677	235	687	612	792	6
diseñar	238	677	274	687	612	792	6
y	276	677	282	687	612	792	6
ajustar	284	677	318	687	612	792	6
la	320	677	329	687	612	792	6
velocidad	331	677	378	687	612	792	6
del	380	677	395	687	612	792	6
flujo	398	677	418	687	612	792	6
dentro	420	677	452	687	612	792	6
de	454	677	467	687	612	792	6
los	469	677	483	687	612	792	6
canales,	486	677	527	687	612	792	6
así	85	73	100	83	612	792	7
como	103	73	130	83	612	792	7
la	133	73	141	83	612	792	7
concentración	144	73	213	83	612	792	7
de	216	73	228	83	612	792	7
fármacos	231	73	276	83	612	792	7
(Cascales	279	73	328	83	612	792	7
et	331	73	340	83	612	792	7
al.,	343	73	358	83	612	792	7
2017;	361	73	389	83	612	792	7
Godoy	392	73	424	83	612	792	7
et	427	73	436	83	612	792	7
al.,	439	73	454	83	612	792	7
2013;	457	73	485	83	612	792	7
Gómez-	488	73	527	83	612	792	7
Lechón	85	92	121	102	612	792	7
et	124	92	133	102	612	792	7
al.,	136	92	151	102	612	792	7
2014;	154	92	182	102	612	792	7
Novik	185	92	212	102	612	792	7
et	215	92	225	102	612	792	7
al.,	228	92	242	102	612	792	7
2010;	245	92	273	102	612	792	7
Marion	276	92	309	102	612	792	7
et	312	92	322	102	612	792	7
al.,	324	92	339	102	612	792	7
2012).	342	92	373	102	612	792	7
Plataforma	85	119	142	129	612	792	7
de	145	119	158	129	612	792	7
hígado	161	119	197	129	612	792	7
en	200	119	213	129	612	792	7
un	216	119	229	129	612	792	7
chip	232	119	255	129	612	792	7
(liver-on-a-chip)	258	119	341	129	612	792	7
o	344	119	351	129	612	792	7
HepaTox	354	119	401	129	612	792	7
Chip	404	119	428	129	612	792	7
Es	85	146	98	156	612	792	7
una	101	146	119	156	612	792	7
tecnología	122	146	172	156	612	792	7
que	175	146	194	156	612	792	7
puede	196	146	227	156	612	792	7
recrear	229	146	265	156	612	792	7
a	267	146	273	156	612	792	7
microescala	276	146	334	156	612	792	7
las	337	146	351	156	612	792	7
funciones	354	146	401	156	612	792	7
hepáticas	404	146	451	156	612	792	7
en	453	146	466	156	612	792	7
condiciones	468	146	526	156	612	792	7
in	85	165	93	175	612	792	7
vitro.	96	165	120	175	612	792	7
Consiste	123	165	166	175	612	792	7
en	169	165	181	175	612	792	7
una	184	165	202	175	612	792	7
plataforma	205	165	257	175	612	792	7
de	260	165	273	175	612	792	7
colágeno	276	165	320	175	612	792	7
sobre	323	165	351	175	612	792	7
la	353	165	362	175	612	792	7
cual	365	165	385	175	612	792	7
se	388	165	400	175	612	792	7
encuentran	402	165	458	175	612	792	7
inmovilizadas	461	165	527	175	612	792	7
las	85	184	99	194	612	792	7
células	102	184	136	194	612	792	7
hepáticas	139	184	186	194	612	792	7
y	189	184	195	194	612	792	7
canales	198	184	236	194	612	792	7
microfluídicos	238	184	306	194	612	792	7
por	309	184	325	194	612	792	7
medio	328	184	358	194	612	792	7
del	361	184	376	194	612	792	7
cual	378	184	399	194	612	792	7
circula	401	184	433	194	612	792	7
el	436	184	445	194	612	792	7
medio	448	184	478	194	612	792	7
de	481	184	493	194	612	792	7
cultivo	496	184	527	194	612	792	7
que	85	203	104	213	612	792	7
fluye	107	203	130	213	612	792	7
a	133	203	139	213	612	792	7
los	143	203	157	213	612	792	7
hepatocitos.	161	203	220	213	612	792	7
El	223	203	233	213	612	792	7
soporte	237	203	274	213	612	792	7
puede	277	203	308	213	612	792	7
ser	311	203	327	213	612	792	7
biodegradable	330	203	400	213	612	792	7
lo	403	203	412	213	612	792	7
que	415	203	433	213	612	792	7
implica	437	203	471	213	612	792	7
que	475	203	493	213	612	792	7
con	496	203	514	213	612	792	7
el	518	203	526	213	612	792	7
tiempo	85	222	118	232	612	792	7
puede	121	222	151	232	612	792	7
ser	154	222	169	232	612	792	7
sustituida	172	222	218	232	612	792	7
gradualmente	221	222	288	232	612	792	7
por	291	222	307	232	612	792	7
las	310	222	323	232	612	792	7
células	326	222	360	232	612	792	7
hepáticas	363	222	410	232	612	792	7
hasta	413	222	440	232	612	792	7
que	443	222	461	232	612	792	7
desaparezca	464	222	526	232	612	792	7
una	85	241	104	251	612	792	7
vez	107	241	124	251	612	792	7
que	128	241	146	251	612	792	7
cumpla	150	241	185	251	612	792	7
su	189	241	201	251	612	792	7
función.	204	241	243	251	612	792	7
Cabe	247	241	273	251	612	792	7
resaltar,	277	241	317	251	612	792	7
que	320	241	339	251	612	792	7
esta	342	241	363	251	612	792	7
tecnología	367	241	418	251	612	792	7
de	421	241	434	251	612	792	7
hígado	437	241	471	251	612	792	7
en	475	241	487	251	612	792	7
un	491	241	503	251	612	792	7
chip	507	241	527	251	612	792	7
microfluídico	85	260	147	270	612	792	7
que	151	260	170	270	612	792	7
tiene	174	260	198	270	612	792	7
como	202	260	229	270	612	792	7
objetivo	234	260	272	270	612	792	7
reemplazar	276	260	331	270	612	792	7
las	336	260	349	270	612	792	7
pruebas	354	260	394	270	612	792	7
de	398	260	411	270	612	792	7
toxicidad	415	260	458	270	612	792	7
en	463	260	475	270	612	792	7
animales,	479	260	527	270	612	792	7
pero	85	279	107	289	612	792	7
hasta	112	279	139	289	612	792	7
el	144	279	152	289	612	792	7
momento	157	279	203	289	612	792	7
ha	207	279	220	289	612	792	7
demostrado	224	279	282	289	612	792	7
pocas	287	279	316	289	612	792	7
ventajas	321	279	362	289	612	792	7
sobre	367	279	394	289	612	792	7
los	399	279	413	289	612	792	7
métodos	418	279	460	289	612	792	7
tradicionales	465	279	526	289	612	792	7
(Cascales	85	298	134	308	612	792	7
et	137	298	146	308	612	792	7
al.,	149	298	164	308	612	792	7
2017;	167	298	195	308	612	792	7
Bavli	198	298	221	308	612	792	7
et	224	298	233	308	612	792	7
al.,	236	298	251	308	612	792	7
2016).	254	298	286	308	612	792	7
MODELOS	85	352	141	362	612	792	7
CELULARES	144	352	211	362	612	792	7
ALTERNATIVOS	214	352	299	362	612	792	7
A	303	352	311	362	612	792	7
LAS	313	352	335	362	612	792	7
DE	338	352	353	362	612	792	7
ORIGEN	357	352	400	362	612	792	7
HUMANO	403	352	452	362	612	792	7
Líneas	85	378	120	389	612	792	7
celulares	123	378	171	389	612	792	7
de	174	378	186	389	612	792	7
hepatoma	190	378	241	389	612	792	7
humano	245	378	287	389	612	792	7
Estas	85	406	113	416	612	792	7
líneas	118	406	147	416	612	792	7
celulares	153	406	197	416	612	792	7
se	202	406	214	416	612	792	7
originan	220	406	259	416	612	792	7
a	264	406	271	416	612	792	7
partir	276	406	301	416	612	792	7
de	307	406	319	416	612	792	7
tumores	325	406	364	416	612	792	7
con	370	406	388	416	612	792	7
capacidad	393	406	443	416	612	792	7
de	449	406	461	416	612	792	7
proliferación	467	406	526	416	612	792	7
indefinida,	85	424	135	435	612	792	7
ampliamente	143	424	207	435	612	792	7
utilizadas	215	424	261	435	612	792	7
como	269	424	296	435	612	792	7
modelos	305	424	346	435	612	792	7
in	355	424	364	435	612	792	7
vitro	372	424	393	435	612	792	7
para	402	424	424	435	612	792	7
estudiar	432	424	471	435	612	792	7
funciones	480	424	527	435	612	792	7
hepatocelulares	85	444	162	454	612	792	7
y	165	444	171	454	612	792	7
toxicidad	174	444	217	454	612	792	7
de	220	444	232	454	612	792	7
medicamentos,	235	444	310	454	612	792	7
ya	312	444	324	454	612	792	7
que	327	444	345	454	612	792	7
presentan	348	444	397	454	612	792	7
varias	400	444	429	454	612	792	7
ventajas	432	444	473	454	612	792	7
respecto	476	444	518	454	612	792	7
a	520	444	527	454	612	792	7
los	85	463	99	473	612	792	7
cultivos	105	463	142	473	612	792	7
de	147	463	160	473	612	792	7
hepatocitos	165	463	222	473	612	792	7
humanos	227	463	272	473	612	792	7
primarios,	278	463	326	473	612	792	7
como	332	463	359	473	612	792	7
son	365	463	383	473	612	792	7
la	389	463	397	473	612	792	7
vida	403	463	423	473	612	792	7
media	429	463	458	473	612	792	7
útil	464	463	478	473	612	792	7
bastante	484	463	526	473	612	792	7
prolongada,	85	482	143	492	612	792	7
fenotipo	147	482	185	492	612	792	7
estable,	189	482	227	492	612	792	7
disponibilidad,	231	482	301	492	612	792	7
fácil	304	482	323	492	612	792	7
manejo,	327	482	366	492	612	792	7
aunque	369	482	406	492	612	792	7
la	409	482	418	492	612	792	7
mayoría	421	482	461	492	612	792	7
de	465	482	477	492	612	792	7
las	480	482	494	492	612	792	7
líneas	498	482	527	492	612	792	7
celulares	85	501	129	511	612	792	7
de	132	501	144	511	612	792	7
hepatoma	147	501	196	511	612	792	7
presentan	199	501	248	511	612	792	7
bajos	251	501	277	511	612	792	7
niveles	280	501	314	511	612	792	7
de	317	501	329	511	612	792	7
expresión	332	501	380	511	612	792	7
de	383	501	395	511	612	792	7
enzimas	398	501	439	511	612	792	7
metabólicas	441	501	500	511	612	792	7
de	503	501	515	511	612	792	7
la	518	501	527	511	612	792	7
Fase	85	519	110	530	612	792	7
I	113	519	116	530	612	792	7
y	120	519	125	530	612	792	7
II	129	519	135	530	612	792	7
por	139	519	155	530	612	792	7
sobre	158	519	186	530	612	792	7
todo	189	519	211	530	612	792	7
CYP	214	519	237	530	612	792	7
respecto	240	519	283	530	612	792	7
a	286	519	292	530	612	792	7
los	296	519	310	530	612	792	7
hepatocitos	314	519	370	530	612	792	7
debido	374	519	407	530	612	792	7
a	410	519	416	530	612	792	7
la	420	519	428	530	612	792	7
marcada	432	519	475	530	612	792	7
diferencia	479	519	526	530	612	792	7
en	85	538	97	549	612	792	7
los	101	538	115	549	612	792	7
niveles	119	538	153	549	612	792	7
de	157	538	170	549	612	792	7
expresión	173	538	221	549	612	792	7
de	225	538	237	549	612	792	7
los	241	538	255	549	612	792	7
factores	259	538	298	549	612	792	7
claves	302	538	333	549	612	792	7
de	337	538	350	549	612	792	7
transcripción	353	538	416	549	612	792	7
hepática	420	538	462	549	612	792	7
y	465	538	471	549	612	792	7
receptores	475	538	527	549	612	792	7
nucleares,	85	557	136	568	612	792	7
sin	142	557	156	568	612	792	7
embargo	162	557	205	568	612	792	7
se	211	557	223	568	612	792	7
han	229	557	248	568	612	792	7
desarrollados	254	557	319	568	612	792	7
varias	325	557	355	568	612	792	7
estrategias	361	557	415	568	612	792	7
para	421	557	443	568	612	792	7
subsanar	449	557	494	568	612	792	7
dicho	500	557	526	568	612	792	7
inconveniente.	85	576	156	587	612	792	7
Entre	159	576	185	587	612	792	7
las	189	576	203	587	612	792	7
líneas	206	576	236	587	612	792	7
celulares	239	576	283	587	612	792	7
de	286	576	298	587	612	792	7
origen	302	576	332	587	612	792	7
tumoral	335	576	372	587	612	792	7
más	375	576	396	587	612	792	7
ampliamente	399	576	463	587	612	792	7
utilizados	466	576	511	587	612	792	7
se	515	576	526	587	612	792	7
encuentran	85	595	140	606	612	792	7
los	143	595	157	606	612	792	7
siguientes	160	595	210	606	612	792	7
(Cascales	213	595	262	606	612	792	7
et	265	595	274	606	612	792	7
al.,	277	595	291	606	612	792	7
2017;	294	595	322	606	612	792	7
Godoy	325	595	358	606	612	792	7
et	361	595	370	606	612	792	7
al.,	373	595	388	606	612	792	7
2013).	391	595	422	606	612	792	7
Células	85	622	124	632	612	792	7
HepG2	127	622	163	632	612	792	7
Es	85	649	98	660	612	792	7
una	102	649	121	660	612	792	7
línea	125	649	149	660	612	792	7
celular	153	649	186	660	612	792	7
de	190	649	202	660	612	792	7
carcinoma	207	649	258	660	612	792	7
humano	262	649	302	660	612	792	7
bastante	306	649	348	660	612	792	7
utilizada	353	649	393	660	612	792	7
porque	397	649	432	660	612	792	7
presenta	436	649	479	660	612	792	7
múltiples	483	649	526	660	612	792	7
funciones	85	668	132	679	612	792	7
del	136	668	151	679	612	792	7
hígado	155	668	189	679	612	792	7
ya	193	668	205	679	612	792	7
que	209	668	227	679	612	792	7
expresan	231	668	276	679	612	792	7
enzimas	281	668	321	679	612	792	7
conjuntivas	326	668	381	679	612	792	7
y	385	668	390	679	612	792	7
posee	394	668	424	679	612	792	7
un	429	668	441	679	612	792	7
elevado	445	668	483	679	612	792	7
nivel	488	668	510	679	612	792	7
de	514	668	526	679	612	792	7
expresión	85	687	133	697	612	792	7
de	136	687	148	697	612	792	7
CYP1A1	151	687	193	697	612	792	7
y	196	687	202	697	612	792	7
CYP3A7,	205	687	250	697	612	792	7
pero	253	687	275	697	612	792	7
baja	278	687	299	697	612	792	7
expresión	302	687	350	697	612	792	7
de	353	687	365	697	612	792	7
las	368	687	382	697	612	792	7
demás	385	687	418	697	612	792	7
enzimas	421	687	462	697	612	792	7
involucradas	465	687	527	697	612	792	7
en	85	706	97	716	612	792	7
el	100	706	108	716	612	792	7
metabolismo	111	706	173	716	612	792	7
tanto	176	706	200	716	612	792	7
de	203	706	215	716	612	792	7
Fase	218	706	242	716	612	792	7
I	244	706	248	716	612	792	7
y	250	706	256	716	612	792	7
II,	258	706	267	716	612	792	7
sin	270	706	284	716	612	792	7
embargo,	286	706	333	716	612	792	7
presenta	335	706	378	716	612	792	7
niveles	381	706	415	716	612	792	7
medibles	418	706	461	716	612	792	7
de	464	706	476	716	612	792	7
