Rev.	57	32	69	39	581	822	1
Fac.	70	32	81	39	581	822	1
Med.	83	32	97	39	581	822	1
Hum.	99	32	115	39	581	822	1
Abril	117	32	131	39	581	822	1
2021;21(2):399-416.	133	32	188	39	581	822	1
DOI	57	42	72	51	581	822	1
10.25176/RFMH.v21i2.3626	74	42	168	51	581	822	1
ISSN	405	28	419	34	581	822	1
Versión	421	28	442	34	581	822	1
Online:	444	28	465	34	581	822	1
2308-0531	466	28	496	34	581	822	1
Facultad	376	37	405	46	581	822	1
de	406	37	414	46	581	822	1
Medicina	416	37	447	46	581	822	1
Humana	449	37	478	46	581	822	1
URP	480	37	496	46	581	822	1
ARTÍCULO	57	54	92	61	581	822	1
DE	94	54	103	61	581	822	1
REVISIÓN	104	54	137	61	581	822	1
TRATAMIENTO	68	89	197	108	581	822	1
DE	201	89	225	108	581	822	1
LAS	229	89	261	108	581	822	1
ENFERMEDADES	265	89	406	108	581	822	1
GENÉTICAS:	410	89	513	108	581	822	1
PRESENTE	200	107	288	126	581	822	1
Y	292	107	304	126	581	822	1
FUTURO	308	107	381	126	581	822	1
MANAGEMENT	163	136	226	147	581	822	1
OF	228	136	240	147	581	822	1
GENETIC	242	136	278	147	581	822	1
DISEASES:	280	136	322	147	581	822	1
PRESENT	324	136	361	147	581	822	1
AND	363	136	383	147	581	822	1
FUTURE	385	136	418	147	581	822	1
Hugo	113	159	135	170	581	822	1
Hernán	137	159	167	170	581	822	1
Abarca-Barriga	169	159	227	170	581	822	1
1,2,3,a,b	227	159	246	166	581	822	1
,	246	159	247	170	581	822	1
Milana	250	159	276	170	581	822	1
Trubnykova	278	159	324	170	581	822	1
2,a	324	159	331	166	581	822	1
,	331	159	333	170	581	822	1
María	335	159	357	170	581	822	1
del	359	159	371	170	581	822	1
Carmen	374	159	405	170	581	822	1
Castro-Mujica	407	159	462	170	581	822	1
1,a	462	159	469	166	581	822	1
ARTÍCULO	30	314	42	370	581	822	1
DE	30	297	42	312	581	822	1
REVISIÓN	30	243	42	295	581	822	1
Palabras	65	400	105	409	581	822	1
clave:	108	400	134	409	581	822	1
Enfermedades	138	398	199	409	581	822	1
genética;	203	398	242	409	581	822	1
Terapia	245	398	276	409	581	822	1
genética;	280	398	319	409	581	822	1
Células	322	398	353	409	581	822	1
Madre	356	398	384	409	581	822	1
hematopoyéticas;	387	398	463	409	581	822	1
Trasplantes;	466	398	516	409	581	822	1
Terapias	65	412	100	423	581	822	1
(fuente:	105	412	137	423	581	822	1
DeCS	139	412	162	423	581	822	1
BIREME).	164	412	201	423	581	822	1
Key	65	582	82	591	581	822	1
words:	85	582	116	591	581	822	1
Genetic	119	581	152	592	581	822	1
diseases;	155	581	193	592	581	822	1
Genetic	196	581	229	592	581	822	1
Therapy;	232	581	269	592	581	822	1
Hematopoietic	272	581	336	592	581	822	1
Stem	339	581	361	592	581	822	1
Cells;	364	581	386	592	581	822	1
Transplant;	389	581	435	592	581	822	1
Therapy	439	581	473	592	581	822	1
(source:	483	581	516	592	581	822	1
MeSH	65	595	90	606	581	822	1
NLM).	92	595	117	606	581	822	1
1	61	632	63	640	581	822	1
Facultad	65	632	91	640	581	822	1
de	93	632	101	640	581	822	1
Medicina	103	632	133	640	581	822	1
Humana,	134	632	163	640	581	822	1
Universidad	165	632	203	640	581	822	1
Ricardo	204