Glutation-	479	706	527	716	612	792	7
S-transferasa,	85	73	154	83	612	792	8
Sulfotransferasa	160	73	240	83	612	792	8
y	245	73	251	83	612	792	8
UDP-Glucuroniltransferasa,	256	73	391	83	612	792	8
por	396	73	412	83	612	792	8
lo	418	73	426	83	612	792	8
cual	432	73	452	83	612	792	8
aún	457	73	476	83	612	792	8
se	481	73	493	83	612	792	8
utiliza	498	73	526	83	612	792	8
bastante	85	92	127	102	612	792	8
en	130	92	142	102	612	792	8
estudios	145	92	186	102	612	792	8
de	189	92	201	102	612	792	8
toxicidad.	204	92	251	102	612	792	8
También	253	92	296	102	612	792	8
existen	299	92	334	102	612	792	8
otros	337	92	361	102	612	792	8
mecanismos	364	92	426	102	612	792	8
por	429	92	445	102	612	792	8
el	448	92	456	102	612	792	8
cual	459	92	479	102	612	792	8
se	482	92	493	102	612	792	8
puede	496	92	527	102	612	792	8
evaluar	85	111	121	121	612	792	8
toxicidad	124	111	167	121	612	792	8
empleando	169	111	224	121	612	792	8
a	226	111	232	121	612	792	8
las	235	111	249	121	612	792	8
HepG2	251	111	286	121	612	792	8
tales	288	111	311	121	612	792	8
como,	314	111	344	121	612	792	8
medición	346	111	390	121	612	792	8
de	392	111	405	121	612	792	8
la	407	111	415	121	612	792	8
formación	418	111	466	121	612	792	8
de	469	111	481	121	612	792	8
especies	483	111	526	121	612	792	8
reactivas	85	130	129	140	612	792	8
de	134	130	146	140	612	792	8
oxígeno,	152	130	194	140	612	792	8
agotamiento	199	130	260	140	612	792	8
de	265	130	277	140	612	792	8
glutatión,	282	130	327	140	612	792	8
integridad	332	130	380	140	612	792	8
de	386	130	398	140	612	792	8
la	403	130	412	140	612	792	8
membrana,	417	130	473	140	612	792	8
viabilidad,	478	130	527	140	612	792	8
proliferación	85	149	145	159	612	792	8
celular,	152	149	187	159	612	792	8
nivel	194	149	217	159	612	792	8
de	224	149	236	159	612	792	8
ATP,	243	149	268	159	612	792	8
potencial	275	149	319	159	612	792	8
de	326	149	338	159	612	792	8
membrana	345	149	398	159	612	792	8
mitocondrial,	405	149	467	159	612	792	8
los	474	149	488	159	612	792	8
cuales	495	149	527	159	612	792	8
corresponden	85	168	152	178	612	792	8
a	155	168	161	178	612	792	8
puntos	163	168	196	178	612	792	8
finales	199	168	230	178	612	792	8
de	233	168	245	178	612	792	8
evaluación	248	168	300	178	612	792	8
de	303	168	315	178	612	792	8
daño	318	168	342	178	612	792	8
celular.	344	168	380	178	612	792	8
Además,	382	168	426	178	612	792	8
cabe	428	168	452	178	612	792	8
mencionar	454	168	506	178	612	792	8
que	508	168	526	178	612	792	8
empleando	85	187	139	197	612	792	8
en	143	187	155	197	612	792	8
conjunto	159	187	200	197	612	792	8
otras	203	187	228	197	612	792	8
herramientas	231	187	295	197	612	792	8
como	299	187	325	197	612	792	8
la	329	187	337	197	612	792	8
transcriptómica	341	187	415	197	612	792	8
o	419	187	425	197	612	792	8
en	428	187	440	197	612	792	8
combinación	444	187	505	197	612	792	8
con	509	187	526	197	612	792	8
una	85	206	104	216	612	792	8
prueba	108	206	142	216	612	792	8
de	147	206	159	216	612	792	8
mutagenecidad,	163	206	242	216	612	792	8
se	246	206	257	216	612	792	8
puede	262	206	293	216	612	792	8
estudiar	297	206	336	216	612	792	8
hepatotoxicidad	340	206	417	216	612	792	8
de	422	206	434	216	612	792	8
medicamentos	438	206	510	216	612	792	8
en	515	206	527	216	612	792	8
etapas	85	225	118	235	612	792	8
más	125	225	146	235	612	792	8
tempranas	154	225	206	235	612	792	8
o	213	225	219	235	612	792	8
se	227	225	238	235	612	792	8
puede	246	225	276	235	612	792	8
predecir	283	225	323	235	612	792	8
el	330	225	339	235	612	792	8
riesgo	346	225	376	235	612	792	8
genotóxico	384	225	437	235	612	792	8
de	444	225	457	235	612	792	8
compuestos,	464	225	527	235	612	792	8
respectivamente	85	244	166	254	612	792	8
(Gomez-Lechon	169	244	248	254	612	792	8
et	251	244	260	254	612	792	8
al.,	263	244	277	254	612	792	8
2008;	280	244	308	254	612	792	8
Donato	311	244	347	254	612	792	8
et	350	244	359	254	612	792	8
al.,	362	244	377	254	612	792	8
2013;	380	244	407	254	612	792	8
Mills	410	244	432	254	612	792	8
et	435	244	444	254	612	792	8
al.,	447	244	462	254	612	792	8
2004).	465	244	496	254	612	792	8
Células	85	298	124	308	612	792	8
HepaRG	127	298	171	308	612	792	8
Esta	85	325	107	335	612	792	8
línea	110	325	134	335	612	792	8
celular	137	325	169	335	612	792	8
deriva	173	325	203	335	612	792	8
de	206	325	218	335	612	792	8
un	222	325	234	335	612	792	8
carcinoma	237	325	288	335	612	792	8
hepatocelular	291	325	357	335	612	792	8
humano	360	325	400	335	612	792	8
cuyo	403	325	426	335	612	792	8
patrón	429	325	461	335	612	792	8
de	464	325	476	335	612	792	8
expresión	479	325	527	335	612	792	8
asemeja	85	344	127	354	612	792	8
en	131	344	143	354	612	792	8
gran	147	344	169	354	612	792	8
medida	172	344	208	354	612	792	8
a	212	344	218	354	612	792	8
los	222	344	236	354	612	792	8
hepatocitos	240	344	296	354	612	792	8
en	300	344	312	354	612	792	8
cultivo,	316	344	350	354	612	792	8
por	354	344	370	354	612	792	8
lo	374	344	382	354	612	792	8
cual	386	344	406	354	612	792	8
es	410	344	422	354	612	792	8
útil	425	344	440	354	612	792	8
para	443	344	465	354	612	792	8
estudios	469	344	510	354	612	792	8
de	514	344	526	354	612	792	8
hepatotoxicidad	85	362	162	373	612	792	8
in	167	362	175	373	612	792	8
vitro.	179	362	204	373	612	792	8
Son	208	362	228	373	612	792	8
células	232	362	266	373	612	792	8
que	271	362	289	373	612	792	8
en	294	362	306	373	612	792	8
estado	310	362	343	373	612	792	8
proliferativo	348	362	405	373	612	792	8
se	409	362	421	373	612	792	8
diferencian	425	362	479	373	612	792	8
hacia	484	362	510	373	612	792	8
un	514	362	527	373	612	792	8
fenotipo	85	382	124	392	612	792	8
de	127	382	139	392	612	792	8
hepatocito	142	382	193	392	612	792	8
después	196	382	238	392	612	792	8
de	241	382	253	392	612	792	8
dos	256	382	273	392	612	792	8
semanas	276	382	321	392	612	792	8
de	324	382	336	392	612	792	8
cultivo	339	382	370	392	612	792	8
y	373	382	379	392	612	792	8
tratamiento	381	382	437	392	612	792	8
con	439	382	457	392	612	792	8
DMSO,	460	382	496	392	612	792	8
por	499	382	515	392	612	792	8
lo	518	382	526	392	612	792	8
cual	85	401	105	411	612	792	8
expresan	110	401	155	411	612	792	8
niveles	160	401	194	411	612	792	8
más	199	401	220	411	612	792	8
altos	224	401	247	411	612	792	8
de	252	401	264	411	612	792	8
actividad	269	401	312	411	612	792	8
de	317	401	329	411	612	792	8
metabolización	334	401	407	411	612	792	8
de	412	401	424	411	612	792	8
fármacos	429	401	474	411	612	792	8
que	479	401	497	411	612	792	8
otras	502	401	526	411	612	792	8
células	85	420	119	430	612	792	8
de	123	420	135	430	612	792	8
hepatoma	139	420	188	430	612	792	8
como	191	420	218	430	612	792	8
el	222	420	230	430	612	792	8
HepG2.	234	420	272	430	612	792	8
Sin	276	420	291	430	612	792	8
embargo,	295	420	342	430	612	792	8
respecto	345	420	387	430	612	792	8
a	391	420	397	430	612	792	8
los	401	420	414	430	612	792	8
hepatocitos	418	420	474	430	612	792	8
humanos,	478	420	527	430	612	792	8
la	85	439	93	449	612	792	8
expresión	96	439	144	449	612	792	8
de	147	439	160	449	612	792	8
CYP	163	439	185	449	612	792	8
en	188	439	200	449	612	792	8
las	203	439	217	449	612	792	8
células	220	439	254	449	612	792	8
HepaRG	258	439	300	449	612	792	8
es	303	439	315	449	612	792	8
en	318	439	330	449	612	792	8
general	333	439	370	449	612	792	8
más	373	439	394	449	612	792	8
baja,	397	439	421	449	612	792	8
excepto	424	439	462	449	612	792	8
CYP3A4.	465	439	510	449	612	792	8
En	513	439	527	449	612	792	8
estudios	85	458	126	468	612	792	8
anteriores	131	458	180	468	612	792	8
se	185	458	197	468	612	792	8
ha	202	458	214	468	612	792	8
demostrado	219	458	277	468	612	792	8
que	282	458	301	468	612	792	8
posee	306	458	336	468	612	792	8
la	341	458	349	468	612	792	8
propiedad	355	458	404	468	612	792	8
de	409	458	421	468	612	792	8
ser	426	458	442	468	612	792	8
susceptible	447	458	501	468	612	792	8
a	507	458	513	468	612	792	8
la	518	458	526	468	612	792	8
infección	85	477	128	487	612	792	8
por	132	477	148	487	612	792	8
virus	151	477	175	487	612	792	8
de	178	477	191	487	612	792	8
hepatitis	194	477	235	487	612	792	8
B,	238	477	249	487	612	792	8
que	252	477	271	487	612	792	8
podría	275	477	306	487	612	792	8
representar	309	477	366	487	612	792	8
una	369	477	388	487	612	792	8
herramienta	391	477	450	487	612	792	8
para	453	477	475	487	612	792	8
estudiarla	479	477	526	487	612	792	8
(Rodríguez-Antona	85	495	178	506	612	792	8
et	181	495	190	506	612	792	8
al.,	193	495	208	506	612	792	8
2002;	211	495	239	506	612	792	8
Aninat	242	495	273	506	612	792	8
et	276	495	285	506	612	792	8
al.,	288	495	302	506	612	792	8
2005;	306	495	333	506	612	792	8
Gripon	336	495	369	506	612	792	8
et	372	495	382	506	612	792	8
al.,	385	495	399	506	612	792	8
2002).	402	495	434	506	612	792	8
OTROS	85	549	124	559	612	792	8
ENFOQUES	127	549	189	559	612	792	8
Conteo	85	576	123	586	612	792	8
de	126	576	139	586	612	792	8
imágenes	142	576	193	586	612	792	8
celulares	196	576	243	586	612	792	8
en	246	576	259	586	612	792	8
larvas	262	576	294	586	612	792	8
de	297	576	310	586	612	792	8
pez	313	576	331	586	612	792	8
cebra	334	576	364	586	612	792	8
(Modelo	367	576	409	586	612	792	8
ex	412	576	425	586	612	792	8
vivo)	428	576	453	586	612	792	8
El	85	603	95	614	612	792	8
pez	97	603	115	614	612	792	8
cebra	118	603	145	614	612	792	8
constituye	148	603	197	614	612	792	8
un	200	603	212	614	612	792	8
modelo	215	603	251	614	612	792	8
animal	254	603	286	614	612	792	8
de	289	603	301	614	612	792	8
pequeños	304	603	352	614	612	792	8
vertebrados,	355	603	416	614	612	792	8
lo	419	603	427	614	612	792	8
cual	430	603	450	614	612	792	8
representa	453	603	505	614	612	792	8
una	508	603	526	614	612	792	8
alternativa	85	622	136	633	612	792	8
al	139	622	147	633	612	792	8
uso	150	622	168	633	612	792	8
de	171	622	183	633	612	792	8
animales	186	622	230	633	612	792	8
como	233	622	260	633	612	792	8
los	263	622	277	633	612	792	8
ratones	280	622	317	633	612	792	8
o	320	622	326	633	612	792	8
ratas,	329	622	356	633	612	792	8
y	359	622	365	633	612	792	8
cuenta	368	622	400	633	612	792	8
con	403	622	421	633	612	792	8
una	424	622	442	633	612	792	8
elevada	446	622	484	633	612	792	8
similitud	487	622	526	633	612	792	8
respecto	85	641	127	652	612	792	8
a	130	641	136	652	612	792	8
los	140	641	153	652	612	792	8
mamíferos	156	641	208	652	612	792	8
en	212	641	224	652	612	792	8
cuanto	227	641	260	652	612	792	8
al	263	641	272	652	612	792	8
metabolismo	274	641	337	652	612	792	8
de	340	641	352	652	612	792	8
los	355	641	369	652	612	792	8
hepatocitos,	372	641	431	652	612	792	8
funcionamiento	434	641	509	652	612	792	8
del	513	641	527	652	612	792	8
hígado	85	660	119	671	612	792	8
y,	123	660	132	671	612	792	8
respuesta	136	660	184	671	612	792	8
similar	189	660	220	671	612	792	8
a	224	660	231	671	612	792	8
hepatotoxicantes,	235	660	321	671	612	792	8
asimismo	326	660	372	671	612	792	8
es	377	660	388	671	612	792	8
completamente	392	660	468	671	612	792	8
funcional	472	660	516	671	612	792	8
a	520	660	526	671	612	792	8
partir	85	679	110	689	612	792	8
de	116	679	128	689	612	792	8
las	134	679	148	689	612	792	8
72	153	679	166	689	612	792	8
horas	171	679	199	689	612	792	8
post-fertilización	205	679	284	689	612	792	8
lo	290	679	298	689	612	792	8
que	304	679	323	689	612	792	8
permite	328	679	365	689	612	792	8
monitorizarlo	371	679	433	689	612	792	8
desde	439	679	469	689	612	792	8
una	475	679	493	689	612	792	8
etapa	499	679	527	689	612	792	8
temprana.	85	698	135	708	612	792	8
El	85	73	95	83	612	792	9
estudio	100	73	136	83	612	792	9
consiste	142	73	182	83	612	792	9
en	188	73	200	83	612	792	9
realizar	206	73	242	83	612	792	9
el	248	73	256	83	612	792	9
recuento	262	73	305	83	612	792	9
de	311	73	323	83	612	792	9
las	329	73	343	83	612	792	9
imágenes	349	73	397	83	612	792	9
celulares	403	73	447	83	612	792	9
de	453	73	465	83	612	792	9
hepatocitos	471	73	527	83	612	792	9
marcados	85	92	133	102	612	792	9
con	137	92	154	102	612	792	9
DsRed	158	92	191	102	612	792	9
(una	194	92	216	102	612	792	9
proteína	219	92	260	102	612	792	9
tetrámera	263	92	310	102	612	792	9
que	313	92	331	102	612	792	9
posee	335	92	365	102	612	792	9
intrínsecamente	368	92	446	102	612	792	9
la	449	92	458	102	612	792	9
capacidad	461	92	511	102	612	792	9
de	514	92	526	102	612	792	9
emitir	85	111	112	121	612	792	9
fluorescencia),	116	111	187	121	612	792	9
donde	191	111	222	121	612	792	9
las	226	111	240	121	612	792	9
imágenes	244	111	292	121	612	792	9
corresponden	296	111	364	121	612	792	9
a	368	111	374	121	612	792	9
los	378	111	392	121	612	792	9
hepatocitos	396	111	452	121	612	792	9
marcados	456	111	505	121	612	792	9
con	509	111	526	121	612	792	9
DsRed	85	130	119	140	612	792	9
recuperados	126	130	187	140	612	792	9
tras	195	130	213	140	612	792	9
la	220	130	229	140	612	792	9
digestión	236	130	280	140	612	792	9
con	288	130	305	140	612	792	9
la	313	130	321	140	612	792	9
proteasa	329	130	372	140	612	792	9
del	379	130	394	140	612	792	9
pez	401	130	419	140	612	792	9
cebra	427	130	454	140	612	792	9
(Danio	462	130	494	140	612	792	9
rerio)	501	130	527	140	612	792	9
transgénico,	85	149	145	159	612	792	9
para	151	149	173	159	612	792	9
medir	180	149	207	159	612	792	9
el	213	149	222	159	612	792	9
efecto	228	149	258	159	612	792	9
de	264	149	277	159	612	792	9
compuestos	283	149	342	159	612	792	9
hepatotóxicos	349	149	417	159	612	792	9
conocidos	423	149	472	159	612	792	9
sobre	479	149	506	159	612	792	9
los	512	149	526	159	612	792	9
hepatocitos,	85	168	144	178	612	792	9
donde	149	168	179	178	612	792	9
la	184	168	192	178	612	792	9
reducción	196	168	244	178	612	792	9
del	249	168	263	178	612	792	9
número	267	168	305	178	612	792	9
de	309	168	321	178	612	792	9
hepatocitos	326	168	382	178	612	792	9
después	386	168	428	178	612	792	9
de	432	168	444	178	612	792	9
la	449	168	457	178	612	792	9
exposición	462	168	513	178	612	792	9
al	518	168	527	178	612	792	9
compuesto	85	187	139	197	612	792	9
tóxico	146	187	175	197	612	792	9
es	182	187	194	197	612	792	9
un	201	187	214	197	612	792	9
indicador	221	187	266	197	612	792	9
de	273	187	285	197	612	792	9
hepatotoxicidad,	292	187	372	197	612	792	9
permite	380	187	416	197	612	792	9
realizar	424	187	460	197	612	792	9
pruebas	468	187	508	197	612	792	9
de	515	187	527	197	612	792	9
citotoxicidad	85	206	145	216	612	792	9
multiparamétrica.	151	206	235	216	612	792	9
En	240	206	253	216	612	792	9
un	258	206	271	216	612	792	9
estudio	276	206	311	216	612	792	9
reciente	316	206	355	216	612	792	9
de	360	206	373	216	612	792	9
comparación	378	206	441	216	612	792	9
entre	446	206	471	216	612	792	9
el	476	206	485	216	612	792	9
análisis	490	206	526	216	612	792	9
visual	85	225	113	235	612	792	9
de	118	225	130	235	612	792	9
la	135	225	143	235	612	792	9
morfología	148	225	200	235	612	792	9
hepática	204	225	246	235	612	792	9
mediante	250	225	295	235	612	792	9
microscopía	300	225	359	235	612	792	9
de	364	225	376	235	612	792	9
fluorescencia	381	225	445	235	612	792	9
y	450	225	455	235	612	792	9
el	460	225	468	235	612	792	9
análisis	473	225	509	235	612	792	9
de	514	225	526	235	612	792	9
tamaño	85	244	122	254	612	792	9
de	124	244	136	254	612	792	9
imágenes	139	244	187	254	612	792	9
hepáticas	189	244	236	254	612	792	9
2D	239	244	253	254	612	792	9
fluorescentes,	255	244	324	254	612	792	9
que	326	244	344	254	612	792	9
es	347	244	358	254	612	792	9
el	361	244	370	254	612	792	9
método	372	244	409	254	612	792	9
más	411	244	432	254	612	792	9
actual	435	244	464	254	612	792	9
para	466	244	488	254	612	792	9
evaluar	491	244	527	254	612	792	9
hepatotoxicidad,	85	263	165	273	612	792	9
sugieren	169	263	211	273	612	792	9
combinar	214	263	260	273	612	792	9
ambas	263	263	296	273	612	792	9
metodologías	300	263	366	273	612	792	9
mencionadas,	369	263	438	273	612	792	9
para	442	263	463	273	612	792	9
obtener	467	263	505	273	612	792	9
una	508	263	526	273	612	792	9
evaluación	85	282	138	292	612	792	9
más	143	282	164	292	612	792	9
exitosa	170	282	205	292	612	792	9
de	211	282	223	292	612	792	9
la	229	282	237	292	612	792	9
hepatotoxicidad	243	282	320	292	612	792	9
(Nguyen	326	282	368	292	612	792	9
et	373	282	383	292	612	792	9
al.,	388	282	403	292	612	792	9
2017;	409	282	437	292	612	792	9
Wikipedia,	442	282	493	292	612	792	9
2021;	499	282	527	292	612	792	9
Driessen	85	301	128	311	612	792	9
et	132	301	141	311	612	792	9
al.,	144	301	158	311	612	792	9
2013;	161	301	189	311	612	792	9
McGrath	192	301	234	311	612	792	9
&	237	301	244	311	612	792	9
Li,	248	301	259	311	612	792	9
2008;	262	301	290	311	612	792	9
Chu	293	301	313	311	612	792	9
&	316	301	323	311	612	792	9
Sadler,	326	301	361	311	612	792	9
2009;	364	301	392	311	612	792	9
Amicone	395	301	438	311	612	792	9
et	441	301	450	311	612	792	9
al.,	453	301	468	311	612	792	9
2012).	471	301	502	311	612	792	9
Modelo	85	328	124	338	612	792	9
de	127	328	139	338	612	792	9
células	143	328	180	338	612	792	9
basado	183	328	221	338	612	792	9
en	224	328	237	338	612	792	9
cribado	240	328	280	338	612	792	9
de	283	328	296	338	612	792	9
alto	299	328	318	338	612	792	9
contenido	321	328	374	338	612	792	9
Este	85	355	107	365	612	792	9
modelo	111	355	146	365	612	792	9
está	150	355	171	365	612	792	9
basado	175	355	211	365	612	792	9
en	214	355	226	365	612	792	9
el	230	355	239	365	612	792	9
empleo	242	355	278	365	612	792	9
de	282	355	294	365	612	792	9
células	298	355	332	365	612	792	9
de	335	355	348	365	612	792	9
HepG2	351	355	386	365	612	792	9
para	389	355	411	365	612	792	9
evaluar	415	355	451	365	612	792	9
el	455	355	463	365	612	792	9
potencial	466	355	511	365	612	792	9
de	514	355	526	365	612	792	9
medicamentos	85	374	157	384	612	792	9
que	160	374	178	384	612	792	9
inducen	181	374	219	384	612	792	9
hepatotoxicidad	222	374	299	384	612	792	9
humana	302	374	342	384	612	792	9
en	345	374	357	384	612	792	9
combinación	360	374	421	384	612	792	9
de	424	374	437	384	612	792	9
una	440	374	458	384	612	792	9
tecnología	461	374	512	384	612	792	9
de	514	374	527	384	612	792	9
¨análisis	85	393	125	403	612	792	9
de	131	393	143	403	612	792	9
alto	148	393	166	403	612	792	9
contenido¨	172	393	223	403	612	792	9
(HCS)	229	393	259	403	612	792	9
que	265	393	283	403	612	792	9
permite	289	393	325	403	612	792	9
analizar	331	393	369	403	612	792	9
el	374	393	383	403	612	792	9
fenotipo	389	393	428	403	612	792	9
de	433	393	446	403	612	792	9
células,	451	393	488	403	612	792	9
lo	494	393	502	403	612	792	9
que	508	393	526	403	612	792	9
representa	85	412	138	422	612	792	9
una	142	412	160	422	612	792	9
combinación	164	412	225	422	612	792	9
de	229	412	242	422	612	792	9
características	245	412	316	422	612	792	9
críticas,	320	412	358	422	612	792	9
tales	362	412	385	422	612	792	9
como	389	412	416	422	612	792	9
el	420	412	429	422	612	792	9
uso	432	412	450	422	612	792	9
de	454	412	466	422	612	792	9
hepatocitos	470	412	526	422	612	792	9
humanos	85	431	130	441	612	792	9
con	136	431	153	441	612	792	9
capacidad	159	431	209	441	612	792	9
de	214	431	227	441	612	792	9
metabolismo	232	431	294	441	612	792	9
de	300	431	312	441	612	792	9
medicamentos,	317	431	392	441	612	792	9
pre-incubación	397	431	470	441	612	792	9
de	475	431	487	441	612	792	9
células	493	431	527	441	612	792	9
durante	85	450	123	460	612	792	9
tres	126	450	144	460	612	792	9
días	147	450	168	460	612	792	9
con	171	450	189	460	612	792	9
medicamentos	192	450	264	460	612	792	9
dentro	267	450	298	460	612	792	9
de	301	450	314	460	612	792	9
un	317	450	329	460	612	792	9
rango	332	450	360	460	612	792	9
de	364	450	376	460	612	792	9
concentración	379	450	448	460	612	792	9
de	451	450	463	460	612	792	9
al	466	450	475	460	612	792	9
menos	478	450	511	460	612	792	9
30	514	450	526	460	612	792	9
veces	85	469	114	479	612	792	9
la	121	469	129	479	612	792	9
concentración	136	469	204	479	612	792	9
efectiva	211	469	249	479	612	792	9
o	256	469	262	479	612	792	9
100	269	469	287	479	612	792	9
μM,	294	467	313	479	612	792	9
medición	319	469	364	479	612	792	9
de	370	469	383	479	612	792	9
parámetros	390	469	445	479	612	792	9
morfológicos	452	469	514	479	612	792	9
y	521	469	527	479	612	792	9
bioquímicos	85	487	144	498	612	792	9
indicativos	151	487	202	498	612	792	9
de	209	487	221	498	612	792	9
efectos	228	487	264	498	612	792	9
citotóxicos	271	487	322	498	612	792	9
preliminares,	329	487	392	498	612	792	9
evaluación	399	487	452	498	612	792	9
de	459	487	471	498	612	792	9
diferentes	478	487	526	498	612	792	9
mecanismos	85	506	147	517	612	792	9
de	151	506	163	517	612	792	9
toxicidad	166	506	210	517	612	792	9
a	213	506	219	517	612	792	9
nivel	223	506	246	517	612	792	9
de	249	506	261	517	612	792	9
una	265	506	284	517	612	792	9
célula,	287	506	319	517	612	792	9
y	323	506	328	517	612	792	9
la	332	506	340	517	612	792	9
posibilidad	344	506	396	517	612	792	9
de	400	506	412	517	612	792	9
rendimiento	416	506	473	517	612	792	9
rápido.	477	506	511	517	612	792	9
La	514	506	526	517	612	792	9
HCS	85	525	108	536	612	792	9
se	111	525	123	536	612	792	9
basa	126	525	149	536	612	792	9
en	152	525	164	536	612	792	9
la	167	525	175	536	612	792	9
utilización	178	525	226	536	612	792	9
de	229	525	242	536	612	792	9
un	245	525	257	536	612	792	9
microscopio	260	525	318	536	612	792	9
de	321	525	333	536	612	792	9
epifluorescencia	336	525	415	536	612	792	9
automatizada,	418	525	487	536	612	792	9
análisis	490	525	526	536	612	792	9
de	85	544	97	555	612	792	9
imágenes	101	544	149	555	612	792	9
de	152	544	164	555	612	792	9
células	168	544	202	555	612	792	9
en	206	544	218	555	612	792	9
formato	222	544	259	555	612	792	9
de	263	544	275	555	612	792	9
placa	279	544	305	555	612	792	9
de	309	544	321	555	612	792	9
microtitulación	324	544	394	555	612	792	9
y	398	544	403	555	612	792	9
aplicación	407	544	456	555	612	792	9
de	460	544	472	555	612	792	9
tecnología	475	544	526	555	612	792	9
de	85	563	97	574	612	792	9
microsonda	101	563	158	574	612	792	9
multi-fluorescente	162	563	249	574	612	792	9
en	253	563	265	574	612	792	9
tiempo	269	563	302	574	612	792	9
real	306	563	324	574	612	792	9
de	328	563	340	574	612	792	9
marcadores	344	563	402	574	612	792	9
biológicos	406	563	455	574	612	792	9
implicados	459	563	511	574	612	792	9
en	515	563	527	574	612	792	9
diversos	85	582	126	593	612	792	9
mecanismos	131	582	192	593	612	792	9
de	197	582	209	593	612	792	9
hepatotoxicidad	214	582	291	593	612	792	9
que	295	582	313	593	612	792	9
incluyen,	318	582	361	593	612	792	9
alteración	366	582	413	593	612	792	9
de	418	582	430	593	612	792	9
la	435	582	443	593	612	792	9
homeostasis	448	582	510	593	612	792	9
de	514	582	526	593	612	792	9
Ca	85	601	99	612	612	792	9
2+	99	600	107	607	612	792	9
intracelular,	112	601	169	612	612	792	9
inhibición	174	601	219	612	612	792	9
de	224	601	237	612	612	792	9
la	242	601	250	612	612	792	9
función	255	601	291	612	612	792	9
mitocondrial,	296	601	358	612	612	792	9
activación	363	601	412	612	612	792	9
de	417	601	429	612	612	792	9
apoptosis	434	601	481	612	612	792	9
y	486	601	491	612	612	792	9
estrés	496	601	526	612	612	792	9
oxidativo,	85	620	132	631	612	792	9
para	136	620	158	631	612	792	9
lo	163	620	171	631	612	792	9
cual	176	620	196	631	612	792	9
emplea	201	620	237	631	612	792	9
los	242	620	256	631	612	792	9
siguientes	260	620	310	631	612	792	9
fluorocromos;	315	620	381	631	612	792	9
(Fluo-4	386	620	421	631	612	792	9
AM)	426	620	446	631	612	792	9
calcio,	451	620	482	631	612	792	9
(TMRM)	486	620	527	631	612	792	9
potencial	85	639	129	649	612	792	9
de	132	639	144	649	612	792	9
membrana	148	639	201	649	612	792	9
mitocondrial,	204	639	266	649	612	792	9
(Hoechst	270	639	314	649	612	792	9
33342)	317	639	352	649	612	792	9
contenido	355	639	403	649	612	792	9
de	406	639	418	649	612	792	9
ADN	422	639	445	649	612	792	9
para	449	639	470	649	612	792	9
determinar	474	639	527	649	612	792	9
el	85	658	94	668	612	792	9
área	100	658	122	668	612	792	9
nuclear	128	658	164	668	612	792	9
y	170	658	176	668	612	792	9
el	182	658	191	668	612	792	9
número	197	658	234	668	612	792	9
de	241	658	253	668	612	792	9
células	259	658	293	668	612	792	9
y	300	658	305	668	612	792	9
(TOTO-3)	311	658	359	668	612	792	9
permeabilidad	365	658	435	668	612	792	9
de	441	658	453	668	612	792	9
la	459	658	468	668	612	792	9
membrana	474	658	527	668	612	792	9
plasmática,	85	677	141	687	612	792	9
respectivamente.	145	677	229	687	612	792	9
En	233	677	247	687	612	792	9
un	251	677	264	687	612	792	9
estudio	268	677	303	687	612	792	9
reciente	308	677	347	687	612	792	9
compararon	352	677	411	687	612	792	9
este	415	677	436	687	612	792	9
modelo	440	677	476	687	612	792	9
con	482	677	499	687	612	792	9
siete	504	677	527	687	612	792	9
ensayos	85	696	126	706	612	792	9
convencionales	130	696	205	706	612	792	9
de	209	696	221	706	612	792	9
citotoxicidad	224	696	285	706	612	792	9
in	288	696	297	706	612	792	9
vitro	300	696	321	706	612	792	9
que	324	696	343	706	612	792	9
incluyen	346	696	387	706	612	792	9
la	390	696	399	706	612	792	9
evaluación	402	696	455	706	612	792	9
de	458	696	471	706	612	792	9
síntesis	474	696	511	706	612	792	9
de	515	696	527	706	612	792	9
ADN,	85	73	111	83	612	792	10
síntesis	115	73	152	83	612	792	10
de	155	73	168	83	612	792	10
proteínas,	171	73	220	83	612	792	10
agotamiento	223	73	284	83	612	792	10
de	287	73	300	83	612	792	10
glutatión,	303	73	348	83	612	792	10
secreción	351	73	398	83	612	792	10
de	402	73	414	83	612	792	10
superóxidos,	417	73	480	83	612	792	10
actividad	483	73	526	83	612	792	10
de	85	92	97	102	612	792	10
caspasa-3,	102	92	156	102	612	792	10
integridad	160	92	208	102	612	792	10
de	213	92	225	102	612	792	10
membrana	230	92	282	102	612	792	10
y	287	92	292	102	612	792	10
la	297	92	305	102	612	792	10
viabilidad	310	92	356	102	612	792	10
celular;	360	92	396	102	612	792	10
y	400	92	406	102	612	792	10
para	411	92	433	102	612	792	10
lo	437	92	446	102	612	792	10
cual	450	92	470	102	612	792	10
emplearon	475	92	527	102	612	792	10
medicamentos	85	111	157	121	612	792	10
con	161	111	179	121	612	792	10
mecanismo	183	111	240	121	612	792	10
hepatotóxico	244	111	307	121	612	792	10
conocido.	311	111	359	121	612	792	10
Los	363	111	381	121	612	792	10
resultados	386	111	436	121	612	792	10
mostraron	441	111	490	121	612	792	10
que	495	111	513	121	612	792	10
el	518	111	527	121	612	792	10
modelo	85	130	121	140	612	792	10
basado	127	130	163	140	612	792	10
en	170	130	182	140	612	792	10
células	188	130	222	140	612	792	10
concuerda	228	130	279	140	612	792	10
con	286	130	303	140	612	792	10
los	310	130	323	140	612	792	10
resultados	329	130	380	140	612	792	10
obtenidos	386	130	434	140	612	792	10
con	440	130	458	140	612	792	10
los	464	130	478	140	612	792	10
métodos	484	130	526	140	612	792	10
convencionales	85	147	161	159	612	792	10
(O'Brien	165	147	205	159	612	792	10
et	208	147	218	159	612	792	10
al.,	221	147	236	159	612	792	10
2006;	239	147	267	159	612	792	10
Abraham	271	147	315	159	612	792	10
et	319	147	328	159	612	792	10
al.,	332	147	346	159	612	792	10
2004;	350	147	378	159	612	792	10
Giuliano	381	147	421	159	612	792	10
et	425	147	434	159	612	792	10
al.,	438	149	453	159	612	792	10
2003;	457	149	484	159	612	792	10
Haskins	488	149	527	159	612	792	10
et	85	168	94	178	612	792	10
al.,	97	168	112	178	612	792	10
2001;	115	168	143	178	612	792	10
Plymale	146	168	184	178	612	792	10
et	188	168	197	178	612	792	10
al.,	200	168	214	178	612	792	10
1999;	217	168	245	178	612	792	10
Tolosa	248	168	281	178	612	792	10
et	284	168	294	178	612	792	10
al.,	297	168	311	178	612	792	10
2012).	314	168	346	178	612	792	10
CONCLUSIÓN	85	195	173	207	612	792	10
Existe	85	225	115	235	612	792	10
una	122	225	141	235	612	792	10
gran	149	225	171	235	612	792	10
oferta	178	225	206	235	612	792	10
de	214	225	226	235	612	792	10
modelos	234	225	276	235	612	792	10
in	284	225	292	235	612	792	10
vitro	300	225	320	235	612	792	10
que	328	225	346	235	612	792	10
se	354	225	366	235	612	792	10
pueden	373	225	410	235	612	792	10
utilizar	418	225	449	235	612	792	10
para	457	225	479	235	612	792	10
predecir	487	225	527	235	612	792	10
hepatotoxicidad	85	244	162	254	612	792	10
de	165	244	177	254	612	792	10
medicamentos	181	244	252	254	612	792	10
en	255	244	268	254	612	792	10
etapa	271	244	298	254	612	792	10
temprana	302	244	348	254	612	792	10
de	351	244	363	254	612	792	10
su	367	244	378	254	612	792	10
desarrollo,	381	244	433	254	612	792	10
sin	436	244	450	254	612	792	10
embargo,	453	244	499	254	612	792	10
cada	503	244	526	254	612	792	10
modelo	85	263	121	273	612	792	10
cuenta	125	263	158	273	612	792	10
con	162	263	180	273	612	792	10
características	184	263	255	273	612	792	10
particulares	259	263	316	273	612	792	10
que	320	263	338	273	612	792	10
deben	343	263	373	273	612	792	10
tomarse	377	263	417	273	612	792	10
en	421	263	433	273	612	792	10
cuenta	437	263	471	273	612	792	10
al	475	263	483	273	612	792	10
estudiar	487	263	527	273	612	792	10
dicho	85	282	111	292	612	792	10
modelo,	114	282	153	292	612	792	10
lo	156	282	164	292	612	792	10
que	167	282	185	292	612	792	10
permite	188	282	224	292	612	792	10
una	227	282	245	292	612	792	10
evaluación	248	282	300	292	612	792	10
completa	303	282	347	292	612	792	10
y	350	282	356	292	612	792	10
similar	358	282	390	292	612	792	10
a	392	282	398	292	612	792	10
lo	401	282	409	292	612	792	10
que	412	282	431	292	612	792	10
ocurre	433	282	464	292	612	792	10
en	467	282	479	292	612	792	10
el	482	282	490	292	612	792	10
hígado	493	282	527	292	612	792	10
humano.	85	301	128	311	612	792	10
Hoy	135	301	154	311	612	792	10
en	161	301	173	311	612	792	10
día,	180	301	199	311	612	792	10
se	205	301	217	311	612	792	10
realizan	224	301	262	311	612	792	10
mayores	269	301	311	311	612	792	10
esfuerzos	318	301	366	311	612	792	10
por	373	301	389	311	612	792	10
mejorar	395	301	433	311	612	792	10
algunos	440	301	478	311	612	792	10
modelos	485	301	526	311	612	792	10
existentes,	85	320	138	330	612	792	10
acoplando	140	320	191	330	612	792	10
alguna	194	320	226	330	612	792	10
herramienta	229	320	288	330	612	792	10
o	290	320	296	330	612	792	10
modificándolo	299	320	367	330	612	792	10
genéticamente	369	320	441	330	612	792	10
hacia	444	320	470	330	612	792	10
el	473	320	481	330	612	792	10
producto	484	320	527	330	612	792	10
de	85	339	97	349	612	792	10
interés,	100	339	136	349	612	792	10
lo	138	339	146	349	612	792	10
que	149	339	167	349	612	792	10
proporciona	170	339	228	349	612	792	10
enfoques	230	339	276	349	612	792	10
nuevos	278	339	313	349	612	792	10
útiles,	316	339	344	349	612	792	10
que	347	339	365	349	612	792	10
podrían	368	339	405	349	612	792	10
prevenir,	408	339	450	349	612	792	10
los	452	339	466	349	612	792	10
altos	469	339	492	349	612	792	10
costos	495	339	526	349	612	792	10
que	85	358	104	368	612	792	10
representa	113	358	165	368	612	792	10
que	175	358	193	368	612	792	10
un	203	358	215	368	612	792	10
medicamento	224	358	290	368	612	792	10
produzca	300	358	345	368	612	792	10
una	354	358	373	368	612	792	10
reacción	382	358	424	368	612	792	10
adversa	433	358	472	368	612	792	10
como	482	358	509	368	612	792	10
la	518	358	526	368	612	792	10
hepatotoxicidad.	85	377	165	387	612	792	10
Es	169	377	182	387	612	792	10
importante	186	377	238	387	612	792	10
destacar	242	377	284	387	612	792	10
que	288	377	306	387	612	792	10
a	310	377	316	387	612	792	10
pesar	320	377	348	387	612	792	10
de	351	377	364	387	612	792	10
existir	367	377	396	387	612	792	10
estudios	400	377	441	387	612	792	10
y	445	377	450	387	612	792	10
avances	454	377	495	387	612	792	10
sobre	499	377	526	387	612	792	10
dichos	85	396	117	406	612	792	10
modelos,	120	396	165	406	612	792	10
es	168	396	180	406	612	792	10
necesario	183	396	230	406	612	792	10
poder	234	396	262	406	612	792	10
integrar	265	396	302	406	612	792	10
las	306	396	320	406	612	792	10
reacciones	323	396	376	406	612	792	10
que	380	396	398	406	612	792	10
ocurren	401	396	438	406	612	792	10
en	442	396	454	406	612	792	10
el	457	396	466	406	612	792	10
hígado	469	396	503	406	612	792	10
y	506	396	511	406	612	792	10
su	514	396	526	406	612	792	10
interacción	85	415	138	425	612	792	10
posterior	141	415	184	425	612	792	10
con	187	415	205	425	612	792	10
otros	208	415	232	425	612	792	10
sistemas	235	415	279	425	612	792	10
u	282	415	288	425	612	792	10
órganos	291	415	331	425	612	792	10
del	334	415	348	425	612	792	10
organismo	351	415	403	425	612	792	10
como	406	415	433	425	612	792	10
un	436	415	448	425	612	792	10
todo.	451	415	476	425	612	792	10
BIBLIOGRAFÍA	85	473	179	485	612	792	10
Abraham,	85	503	133	513	612	792	10
V.,	137	503	150	513	612	792	10
Lansing,	154	503	196	513	612	792	10
D.,	200	503	214	513	612	792	10
&	218	503	225	513	612	792	10
Haskins,	229	503	272	513	612	792	10
J.	276	503	284	513	612	792	10
(2004).	288	503	323	513	612	792	10
High	327	503	350	513	612	792	10
content	354	503	390	513	612	792	10
screening	394	503	442	513	612	792	10
applied	446	503	481	513	612	792	10
to	485	503	494	513	612	792	10
large-	498	503	527	513	612	792	10
scale	113	522	139	532	612	792	10
cell	161	522	178	532	612	792	10
biology.	200	522	238	532	612	792	10
Trends	260	522	295	532	612	792	10
in	317	522	325	532	612	792	10
Biotechnology,	348	522	420	532	612	792	10
22(1),	443	522	471	532	612	792	10
15–22.	494	522	527	532	612	792	10
https://doi.org/10.1016/j.tibtech.2003.10.012	113	541	328	551	612	792	10
Amicone,	85	560	131	570	612	792	10
L.,	135	560	147	570	612	792	10
Citarella,	152	560	195	570	612	792	10
F.,	199	560	212	570	612	792	10
Tripodi,	216	560	253	570	612	792	10
M.,	257	560	272	570	612	792	10
&	276	560	284	570	612	792	10
Cicchini,	288	560	329	570	612	792	10
C.	334	560	345	570	612	792	10
(2012).	349	560	384	570	612	792	10
Hepatocytes	388	560	450	570	612	792	10
and	454	560	472	570	612	792	10
Progenitor	476	560	527	570	612	792	10
Stem	113	579	139	589	612	792	10
Cells	149	579	174	589	612	792	10
in	184	579	192	589	612	792	10
Regeneration	203	579	269	589	612	792	10
and	279	579	298	589	612	792	10
Therapy.	308	579	352	589	612	792	10
Liver	362	579	386	589	612	792	10
Regeneration.	396	579	466	589	612	792	10
Published.	476	579	527	589	612	792	10
https://doi.org/10.5772/45602	113	598	257	608	612	792	10
Aninat,	85	615	119	627	612	792	10
C.,	124	615	138	627	612	792	10
Piton,	144	615	172	627	612	792	10
A.,	177	615	191	627	612	792	10
Glaise,	196	615	230	627	612	792	10
D.,	235	615	250	627	612	792	10
Le	255	615	267	627	612	792	10
Charpentier,	272	615	333	627	612	792	10
T.,	339	615	351	627	612	792	10
Langouёt,	357	615	406	627	612	792	10
S.,	411	615	424	627	612	792	10
Morel,	430	615	460	627	612	792	10
F.,	465	615	478	627	612	792	10
Guguen-	484	615	527	627	612	792	10
Guillouzo,	113	636	162	646	612	792	10
C.,	167	636	181	646	612	792	10
Guillouzo,	185	636	234	646	612	792	10
A.	239	636	249	646	612	792	10
(2005).	258	636	293	646	612	792	10
Expression	297	636	352	646	612	792	10
of	357	636	366	646	612	792	10
cytochromes	370	636	433	646	612	792	10
P450,	437	636	466	646	612	792	10
conjugating	470	636	526	646	612	792	10
enzymes	113	654	157	665	612	792	10
and	166	654	184	665	612	792	10
nuclear	192	654	228	665	612	792	10
receptors	236	654	282	665	612	792	10
in	290	654	299	665	612	792	10
human	307	654	341	665	612	792	10
hepatoma	349	654	398	665	612	792	10
HepaRG	406	654	449	665	612	792	10
CELLS.	457	654	495	665	612	792	10
Drug	503	654	527	665	612	792	10
Metabolism	113	673	170	684	612	792	10
and	173	673	191	684	612	792	10
Disposition,	194	673	251	684	612	792	10
34(1),	254	673	283	684	612	792	10
75–83.	286	673	320	684	612	792	10
https://doi.org/10.1124/dmd.105.006759	322	673	518	684	612	792	10
Bavli,	88	73	115	83	612	792	11
D.,	118	73	132	83	612	792	11
Prill,	135	73	156	83	612	792	11
S.,	160	73	173	83	612	792	11
Ezra,	176	73	202	83	612	792	11
E.,	205	73	218	83	612	792	11
Levy,	221	73	248	83	612	792	11
G.,	251	73	266	83	612	792	11
Cohen,	269	73	304	83	612	792	11
M.,	307	73	322	83	612	792	11
Vinken,	326	73	363	83	612	792	11
M.,	366	73	381	83	612	792	11
Vanfleteren,	384	73	443	83	612	792	11
J.,	446	73	458	83	612	792	11
Jaeger,	461	73	498	83	612	792	11
M.,	501	73	516	83	612	792	11
&	519	73	526	83	612	792	11
Nahmias,	113	92	160	102	612	792	11
Y.	167	92	177	102	612	792	11
(2016).	183	92	218	102	612	792	11
Real-time	225	92	272	102	612	792	11
monitoring	279	92	330	102	612	792	11
of	337	92	346	102	612	792	11
metabolic	353	92	400	102	612	792	11
function	406	92	445	102	612	792	11
in	452	92	460	102	612	792	11
liver-on-chip	467	92	527	102	612	792	11
microdevices	113	111	178	121	612	792	11
tracks	182	111	211	121	612	792	11
the	216	111	231	121	612	792	11
dynamics	235	111	282	121	612	792	11
of	286	111	295	121	612	792	11
mitochondrial	299	111	365	121	612	792	11
dysfunction.	369	111	428	121	612	792	11
Proceedings	433	111	494	121	612	792	11
of	498	111	507	121	612	792	11
the	512	111	527	121	612	792	11
National	113	130	154	140	612	792	11
Academy	186	130	231	140	612	792	11
of	263	130	273	140	612	792	11
Sciences,	304	130	352	140	612	792	11
113(16),	384	130	425	140	612	792	11
E2231-E2240.	457	130	527	140	612	792	11
https://doi.org/10.1073/pnas.1522556113	113	149	314	159	612	792	11
Bell,	85	168	106	178	612	792	11
C.,	109	168	123	178	612	792	11
Hendriks,	127	168	173	178	612	792	11
D.,	177	168	191	178	612	792	11
Moro,	194	168	222	178	612	792	11
S.,	225	168	238	178	612	792	11
Ellis,	241	168	265	178	612	792	11
E.,	268	168	281	178	612	792	11
Walsh,	285	168	319	178	612	792	11
J.,	322	168	333	178	612	792	11
Renblom,	337	168	384	178	612	792	11
A.,	387	168	400	178	612	792	11
Fredriksson,	403	168	464	178	612	792	11
L.,	467	168	479	178	612	792	11
Dankers,	482	168	527	178	612	792	11
A.,	113	187	127	197	612	792	11
Jacobs,	130	187	168	197	612	792	11
F.,	172	187	184	197	612	792	11
Snoeys,	188	187	228	197	612	792	11
F.,	231	187	244	197	612	792	11
Sison-Young,	247	187	313	197	612	792	11
R.,	317	187	331	197	612	792	11
Jenkins,	334	187	374	197	612	792	11
R.,	378	187	392	197	612	792	11
Nordling,	395	187	439	197	612	792	11
A.,	442	187	456	197	612	792	11
Mkrtchian,	459	187	510	197	612	792	11
S.,	513	187	527	197	612	792	11
Park,	113	206	139	216	612	792	11
K.,	142	206	155	216	612	792	11
Kitteringham,	158	206	223	216	612	792	11
N.,	225	206	239	216	612	792	11
Goldring,	242	206	287	216	612	792	11
C.,	289	206	303	216	612	792	11
Lauschke,	306	206	356	216	612	792	11
V.,	359	206	372	216	612	792	11
Ingelman-Sundberg,	375	206	475	216	612	792	11
M.	477	206	490	216	612	792	11
(2016).	492	206	527	216	612	792	11
Characterization	113	225	193	235	612	792	11
of	196	225	205	235	612	792	11
primary	208	225	245	235	612	792	11
human	248	225	282	235	612	792	11
hepatocyte	284	225	338	235	612	792	11
spheroids	341	225	388	235	612	792	11
as	391	225	403	235	612	792	11
a	406	225	412	235	612	792	11
model	415	225	445	235	612	792	11
system	448	225	482	235	612	792	11
for	485	225	498	235	612	792	11
drug-	501	225	527	235	612	792	11
induced	113	244	152	254	612	792	11
liver	163	244	183	254	612	792	11
injury,	194	244	223	254	612	792	11
liver	234	244	255	254	612	792	11
function	266	244	304	254	612	792	11
and	315	244	334	254	612	792	11
disease.	345	244	385	254	612	792	11
Scientific	397	244	440	254	612	792	11
Reports,	451	244	493	254	612	792	11
6(1).	504	244	527	254	612	792	11
https://doi.org/10.1038/srep25187	113	263	278	273	612	792	11
Bell,	85	282	106	292	612	792	11
L.,	110	282	123	292	612	792	11
&	127	282	134	292	612	792	11
Chalasani,	138	282	190	292	612	792	11
N.	195	282	206	292	612	792	11
(2009).	210	282	245	292	612	792	11
Epidemiology	249	282	315	292	612	792	11
of	319	282	328	292	612	792	11
Idiosyncratic	332	282	393	292	612	792	11
Drug-Induced	398	282	465	292	612	792	11
Liver	469	282	493	292	612	792	11
Injury.	497	282	527	292	612	792	11
Seminars	113	301	160	311	612	792	11
in	163	301	171	311	612	792	11
Liver	174	301	198	311	612	792	11
Disease,	201	301	245	311	612	792	11
29(04),	247	301	282	311	612	792	11
337–347.	285	301	331	311	612	792	11
https://doi.org/10.1055/s-0029-1240002	334	301	527	311	612	792	11
Bissell,	85	320	120	330	612	792	11
D.,	123	320	137	330	612	792	11
Arenson,	141	320	185	330	612	792	11
D.,	188	320	202	330	612	792	11
Maher,	205	320	240	330	612	792	11
J.,	243	320	255	330	612	792	11
&	258	320	265	330	612	792	11
Roll,	269	320	291	330	612	792	11
F.	294	320	304	330	612	792	11
(1987).	307	320	342	330	612	792	11
Support	346	320	384	330	612	792	11
of	388	320	397	330	612	792	11
cultured	400	320	439	330	612	792	11
hepatocytes	443	320	502	330	612	792	11
by	506	320	517	330	612	792	11
a	520	320	526	330	612	792	11
laminin-rich	113	339	170	349	612	792	11
gel.	172	339	190	349	612	792	11
Evidence	193	339	238	349	612	792	11
for	241	339	254	349	612	792	11
a	257	339	263	349	612	792	11
functionally	266	339	321	349	612	792	11
significant	323	339	372	349	612	792	11
subendothelial	375	339	446	349	612	792	11
matrix	449	339	479	349	612	792	11
in	482	339	490	349	612	792	11
normal	493	339	527	349	612	792	11
rat	113	357	126	368	612	792	11
liver.	149	357	172	368	612	792	11
Journal	194	357	231	368	612	792	11
of	253	357	262	368	612	792	11
Clinical	285	357	320	368	612	792	11
Investigation,	342	357	407	368	612	792	11
79(3),	430	357	459	368	612	792	11
801–812.	481	357	527	368	612	792	11
https://doi.org/10.1172/jci112887	113	377	273	387	612	792	11
Borchardt,	85	395	136	406	612	792	11
R.	139	395	150	406	612	792	11
T.,	154	395	166	406	612	792	11
Smith,	170	395	201	406	612	792	11
P.	204	395	215	406	612	792	11
L.,	218	395	231	406	612	792	11
&	234	395	241	406	612	792	11
Wilson,	245	395	281	406	612	792	11
G.	284	395	296	406	612	792	11
(1996).	299	395	334	406	612	792	11
Models	338	395	374	406	612	792	11
for	377	395	390	406	612	792	11
Assessing	393	395	443	406	612	792	11
Drug	447	395	471	406	612	792	11
Absorption	474	395	527	406	612	792	11
and	113	414	132	425	612	792	11
Metabolism.	135	414	194	425	612	792	11
Springer	197	414	239	425	612	792	11
Publishing.	242	414	296	425	612	792	11
Brandon,	85	434	130	444	612	792	11
E.	134	434	144	444	612	792	11
F.,	149	434	161	444	612	792	11
Raap,	166	434	195	444	612	792	11
C.	199	434	210	444	612	792	11
D.,	214	434	228	444	612	792	11
Meijerman,	232	434	287	444	612	792	11
I.,	291	434	300	444	612	792	11
Beijnen,	304	434	345	444	612	792	11
J.	349	434	357	444	612	792	11
H.,	362	434	376	444	612	792	11
&	380	434	387	444	612	792	11
Schellens,	391	434	442	444	612	792	11
J.	446	434	455	444	612	792	11
H.	459	434	470	444	612	792	11
(2003).	474	434	509	444	612	792	11
An	513	434	527	444	612	792	11
update	113	453	147	463	612	792	11
on	151	453	164	463	612	792	11
in	168	453	176	463	612	792	11
vitro	181	453	201	463	612	792	11
test	206	453	224	463	612	792	11
methods	228	453	270	463	612	792	11
in	275	453	283	463	612	792	11
human	287	453	321	463	612	792	11
hepatic	325	453	361	463	612	792	11
drug	365	453	387	463	612	792	11
biotransformation	391	453	476	463	612	792	11
research:	481	453	526	463	612	792	11
pros	113	471	135	481	612	792	11
and	146	471	164	481	612	792	11
cons.	175	471	201	481	612	792	11
Toxicology	212	471	264	481	612	792	11
and	275	471	293	481	612	792	11
Applied	304	471	340	481	612	792	11
Pharmacology,	351	471	425	481	612	792	11
189(3),	436	471	471	481	612	792	11
233–246.	481	471	527	481	612	792	11
https://doi.org/10.1016/s0041-008x(03)00128-5	113	490	344	501	612	792	11
Cascales,	85	509	133	520	612	792	11
M.,	136	509	151	520	612	792	11
Gómez-Lechón,	154	509	233	520	612	792	11
M.	236	509	248	520	612	792	11
J.,	251	509	263	520	612	792	11
Donato,	266	509	304	520	612	792	11
T.,	307	509	320	520	612	792	11
&	323	509	330	520	612	792	11
Jover,	333	509	364	520	612	792	11
R.	367	509	378	520	612	792	11
(2017).	381	509	416	520	612	792	11
Recientes	419	509	468	520	612	792	11
avances	471	509	512	520	612	792	11
en	515	509	527	520	612	792	11
la	113	528	122	538	612	792	11
hepatotoxicidad	125	528	202	538	612	792	11
de	205	528	217	538	612	792	11
fármacos.	221	528	269	538	612	792	11
Scientific	272	528	316	538	612	792	11
News,	319	528	350	538	612	792	11
83(2),	352	528	381	538	612	792	11
255–293.	384	528	430	538	612	792	11
Chu,	85	547	108	558	612	792	11
J.,	113	547	125	558	612	792	11
&	129	547	137	558	612	792	11
Sadler,	141	547	176	558	612	792	11
K.	180	547	191	558	612	792	11
(2009).	195	547	231	558	612	792	11
New	235	547	257	558	612	792	11
school	262	547	294	558	612	792	11
in	298	547	306	558	612	792	11
liver	311	547	332	558	612	792	11
development:	336	547	402	558	612	792	11
Lessons	407	547	448	558	612	792	11
from	452	547	474	558	612	792	11
zebrafish.	479	547	527	558	612	792	11
Hepatology,	113	566	172	576	612	792	11
50(5),	175	566	204	576	612	792	11
1656–1663.	207	566	265	576	612	792	11
https://doi.org/10.1002/hep.23157	268	566	433	576	612	792	11
Cómo	85	585	115	595	612	792	11
Funciona	151	585	196	595	612	792	11
el	232	585	241	595	612	792	11
Hígado.	277	585	315	595	612	792	11
(2018).	351	585	386	595	612	792	11
Health	422	585	454	595	612	792	11
Library.	490	585	527	595	612	792	11
https://www.stanfordchildrens.org/es/topic/default?id=c-mofuncionaelhgado-90-	113	604	499	615	612	792	11
P05112	113	623	152	633	612	792	11
Cross,	85	642	117	652	612	792	11
D.	121	642	132	652	612	792	11
M.,	136	642	151	652	612	792	11
&	156	642	163	652	612	792	11
Bayliss,	167	642	205	652	612	792	11
M.	210	642	222	652	612	792	11
K.	226	642	237	652	612	792	11
(2000).	241	642	276	652	612	792	11
A	280	642	287	652	612	792	11
commentary	292	642	352	652	612	792	11
on	356	642	369	652	612	792	11
the	373	642	388	652	612	792	11
use	393	642	410	652	612	792	11
of	415	642	424	652	612	792	11
hepatocytes	428	642	488	652	612	792	11
in	492	642	500	652	612	792	11
drug	504	642	526	652	612	792	11
metabolism	113	661	170	671	612	792	11
studies	177	661	212	671	612	792	11
during	219	661	250	671	612	792	11
drug	257	661	279	671	612	792	11
discovery	287	661	333	671	612	792	11
and	340	661	359	671	612	792	11
development.	366	661	432	671	612	792	11
Drug	440	661	464	671	612	792	11
Metabolism	471	661	527	671	612	792	11
Reviews,	113	680	158	690	612	792	11
32(2),	161	680	190	690	612	792	11
219–240.	193	680	239	690	612	792	11
https://doi.org/10.1081/dmr-100100574	242	680	432	690	612	792	11
Davila,	85	73	118	83	612	792	12
J.	122	73	131	83	612	792	12
C.,	134	73	148	83	612	792	12
Rodriguez,	152	73	205	83	612	792	12
R.	209	73	220	83	612	792	12
J.,	223	73	235	83	612	792	12
Melchert,	239	73	284	83	612	792	12
R.	287	73	298	83	612	792	12
B.,	302	73	315	83	612	792	12
&	319	73	326	83	612	792	12
Acosta,	330	73	367	83	612	792	12
D.	370	73	381	83	612	792	12
(1998).	385	73	420	83	612	792	12
Predictive	424	73	472	83	612	792	12
value	476	73	502	83	612	792	12
of	506	73	515	83	612	792	12
in	519	73	527	83	612	792	12
vitro	113	92	134	102	612	792	12
model	138	92	168	102	612	792	12
systems	172	92	212	102	612	792	12
in	216	92	224	102	612	792	12
toxicology.	228	92	280	102	612	792	12
Annual	284	92	318	102	612	792	12
Review	322	92	358	102	612	792	12
of	362	92	371	102	612	792	12
Pharmacology	375	92	445	102	612	792	12
and	449	92	467	102	612	792	12
Toxicology,	471	92	527	102	612	792	12
38(1),	113	111	142	121	612	792	12
63–96.	145	111	179	121	612	792	12
https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.38.1.63	182	111	423	121	612	792	12
Donato,	85	130	124	140	612	792	12
M.,	131	130	146	140	612	792	12
Jover,	154	130	184	140	612	792	12
R.,	192	130	206	140	612	792	12
&	213	130	221	140	612	792	12
Gómez-Lechón,	228	130	307	140	612	792	12
M.	315	130	327	140	612	792	12
(2013).	334	130	369	140	612	792	12
Hepatic	377	130	414	140	612	792	12
Cell	422	130	441	140	612	792	12
Lines	448	130	475	140	612	792	12
for	483	130	495	140	612	792	12
Drug	503	130	527	140	612	792	12
Hepatotoxicity	113	149	182	159	612	792	12
Testing:	191	149	230	159	612	792	12
Limitations	238	149	290	159	612	792	12
and	298	149	317	159	612	792	12
Strategies	325	149	374	159	612	792	12
to	382	149	391	159	612	792	12
Upgrade	400	149	442	159	612	792	12
their	450	149	471	159	612	792	12
Metabolic	480	149	526	159	612	792	12
Competence	113	168	176	178	612	792	12
by	183	168	195	178	612	792	12
Gene	202	168	228	178	612	792	12
Engineering.	235	168	297	178	612	792	12
Current	304	168	341	178	612	792	12
Drug	348	168	372	178	612	792	12
Metabolism,	379	168	439	178	612	792	12
14(9),	446	168	474	178	612	792	12
946–968.	481	168	527	178	612	792	12
https://doi.org/10.2174/1389200211314090002	113	187	342	197	612	792	12
Driessen,	85	206	132	216	612	792	12
M.,	135	206	150	216	612	792	12
Kienhuis,	154	206	199	216	612	792	12
A.,	202	206	216	216	612	792	12
Pennings,	219	206	269	216	612	792	12
J.,	272	206	284	216	612	792	12
Pronk,	287	206	319	216	612	792	12
T.,	323	206	335	216	612	792	12
van	339	206	357	216	612	792	12
de	360	206	372	216	612	792	12
Brandhof,	376	206	424	216	612	792	12
E.,	427	206	441	216	612	792	12
Roodbergen,	444	206	508	216	612	792	12
M.,	512	206	527	216	612	792	12
Spaink,	113	225	150	235	612	792	12
H.,	153	225	167	235	612	792	12
van	170	225	188	235	612	792	12
de	191	225	204	235	612	792	12
Water,	207	225	239	235	612	792	12
B.,	242	225	256	235	612	792	12
van	259	225	277	235	612	792	12
der	280	225	296	235	612	792	12
Ven,	299	225	321	235	612	792	12
L.	325	225	334	235	612	792	12
(2013).	337	225	372	235	612	792	12
Exploring	375	225	421	235	612	792	12
the	424	225	439	235	612	792	12
zebrafish	442	225	487	235	612	792	12
embryo	490	225	527	235	612	792	12
as	113	244	125	254	612	792	12
an	131	244	143	254	612	792	12
alternative	149	244	199	254	612	792	12
model	205	244	235	254	612	792	12
for	240	244	253	254	612	792	12
the	258	244	274	254	612	792	12
evaluation	279	244	329	254	612	792	12
of	335	244	344	254	612	792	12
liver	350	244	370	254	612	792	12
toxicity	376	244	409	254	612	792	12
by	414	244	426	254	612	792	12
histopathology	432	244	503	254	612	792	12
and	508	244	527	254	612	792	12
expression	113	263	167	273	612	792	12
profiling.	190	263	231	273	612	792	12
Archives	254	263	296	273	612	792	12
of	319	263	328	273	612	792	12
Toxicology,	351	263	407	273	612	792	12
87(5),	430	263	458	273	612	792	12
807–823.	481	263	527	273	612	792	12
https://doi.org/10.1007/s00204-013-1039-z	113	282	321	292	612	792	12
Fung,	85	301	113	311	612	792	12
M.,	116	301	131	311	612	792	12
Thornton,	135	301	182	311	612	792	12
A.,	185	301	198	311	612	792	12
Mybeck,	201	301	243	311	612	792	12
K.,	245	301	259	311	612	792	12
Wu,	262	301	282	311	612	792	12
J.,	285	301	296	311	612	792	12
Hornbuckle,	299	301	358	311	612	792	12
K.,	361	301	374	311	612	792	12
&	378	301	385	311	612	792	12
Muniz,	388	301	420	311	612	792	12
E.	424	301	434	311	612	792	12
(2001).	437	301	472	311	612	792	12
Evaluation	475	301	527	311	612	792	12
of	113	320	123	330	612	792	12
the	128	320	143	330	612	792	12
Characteristics	148	320	221	330	612	792	12
of	226	320	235	330	612	792	12
Safety	240	320	272	330	612	792	12
Withdrawal	276	320	331	330	612	792	12
of	336	320	345	330	612	792	12
Prescription	350	320	408	330	612	792	12
Drugs	414	320	443	330	612	792	12
from	448	320	470	330	612	792	12
Worldwide	475	320	527	330	612	792	12
Pharmaceutical	113	338	189	349	612	792	12
Markets-1960	194	338	262	349	612	792	12
to	267	338	276	349	612	792	12
1999.	281	338	309	349	612	792	12
Drug	314	338	338	349	612	792	12
Information	343	338	398	349	612	792	12
Journal,	403	338	442	349	612	792	12
35(1),	447	338	476	349	612	792	12
293–317.	481	338	527	349	612	792	12
https://doi.org/10.1177/009286150103500134	113	358	336	368	612	792	12
Giuliano,	85	377	128	387	612	792	12
K.,	131	377	145	387	612	792	12
Haskins,	147	377	190	387	612	792	12
J.,	193	377	204	387	612	792	12
&	207	377	214	387	612	792	12
Taylor,	217	377	251	387	612	792	12
D.	254	377	265	387	612	792	12
(2003).	267	377	303	387	612	792	12
Advances	305	377	354	387	612	792	12
in	357	377	365	387	612	792	12
High	368	377	390	387	612	792	12
Content	393	377	432	387	612	792	12
Screening	435	377	484	387	612	792	12
for	487	377	500	387	612	792	12
Drug	503	377	527	387	612	792	12
Discovery.	113	395	165	406	612	792	12
ASSAY	176	395	213	406	612	792	12
and	225	395	243	406	612	792	12
Drug	255	395	279	406	612	792	12
Development	290	395	355	406	612	792	12
Technologies,	367	395	435	406	612	792	12
1(4),	447	395	470	406	612	792	12
565–577.	481	395	527	406	612	792	12
https://doi.org/10.1089/154065803322302826	113	415	336	425	612	792	12
Glicklis,	85	434	123	444	612	792	12
R.,	126	434	140	444	612	792	12
Shapiro,	143	434	184	444	612	792	12
L.,	187	434	199	444	612	792	12
Agbaria,	202	434	243	444	612	792	12
R.,	246	434	260	444	612	792	12
Merchuk,	263	434	308	444	612	792	12
J.,	311	434	323	444	612	792	12
&	326	434	333	444	612	792	12
Cohen,	336	434	372	444	612	792	12
S.	375	434	385	444	612	792	12
(2000).	388	434	423	444	612	792	12
Hepatocyte	426	434	481	444	612	792	12
behavior	485	434	527	444	612	792	12
within	113	452	141	463	612	792	12
three-dimensional	157	452	244	463	612	792	12
porous	259	452	293	463	612	792	12
alginate	309	452	347	463	612	792	12
scaffolds.	362	452	409	463	612	792	12
Biotechnology	424	452	494	463	612	792	12
and	509	452	527	463	612	792	12
Bioengineering,	113	471	190	481	612	792	12
67(3),	193	471	222	481	612	792	12
344–353.	225	471	271	481	612	792	12
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10620265/	274	471	484	481	612	792	12
Godoy,	85	490	121	501	612	792	12
P,	124	490	134	501	612	792	12
Hewitt	138	490	168	501	612	792	12
NJ,	171	490	188	501	612	792	12
Albrecht	191	490	232	501	612	792	12
U,	235	490	246	501	612	792	12
Andersen	249	490	297	501	612	792	12
ME,	300	490	319	501	612	792	12
Ansari	323	490	354	501	612	792	12
N,	357	490	368	501	612	792	12
Bhattacharya	371	490	436	501	612	792	12
S.	440	490	451	501	612	792	12
(2013).	454	490	489	501	612	792	12
Recent	492	490	527	501	612	792	12
advances	113	509	160	520	612	792	12
in	167	509	175	520	612	792	12
2D	181	509	195	520	612	792	12
and	201	509	219	520	612	792	12
3D	225	509	239	520	612	792	12
in	245	509	254	520	612	792	12
vitro	260	509	280	520	612	792	12
systems	286	509	327	520	612	792	12
using	333	509	359	520	612	792	12
primary	365	509	402	520	612	792	12
hepatocytes,	408	509	470	520	612	792	12
alternative	476	509	526	520	612	792	12
hepatocyte	113	528	167	539	612	792	12
sources	172	528	211	539	612	792	12
and	216	528	234	539	612	792	12
non-parenchymal	239	528	324	539	612	792	12
liver	328	528	349	539	612	792	12
cells	353	528	375	539	612	792	12
and	380	528	399	539	612	792	12
their	403	528	425	539	612	792	12
use	429	528	447	539	612	792	12
in	452	528	461	539	612	792	12
investigating	466	528	527	539	612	792	12
mechanisms	113	547	175	557	612	792	12
of	178	547	187	557	612	792	12
hepatotoxicity,	189	547	259	557	612	792	12
cell	261	547	278	557	612	792	12
signaling	280	547	324	557	612	792	12
and	326	547	345	557	612	792	12
ADME.	347	547	382	557	612	792	12
Archives	384	547	426	557	612	792	12
of	429	547	438	557	612	792	12
Toxicology,	440	547	496	557	612	792	12
87(8),	498	547	527	557	612	792	12
1315–1530.	113	566	172	577	612	792	12
https://doi.org/10.1007/s00204-013-1078-5	175	566	383	577	612	792	12
Gomez-Lechon,	85	585	163	596	612	792	12
M.,	167	585	182	596	612	792	12
Donato,	187	585	225	596	612	792	12
M.,	229	585	244	596	612	792	12
Lahoz,	249	585	282	596	612	792	12
A.,	286	585	299	596	612	792	12
&	303	585	311	596	612	792	12
Castell,	315	585	351	596	612	792	12
J.	355	585	364	596	612	792	12
(2008).	368	585	403	596	612	792	12
Cell	408	585	427	596	612	792	12
Lines:	430	585	460	596	612	792	12
A	464	585	471	596	612	792	12
Tool	475	585	497	596	612	792	12
for	501	585	514	596	612	792	12
In	518	585	527	596	612	792	12
Vitro	113	604	136	614	612	792	12
Drug	149	604	172	614	612	792	12
Metabolism	185	604	241	614	612	792	12
Studies.	254	604	294	614	612	792	12
Current	306	604	343	614	612	792	12
Drug	356	604	380	614	612	792	12
Metabolism,	392	604	452	614	612	792	12
9(1),	465	604	487	614	612	792	12
1–11.	500	604	527	614	612	792	12
https://doi.org/10.2174/138920008783331086	113	623	336	633	612	792	12
Gómez-Lechón,	85	642	163	652	612	792	12
M.,	166	642	181	652	612	792	12
Tolosa,	184	642	220	652	612	792	12
L.,	223	642	235	652	612	792	12
Conde,	238	642	273	652	612	792	12
I.,	276	642	285	652	612	792	12
&	288	642	295	652	612	792	12
Donato,	298	642	337	652	612	792	12
M.	339	642	351	652	612	792	12
(2014).	354	642	389	652	612	792	12
Competency	392	642	454	652	612	792	12
of	456	642	465	652	612	792	12
different	468	642	508	652	612	792	12
cell	510	642	527	652	612	792	12
models	113	661	149	671	612	792	12
to	153	661	162	671	612	792	12
predict	167	661	199	671	612	792	12
human	204	661	237	671	612	792	12
hepatotoxic	241	661	297	671	612	792	12
drugs.	302	661	332	671	612	792	12
Expert	337	661	369	671	612	792	12
Opinion	373	661	411	671	612	792	12
on	415	661	427	671	612	792	12
Drug	431	661	455	671	612	792	12
Metabolism	459	661	515	671	612	792	12
&	520	661	527	671	612	792	12
Toxicology,	113	680	169	690	612	792	12
10(11),	172	680	207	690	612	792	12
1553–1568.	210	680	268	690	612	792	12
https://doi.org/10.1517/17425255.2014.967680	271	680	500	690	612	792	12
Gripon,	85	73	121	83	612	792	13
P.,	124	73	137	83	612	792	13
Rumin,	141	73	176	83	612	792	13
S.,	179	73	192	83	612	792	13
Urban,	195	73	228	83	612	792	13
S.,	231	73	245	83	612	792	13
Le	248	73	260	83	612	792	13
Seyec,	263	73	297	83	612	792	13
J.,	300	73	312	83	612	792	13
Glaise,	315	73	349	83	612	792	13
D.,	352	73	366	83	612	792	13
Cannie,	369	73	407	83	612	792	13
I.,Guyomard,	410	73	474	83	612	792	13
C.,	478	73	492	83	612	792	13
Lucas,	495	73	527	83	612	792	13
J.,	113	92	125	102	612	792	13
Trepo,	129	92	161	102	612	792	13
C.,	164	92	178	102	612	792	13
Guguen-Guillouzo,	182	92	274	102	612	792	13
C.	278	92	289	102	612	792	13
(2002).	292	92	328	102	612	792	13
Infection	331	92	373	102	612	792	13
of	377	92	386	102	612	792	13
a	390	92	396	102	612	792	13
human	400	92	433	102	612	792	13
hepatoma	437	92	486	102	612	792	13
cell	489	92	506	102	612	792	13
line	510	92	527	102	612	792	13
by	113	111	125	121	612	792	13
hepatitis	134	111	175	121	612	792	13
B	185	111	192	121	612	792	13
virus.	202	111	228	121	612	792	13
Proc	237	111	260	121	612	792	13
Natl	270	111	289	121	612	792	13
Acad	299	111	324	121	612	792	13
Sci	333	111	349	121	612	792	13
U	358	111	366	121	612	792	13
S	375	111	383	121	612	792	13
A,	392	111	403	121	612	792	13
99(24),	412	111	447	121	612	792	13
15655–15660.	457	111	527	121	612	792	13
https://doi.org/10.1073/pnas.232137699.	113	130	311	140	612	792	13
Guguen-Guillouzo,	85	149	177	159	612	792	13
C.,	182	149	196	159	612	792	13
&	201	149	209	159	612	792	13
Guillouzo,	214	149	263	159	612	792	13
A.	269	149	279	159	612	792	13
(2010).	284	149	319	159	612	792	13
General	325	149	364	159	612	792	13
Review	369	149	406	159	612	792	13
on	411	149	423	159	612	792	13
In	429	149	438	159	612	792	13
Vitro	443	149	465	159	612	792	13
Hepatocyte	471	149	527	159	612	792	13
Models	113	168	149	178	612	792	13
and	158	168	177	178	612	792	13
Their	186	168	211	178	612	792	13
Applications.	221	168	283	178	612	792	13
Methods	293	168	335	178	612	792	13
in	345	168	353	178	612	792	13
Molecular	362	168	410	178	612	792	13
Biology,	420	168	459	178	612	792	13
640,	469	168	490	178	612	792	13
1–40.	500	168	527	178	612	792	13
https://doi.org/10.1007/978-1-60761-688-7_1	113	187	333	197	612	792	13
Haskins,	85	206	127	216	612	792	13
J.,	130	206	142	216	612	792	13
Rowse,	145	206	182	216	612	792	13
P.,	185	206	199	216	612	792	13
Rahbari,	202	206	243	216	612	792	13
R.,	247	206	261	216	612	792	13
&	264	206	271	216	612	792	13
de	275	206	287	216	612	792	13
la	290	206	299	216	612	792	13
Iglesia,	302	206	337	216	612	792	13
F.	340	206	350	216	612	792	13
(2001).	353	206	388	216	612	792	13
Thiazolidinedione	391	206	477	216	612	792	13
toxicity	480	206	514	216	612	792	13
to	517	206	526	216	612	792	13
isolated	113	225	151	235	612	792	13
hepatocytes	155	225	215	235	612	792	13
revealed	219	225	261	235	612	792	13
by	265	225	277	235	612	792	13
coherent	280	225	323	235	612	792	13
multiprobe	327	225	378	235	612	792	13
fluorescence	382	225	445	235	612	792	13
microscopy	448	225	504	235	612	792	13
and	508	225	526	235	612	792	13
correlated	113	244	162	254	612	792	13
with	167	244	186	254	612	792	13
multiparameter	191	244	264	254	612	792	13
flow	268	244	288	254	612	792	13
cytometry	292	244	340	254	612	792	13
of	345	244	354	254	612	792	13
peripheral	358	244	407	254	612	792	13
leukocytes.	412	244	467	254	612	792	13
Archives	471	244	514	254	612	792	13
of	518	244	527	254	612	792	13
Toxicology,	113	263	169	273	612	792	13
75(7),	172	263	201	273	612	792	13
425–438.	204	263	250	273	612	792	13
https://doi.org/10.1007/s002040100251	253	263	444	273	612	792	13
Kienhuis,	85	282	130	292	612	792	13
A.,	134	282	148	292	612	792	13
Wortelboer,	152	282	209	292	612	792	13
H.,	213	282	227	292	612	792	13
Maas,	231	282	261	292	612	792	13
W.,	265	282	282	292	612	792	13
van	286	282	304	292	612	792	13
Herwijnen,	308	282	360	292	612	792	13
M.,	364	282	379	292	612	792	13
Kleinjans,	384	282	432	292	612	792	13
J.,	436	282	447	292	612	792	13
van	451	282	469	292	612	792	13
Delft,	474	282	499	292	612	792	13
J.,	504	282	515	292	612	792	13
&	519	282	527	292	612	792	13
Stierum,	113	301	154	311	612	792	13
R.	161	301	172	311	612	792	13
(2007).	179	301	214	311	612	792	13
A	221	301	228	311	612	792	13
sandwich-cultured	235	301	324	311	612	792	13
rat	331	301	343	311	612	792	13
hepatocyte	350	301	404	311	612	792	13
system	411	301	446	311	612	792	13
with	453	301	472	311	612	792	13
increased	479	301	527	311	612	792	13
metabolic	113	320	160	330	612	792	13
competence	165	320	225	330	612	792	13
evaluated	229	320	277	330	612	792	13
by	282	320	294	330	612	792	13
gene	298	320	322	330	612	792	13
expression	327	320	380	330	612	792	13
profiling.	385	320	426	330	612	792	13
Toxicology	431	320	484	330	612	792	13
in	488	320	497	330	612	792	13
Vitro,	501	320	527	330	612	792	13
21(5),	113	338	142	349	612	792	13
892–901.	145	338	191	349	612	792	13
https://doi.org/10.1016/j.tiv.2007.01.010	194	338	387	349	612	792	13
Koebe,	85	358	120	368	612	792	13
H.,	124	358	138	368	612	792	13
Pahernik,	141	358	188	368	612	792	13
S.,	191	358	205	368	612	792	13
Eyer,	208	358	234	368	612	792	13
P.,	238	358	251	368	612	792	13
&	255	358	262	368	612	792	13
Schildberg,	266	358	321	368	612	792	13
F.	325	358	335	368	612	792	13
(1994).	338	358	373	368	612	792	13
Collagen	377	358	420	368	612	792	13
gel	424	358	439	368	612	792	13
immobilization:	443	358	515	368	612	792	13
A	519	358	526	368	612	792	13
useful	113	377	143	387	612	792	13
cell	146	377	163	387	612	792	13
culture	167	377	199	387	612	792	13
technique	203	377	251	387	612	792	13
for	255	377	268	387	612	792	13
long-term	271	377	318	387	612	792	13
metabolic	322	377	369	387	612	792	13
studies	372	377	407	387	612	792	13
on	411	377	423	387	612	792	13
human	427	377	461	387	612	792	13
hepatocytes.	464	377	527	387	612	792	13
Xenobiotica,	113	395	174	406	612	792	13
24(2),	177	395	206	406	612	792	13
95–107.	209	395	249	406	612	792	13
https://doi.org/10.3109/00498259409043224	252	395	468	406	612	792	13
Kostadinova,	85	415	149	425	612	792	13
R.,	152	415	166	425	612	792	13
Boess,	168	415	202	425	612	792	13
F.,	205	415	218	425	612	792	13
Applegate,	221	415	273	425	612	792	13
D.,	276	415	290	425	612	792	13
Suter,	293	415	322	425	612	792	13
L.,	325	415	337	425	612	792	13
Weiser,	340	415	377	425	612	792	13
T.,	380	415	393	425	612	792	13
Singer,	396	415	431	425	612	792	13
T.,	434	415	446	425	612	792	13
Naughton,	449	415	500	425	612	792	13
B.,	503	415	516	425	612	792	13
&	519	415	527	425	612	792	13
Roth,	113	434	140	444	612	792	13
A.	144	434	154	444	612	792	13
(2013).	158	434	193	444	612	792	13
A	197	434	204	444	612	792	13
long-term	208	434	254	444	612	792	13
three	258	434	284	444	612	792	13
dimensional	287	434	346	444	612	792	13
liver	350	434	370	444	612	792	13
co-culture	374	434	422	444	612	792	13
system	426	434	461	444	612	792	13
for	465	434	478	444	612	792	13
improved	482	434	527	444	612	792	13
prediction	113	452	161	463	612	792	13
of	165	452	174	463	612	792	13
clinically	179	452	220	463	612	792	13
relevant	224	452	263	463	612	792	13
drug-induced	267	452	332	463	612	792	13
hepatotoxicity.	336	452	406	463	612	792	13
Toxicology	411	452	463	463	612	792	13
and	468	452	486	463	612	792	13
Applied	490	452	527	463	612	792	13
Pharmacology,	113	471	187	481	612	792	13
268(1),	190	471	225	481	612	792	13
1–16.	228	471	256	481	612	792	13
https://doi.org/10.1016/j.taap.2013.01.012	258	471	462	481	612	792	13
Lake,	85	490	112	501	612	792	13
B.,	115	490	128	501	612	792	13
Price,	131	490	159	501	612	792	13
R.,	162	490	176	501	612	792	13
Giddings,	179	490	226	501	612	792	13
A.,	229	490	242	501	612	792	13
&	245	490	253	501	612	792	13
Walters,	256	490	296	501	612	792	13
D.	299	490	310	501	612	792	13
(2009).	313	490	348	501	612	792	13
In	351	490	360	501	612	792	13
Vitro	363	490	386	501	612	792	13
Assays	389	490	424	501	612	792	13
for	428	490	440	501	612	792	13
Induction	443	490	488	501	612	792	13
of	491	490	500	501	612	792	13
Drug	503	490	527	501	612	792	13
Metabolism.	113	509	173	519	612	792	13
Methods	179	509	222	519	612	792	13
in	228	509	236	519	612	792	13
Molecular	243	509	291	519	612	792	13
Biology,	297	509	336	519	612	792	13
47–58.	343	509	376	519	612	792	13
https://doi.org/10.1007/978-1-	383	509	527	519	612	792	13
59745-201-4_5	113	528	188	539	612	792	13
Lauschke,	85	547	135	558	612	792	13
V.,	138	547	151	558	612	792	13
Hendriks,	154	547	200	558	612	792	13
D.,	203	547	217	558	612	792	13
Bell,	220	547	241	558	612	792	13
C.,	243	547	258	558	612	792	13
Andersson,	260	547	316	558	612	792	13
T.,	319	547	331	558	612	792	13
&	334	547	341	558	612	792	13
Ingelman-Sundberg,	344	547	444	558	612	792	13
M.	446	547	459	558	612	792	13
(2016).	461	547	496	558	612	792	13
Novel	499	547	527	558	612	792	13
3D	113	566	128	577	612	792	13
Culture	132	566	167	577	612	792	13
Systems	172	566	214	577	612	792	13
for	218	566	231	577	612	792	13
Studies	236	566	272	577	612	792	13
of	277	566	286	577	612	792	13
Human	290	566	326	577	612	792	13
Liver	330	566	354	577	612	792	13
Function	358	566	401	577	612	792	13
and	405	566	424	577	612	792	13
Assessments	428	566	493	577	612	792	13
of	498	566	507	577	612	792	13
the	511	566	526	577	612	792	13
Hepatotoxicity	113	585	182	595	612	792	13
of	188	585	197	595	612	792	13
Drugs	202	585	232	595	612	792	13
and	237	585	255	595	612	792	13
Drug	261	585	284	595	612	792	13
Candidates.	290	585	348	595	612	792	13
Chemical	354	585	400	595	612	792	13
Research	405	585	452	595	612	792	13
in	458	585	466	595	612	792	13
Toxicology,	471	585	527	595	612	792	13
29(12),	113	604	148	614	612	792	13
1936–1955.	151	604	210	614	612	792	13
https://doi.org/10.1021/acs.chemrestox.6b00150	213	604	448	614	612	792	13
LeCluyse,	85	623	134	633	612	792	13
E.,	136	623	150	633	612	792	13
Audus,	152	623	187	633	612	792	13
K.,	189	623	202	633	612	792	13
&	205	623	212	633	612	792	13
Hochman,	215	623	265	633	612	792	13
J.	267	623	276	633	612	792	13
(1994).	278	623	313	633	612	792	13
Formation	316	623	365	633	612	792	13
of	367	623	377	633	612	792	13
extensive	379	623	426	633	612	792	13
canalicular	428	623	480	633	612	792	13
networks	483	623	527	633	612	792	13
by	113	642	125	652	612	792	13
rat	129	642	142	652	612	792	13
hepatocytes	145	642	205	652	612	792	13
cultured	209	642	247	652	612	792	13
in	251	642	260	652	612	792	13
collagen-sandwich	263	642	354	652	612	792	13
configuration.	358	642	424	652	612	792	13
American	428	642	474	652	612	792	13
Journal	478	642	514	652	612	792	13
of	518	642	527	652	612	792	13
Physiology-Cell	113	661	189	671	612	792	13
Physiology,	248	661	304	671	612	792	13
https://doi.org/10.1152/ajpcell.1994.266.6.c1764	113	680	348	690	612	792	13
266(6),	362	661	397	671	612	792	13
C1764-C1774.	456	661	527	671	612	792	13
LeCluyse,	85	73	134	83	612	792	14
E.	140	73	150	83	612	792	14
(2001).	156	73	191	83	612	792	14
Human	196	73	232	83	612	792	14
hepatocyte	237	73	291	83	612	792	14
culture	297	73	329	83	612	792	14
systems	335	73	376	83	612	792	14
for	381	73	394	83	612	792	14
the	400	73	415	83	612	792	14
in	421	73	429	83	612	792	14
vitro	435	73	456	83	612	792	14
evaluation	461	73	511	83	612	792	14
of	517	73	526	83	612	792	14
cytochrome	113	92	170	102	612	792	14
P450	175	92	201	102	612	792	14
expression	206	92	259	102	612	792	14
and	264	92	282	102	612	792	14
regulation.	287	92	338	102	612	792	14
European	344	92	391	102	612	792	14
Journal	396	92	432	102	612	792	14
of	437	92	446	102	612	792	14
Pharmaceutical	451	92	527	102	612	792	14
Sciences,	113	111	161	121	612	792	14
13(4),	164	111	193	121	612	792	14
343–368.	196	111	242	121	612	792	14
https://doi.org/10.1016/s0928-0987(01)00135-x	245	111	475	121	612	792	14
Lee,	85	130	107	140	612	792	14
W.	111	130	124	140	612	792	14
(2003).	129	130	164	140	612	792	14
Drug-Induced	168	130	235	140	612	792	14
Hepatotoxicity.	239	130	311	140	612	792	14
New	315	130	337	140	612	792	14
England	342	130	382	140	612	792	14
Journal	387	130	423	140	612	792	14
of	427	130	436	140	612	792	14
Medicine,	441	130	488	140	612	792	14
349(5),	492	130	527	140	612	792	14
474–485.	113	149	159	159	612	792	14
https://doi.org/10.1056/nejmra021844	162	149	345	159	612	792	14
Liang,	85	168	115	178	612	792	14
D.,	120	168	134	178	612	792	14
Hagenbuch,	140	168	199	178	612	792	14
B.,	205	168	218	178	612	792	14
Stieger,	223	168	261	178	612	792	14
B.,	266	168	280	178	612	792	14
&	285	168	293	178	612	792	14
Meier,	298	168	328	178	612	792	14
P.	334	168	344	178	612	792	14
(1993).	349	168	384	178	612	792	14
Parallel	390	168	427	178	612	792	14
decrease	432	168	477	178	612	792	14
of	482	168	491	178	612	792	14
Na+	497	168	517	178	612	792	14
-	523	168	527	178	612	792	14
taurocholate	113	187	174	197	612	792	14
cotransport	183	187	238	197	612	792	14
and	246	187	264	197	612	792	14
its	273	187	284	197	612	792	14
encoding	293	187	337	197	612	792	14
mRNA	346	187	378	197	612	792	14
in	387	187	395	197	612	792	14
primary	404	187	441	197	612	792	14
cultures	449	187	488	197	612	792	14
of	496	187	506	197	612	792	14
rat	514	187	527	197	612	792	14
hepatocytes.	113	206	176	216	612	792	14
Hepatology,	179	206	237	216	612	792	14
18(5),	240	206	269	216	612	792	14
1162–1166.	271	206	330	216	612	792	14
https://doi.org/10.1002/hep.1840180523	332	206	527	216	612	792	14
Marino,	85	225	122	235	612	792	14
G.,	124	225	139	235	612	792	14
Zimmerman,	142	225	204	235	612	792	14
H.,	207	225	221	235	612	792	14
&	224	225	231	235	612	792	14
Lewis,	234	225	265	235	612	792	14
J.	268	225	276	235	612	792	14
(2001).	279	225	314	235	612	792	14
Management	317	225	381	235	612	792	14
of	384	225	393	235	612	792	14
drug-induced	396	225	460	235	612	792	14
liver	463	225	483	235	612	792	14
disease.	486	225	527	235	612	792	14
Current	113	244	150	254	612	792	14
Gastroenterology	153	244	238	254	612	792	14
Reports,	241	244	282	254	612	792	14
3,	285	244	295	254	612	792	14
38–48.	298	244	331	254	612	792	14
DOI:	334	244	357	254	612	792	14
10.1007/s11894-001-0039-y	360	244	498	254	612	792	14
Marion,	85	263	122	273	612	792	14
T.,	125	263	137	273	612	792	14
Perry,	140	263	170	273	612	792	14
C.,	173	263	187	273	612	792	14
St.	190	263	203	273	612	792	14
Claire,	206	263	238	273	612	792	14
R.,	241	263	255	273	612	792	14
&	258	263	265	273	612	792	14
Brouwer,	268	263	313	273	612	792	14
K.	315	263	326	273	612	792	14
(2012).	329	263	364	273	612	792	14
Endogenous	367	263	429	273	612	792	14
bile	432	263	448	273	612	792	14
acid	452	263	472	273	612	792	14
disposition	475	263	527	273	612	792	14
in	113	282	122	292	612	792	14
rat	132	282	145	292	612	792	14
and	155	282	173	292	612	792	14
human	184	282	217	292	612	792	14
sandwich-cultured	227	282	316	292	612	792	14
hepatocytes.	326	282	389	292	612	792	14
Toxicology	399	282	452	292	612	792	14
and	462	282	480	292	612	792	14
Applied	490	282	527	292	612	792	14
Pharmacology,	113	301	187	311	612	792	14
261(1),	190	301	225	311	612	792	14
1–9.	228	301	249	311	612	792	14
https://doi.org/10.1016/j.taap.2012.02.002	252	301	456	311	612	792	14
McGrath,	85	320	130	330	612	792	14
P.,	135	320	149	330	612	792	14
&	154	320	161	330	612	792	14
Li,	166	320	178	330	612	792	14
C.	183	320	194	330	612	792	14
(2008).	199	320	234	330	612	792	14
Zebrafish:	238	320	288	330	612	792	14
a	292	320	299	330	612	792	14
predictive	304	320	351	330	612	792	14
model	356	320	386	330	612	792	14
for	391	320	403	330	612	792	14
assessing	408	320	457	330	612	792	14
drug-induced	462	320	527	330	612	792	14
toxicity.	113	338	150	349	612	792	14
Drug	186	338	210	349	612	792	14
Discovery	245	338	293	349	612	792	14
Today,	329	338	363	349	612	792	14
13(9–10),	399	338	446	349	612	792	14
394–401.	481	338	527	349	612	792	14
https://doi.org/10.1016/j.drudis.2008.03.002	113	358	326	368	612	792	14
Mills,	85	377	110	387	612	792	14
J.,	115	377	126	387	612	792	14
Rose,	131	377	160	387	612	792	14
K.,	165	377	179	387	612	792	14
Sadagopan,	184	377	243	387	612	792	14
N.,	248	377	262	387	612	792	14
Sahi,	267	377	292	387	612	792	14
J.,	297	377	309	387	612	792	14
&	313	377	321	387	612	792	14
de	326	377	338	387	612	792	14
Morais,	343	377	379	387	612	792	14
S.	384	377	394	387	612	792	14
(2004).	399	377	434	387	612	792	14
Induction	439	377	484	387	612	792	14
of	488	377	498	387	612	792	14
Drug	503	377	527	387	612	792	14
Metabolism	113	395	170	406	612	792	14
Enzymes	172	395	218	406	612	792	14
and	220	395	239	406	612	792	14
MDR1	242	395	273	406	612	792	14
Using	275	395	303	406	612	792	14
a	306	395	312	406	612	792	14
Novel	315	395	343	406	612	792	14
Human	346	395	381	406	612	792	14
Hepatocyte	384	395	440	406	612	792	14
Cell	442	395	461	406	612	792	14
Line.	464	395	488	406	612	792	14
Journal	491	395	527	406	612	792	14
of	113	414	123	425	612	792	14
Pharmacology	140	414	210	425	612	792	14
and	228	414	246	425	612	792	14
Experimental	263	414	327	425	612	792	14
Therapeutics,	345	414	412	425	612	792	14
309(1),	429	414	464	425	612	792	14
303–309.	481	414	527	425	612	792	14
https://doi.org/10.1124/jpet.103.061713	113	434	305	444	612	792	14
Nguyen,	85	453	126	463	612	792	14
X.,	130	453	143	463	612	792	14
Kislyuk,	148	453	186	463	612	792	14
S.,	190	453	203	463	612	792	14
Pham,	207	453	240	463	612	792	14
D.,	244	453	258	463	612	792	14
Kecskés,	262	453	307	463	612	792	14
A.,	311	453	324	463	612	792	14
Maes,	328	453	359	463	612	792	14
J.,	363	453	374	463	612	792	14
Cabooter,	378	453	427	463	612	792	14
D.,	431	453	445	463	612	792	14
Annaert,	449	453	491	463	612	792	14
P.,	495	453	508	463	612	792	14
De	513	453	527	463	612	792	14
Witte,	113	471	142	482	612	792	14
P.,	146	471	160	482	612	792	14
Ny,	165	471	181	482	612	792	14
A.	186	471	196	482	612	792	14
(2017).	201	471	236	482	612	792	14
Cell	241	471	260	482	612	792	14
Imaging	265	471	304	482	612	792	14
Counting	309	471	353	482	612	792	14
as	358	471	369	482	612	792	14
a	374	471	380	482	612	792	14
Novel	385	471	413	482	612	792	14
Ex	418	471	431	482	612	792	14
Vivo	436	471	457	482	612	792	14
Approach	462	471	509	482	612	792	14
for	514	471	527	482	612	792	14
Investigating	113	490	175	500	612	792	14
Drug-Induced	179	490	246	500	612	792	14
Hepatotoxicity	250	490	319	500	612	792	14
in	323	490	331	500	612	792	14
Zebrafish	335	490	381	500	612	792	14
Larvae.	385	490	422	500	612	792	14
International	426	490	487	500	612	792	14
Journal	491	490	527	500	612	792	14
of	113	509	123	519	612	792	14
Molecular	126	509	173	519	612	792	14
Sciences,	176	509	224	519	612	792	14
18(2),	227	509	256	519	612	792	14
356.	259	509	281	519	612	792	14
https://doi.org/10.3390/ijms18020356	284	509	464	519	612	792	14
Novik,	85	547	116	558	612	792	14
E.,	119	547	133	558	612	792	14
Maguire,	136	547	179	558	612	792	14
T.,	183	547	195	558	612	792	14
Chao,	199	547	229	558	612	792	14
P.,	232	547	246	558	612	792	14
Cheng,	249	547	285	558	612	792	14
K.,	288	547	302	558	612	792	14
&	305	547	313	558	612	792	14
Yarmush,	317	547	364	558	612	792	14
M.	368	547	380	558	612	792	14
(2010).	383	547	418	558	612	792	14
A	422	547	429	558	612	792	14
microfluidic	433	547	488	558	612	792	14
hepatic	491	547	527	558	612	792	14
coculture	113	566	158	576	612	792	14
platform	171	566	211	576	612	792	14
for	224	566	237	576	612	792	14
cell-based	250	566	300	576	612	792	14
drug	313	566	335	576	612	792	14
metabolism	348	566	404	576	612	792	14
studies.	417	566	455	576	612	792	14
Biochemical	468	566	527	576	612	792	14
Pharmacology,	113	585	187	595	612	792	14
79(7),	190	585	219	595	612	792	14
1036–1044.	222	585	280	595	612	792	14
https://doi.org/10.1016/j.bcp.2009.11.010	283	585	483	595	612	792	14
O'Brien,	85	602	125	615	612	792	14
P.,	128	604	142	615	612	792	14
Irwin,	146	604	172	615	612	792	14
W.,	176	604	193	615	612	792	14
Diaz,	200	604	225	615	612	792	14
D.,	229	604	243	615	612	792	14
Howard-Cofield,	251	604	330	615	612	792	14
E.,	333	604	347	615	612	792	14
Krejsa,	351	604	385	615	612	792	14
C.,	389	604	403	615	612	792	14
Slaughter,	411	604	461	615	612	792	14
M.,	465	604	480	615	612	792	14
Gao,	484	604	508	615	612	792	14
M.,	511	604	526	615	612	792	14
Kaludercic,	113	623	168	633	612	792	14
N.,	173	623	187	633	612	792	14
Angeline,	192	623	238	633	612	792	14
A.,	243	623	257	633	612	792	14
Bernardi,	262	623	306	633	612	792	14
P.,	312	623	325	633	612	792	14
Brain,	331	623	359	633	612	792	14
P.,	365	623	378	633	612	792	14
Hougham,	383	623	434	633	612	792	14
C.,	439	623	454	633	612	792	14
(2006).	464	623	499	633	612	792	14
High	504	623	527	633	612	792	14
concordance	113	642	176	652	612	792	14
of	179	642	188	652	612	792	14
drug-induced	191	642	255	652	612	792	14
human	258	642	292	652	612	792	14
hepatotoxicity	294	642	362	652	612	792	14
with	364	642	384	652	612	792	14
in	387	642	395	652	612	792	14
vitro	398	642	419	652	612	792	14
cytotoxicity	421	642	475	652	612	792	14
measured	478	642	527	652	612	792	14
in	113	661	122	671	612	792	14
a	126	661	133	671	612	792	14
novel	137	661	164	671	612	792	14
cell-based	168	661	219	671	612	792	14
model	223	661	253	671	612	792	14
using	258	661	284	671	612	792	14
high	289	661	309	671	612	792	14
content	314	661	351	671	612	792	14
screening.	355	661	406	671	612	792	14
Archives	411	661	453	671	612	792	14
of	458	661	467	671	612	792	14
Toxicology,	471	661	527	671	612	792	14
80(9),	113	680	142	690	612	792	14
580–604.	145	680	191	690	612	792	14
https://doi.org/10.1007/s00204-006-0091-3	194	680	403	690	612	792	14
Plymale,	85	73	127	83	612	792	15
D.,	130	73	144	83	612	792	15
Haskins,	147	73	189	83	612	792	15
J.,	192	73	204	83	612	792	15
&	207	73	214	83	612	792	15
Iglesia,	217	73	252	83	612	792	15
F.	254	73	264	83	612	792	15
(1999).	267	73	302	83	612	792	15
Monitoring	305	73	357	83	612	792	15
simultaneous	359	73	425	83	612	792	15
subcellular	427	73	480	83	612	792	15
events	483	73	515	83	612	792	15
in	518	73	526	83	612	792	15
vitro	113	92	134	102	612	792	15
by	137	92	149	102	612	792	15
means	152	92	185	102	612	792	15
of	188	92	197	102	612	792	15
coherent	200	92	243	102	612	792	15
multiprobe	246	92	297	102	612	792	15
fluorescence.	300	92	366	102	612	792	15
Nature	369	92	402	102	612	792	15
Medicine,	405	92	452	102	612	792	15
5(3),	455	92	478	102	612	792	15
351–355.	481	92	527	102	612	792	15
https://doi.org/10.1038/6574	113	111	250	121	612	792	15
Red	85	130	105	140	612	792	15
fluorescent	138	130	192	140	612	792	15
protein.	224	130	261	140	612	792	15
(2021,	293	130	325	140	612	792	15
14	357	130	370	140	612	792	15
febrero).	402	130	444	140	612	792	15
Wikipedia.	476	130	527	140	612	792	15
https://en.wikipedia.org/wiki/Red_fluorescent_protein	113	149	370	159	612	792	15
Rodríguez-Antona,	85	168	177	178	612	792	15
C.,	180	168	194	178	612	792	15
Donato,	197	168	236	178	612	792	15
M.,	239	168	254	178	612	792	15
Boobis,	258	168	295	178	612	792	15
A.,	298	168	311	178	612	792	15
Edwards,	314	168	360	178	612	792	15
R.,	363	168	377	178	612	792	15
Watts,	380	168	412	178	612	792	15
P.,	415	168	428	178	612	792	15
Castell,	431	168	468	178	612	792	15
V.,	471	168	484	178	612	792	15
Gomez-	488	168	527	178	612	792	15
Lechon,	113	187	153	197	612	792	15
M.	160	187	172	197	612	792	15
(2002).	180	187	215	197	612	792	15
Cytochrome	223	187	282	197	612	792	15
P450	290	187	315	197	612	792	15
expression	323	187	376	197	612	792	15
in	384	187	392	197	612	792	15
human	400	187	434	197	612	792	15
hepatocytes	441	187	501	197	612	792	15
and	508	187	527	197	612	792	15
hepatoma	113	206	163	216	612	792	15
cell	169	206	185	216	612	792	15
lines:	192	206	217	216	612	792	15
molecular	224	206	271	216	612	792	15
mechanisms	278	206	339	216	612	792	15
that	346	206	364	216	612	792	15
determine	371	206	419	216	612	792	15
lower	426	206	452	216	612	792	15
expression	458	206	512	216	612	792	15
in	518	206	527	216	612	792	15
cultured	113	225	153	235	612	792	15
cells.	206	225	231	235	612	792	15
Xenobiotica,	284	225	345	235	612	792	15
32(6),	399	225	428	235	612	792	15
505–520.	481	225	527	235	612	792	15
https://doi.org/10.1080/00498250210128675	113	244	330	254	612	792	15
Shehu,	85	263	120	273	612	792	15
A.,	128	263	142	273	612	792	15
Ma,	150	263	168	273	612	792	15
X.,	177	263	190	273	612	792	15
&	199	263	206	273	612	792	15
Venkataramanan,	214	263	301	273	612	792	15
R.	310	263	321	273	612	792	15
(2017).	329	263	364	273	612	792	15
Mechanisms	373	263	434	273	612	792	15
of	443	263	452	273	612	792	15
Drug-Induced	460	263	527	273	612	792	15
Hepatotoxicity.	113	282	185	292	612	792	15
Clinics	214	282	247	292	612	792	15
in	275	282	284	292	612	792	15
Liver	312	282	336	292	612	792	15
Disease,	365	282	408	292	612	792	15
21(1),	436	282	465	292	612	792	15
35–54.	494	282	527	292	612	792	15
https://doi.org/10.1016/j.cld.2016.08.002	113	301	310	311	612	792	15
Sivaraman,	85	320	141	330	612	792	15
A.,	147	320	160	330	612	792	15
et	166	320	175	330	612	792	15
al.	181	320	193	330	612	792	15
(2005).	199	320	234	330	612	792	15
A	240	320	248	330	612	792	15
Microscale	254	320	306	330	612	792	15
In	312	320	321	330	612	792	15
Vitro	328	320	350	330	612	792	15
Physiological	356	320	421	330	612	792	15
Model	427	320	457	330	612	792	15
of	463	320	472	330	612	792	15
the	478	320	493	330	612	792	15
Liver:	499	320	527	330	612	792	15
Predictive	113	338	162	349	612	792	15
Screens	169	338	209	349	612	792	15
for	217	338	230	349	612	792	15
Drug	237	338	261	349	612	792	15
Metabolism	268	338	324	349	612	792	15
and	331	338	350	349	612	792	15
Enzyme	357	338	397	349	612	792	15
Induction.	404	338	452	349	612	792	15
Current	459	338	496	349	612	792	15
Drug	503	338	527	349	612	792	15
Metabolism,	113	357	173	368	612	792	15
6(6),	176	357	198	368	612	792	15
569–591.	201	357	248	368	612	792	15
https://doi.org/10.2174/138920005774832632	250	357	473	368	612	792	15
Swift,	85	377	112	387	612	792	15
B.,	115	377	128	387	612	792	15
Pfeifer,	131	377	166	387	612	792	15
N.,	169	377	183	387	612	792	15
&	186	377	193	387	612	792	15
Brouwer,	196	377	240	387	612	792	15
K.	243	377	253	387	612	792	15
(2010).	256	377	291	387	612	792	15
Sandwich-cultured	294	377	384	387	612	792	15
hepatocytes:	387	377	450	387	612	792	15
anin	453	377	473	387	612	792	15
vitromodel	476	377	527	387	612	792	15
to	113	395	123	406	612	792	15
evaluate	125	395	167	406	612	792	15
hepatobiliary	170	395	232	406	612	792	15
transporter-based	235	395	322	406	612	792	15
drug	325	395	347	406	612	792	15
interactions	350	395	406	406	612	792	15
and	409	395	427	406	612	792	15
hepatotoxicity.	430	395	500	406	612	792	15
Drug	503	395	527	406	612	792	15
Metabolism	113	414	170	425	612	792	15
Reviews,	173	414	217	425	612	792	15
42(3),	220	414	249	425	612	792	15
446–471.	252	414	298	425	612	792	15
https://doi.org/10.3109/03602530903491881	301	414	518	425	612	792	15
Tateno,	85	434	122	444	612	792	15
C.,	128	434	142	444	612	792	15
&	147	434	154	444	612	792	15
Yoshizato,	160	434	211	444	612	792	15
K.	216	434	227	444	612	792	15
(1996).	232	434	267	444	612	792	15
Long-term	272	434	322	444	612	792	15
cultivation	328	434	377	444	612	792	15
of	382	434	391	444	612	792	15
adult	396	434	420	444	612	792	15
rat	426	434	438	444	612	792	15
hepatocytes	444	434	503	444	612	792	15
that	508	434	527	444	612	792	15
undergo	113	452	154	463	612	792	15
multiple	158	452	195	463	612	792	15
cell	200	452	216	463	612	792	15
divisions	220	452	263	463	612	792	15
and	267	452	285	463	612	792	15
express	289	452	328	463	612	792	15
normal	332	452	365	463	612	792	15
parenchymal	369	452	432	463	612	792	15
phenotypes.	436	452	496	463	612	792	15
Am	501	452	518	463	612	792	15
J	522	452	527	463	612	792	15
Pathol.,	113	471	151	481	612	792	15
148(2),	154	471	189	481	612	792	15
383–392.	192	471	238	481	612	792	15
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1861672/	241	471	515	481	612	792	15
Tejada,	85	490	122	500	612	792	15
F.	125	490	135	500	612	792	15
(2010).	138	490	173	500	612	792	15
Hepatotoxicidad	176	490	255	500	612	792	15
por	258	490	274	500	612	792	15
Fármacos.	277	490	330	500	612	792	15
Revista	333	490	370	500	612	792	15
Clínica	373	490	407	500	612	792	15
de	410	490	422	500	612	792	15
Medicina	425	490	469	500	612	792	15
de	473	490	485	500	612	792	15
Familia,	488	490	527	500	612	792	15
3(3),	113	509	136	519	612	792	15
177–191.	139	509	185	519	612	792	15
https://doi.org/10.4321/s1699-695x2010000300006	188	509	438	519	612	792	15
Tolosa,	85	526	121	539	612	792	15
L.,	125	526	137	539	612	792	15
Pinto,	141	526	169	539	612	792	15
S.,	173	526	187	539	612	792	15
Donato,	190	526	229	539	612	792	15
M.,	233	526	248	539	612	792	15
Lahoz,	252	526	285	539	612	792	15
A.,	289	526	302	539	612	792	15
Castell,	306	526	343	539	612	792	15
J.,	347	526	358	539	612	792	15
O'Connor,	362	526	413	539	612	792	15
J.,	416	526	428	539	612	792	15
Gómez-Lechón,	432	526	511	539	612	792	15
M.	515	528	527	539	612	792	15
(2012).	113	547	148	558	612	792	15
Development	152	547	217	558	612	792	15
of	221	547	230	558	612	792	15
a	233	547	239	558	612	792	15
multiparametric	243	547	318	558	612	792	15
cell-based	322	547	373	558	612	792	15
protocol	376	547	415	558	612	792	15
to	419	547	428	558	612	792	15
screen	432	547	465	558	612	792	15
and	469	547	487	558	612	792	15
classify	491	547	527	558	612	792	15
the	113	566	129	576	612	792	15
hepatotoxicity	144	566	211	576	612	792	15
potential	225	566	267	576	612	792	15
of	281	566	291	576	612	792	15
https://doi.org/10.1093/toxsci/kfs083	113	585	290	596	612	792	15
drugs.	305	566	336	576	612	792	15
Toxicol	351	566	386	576	612	792	15
Sci,	401	566	419	576	612	792	15
127(1),	434	566	469	576	612	792	15
187-198.	484	566	527	576	612	792	15
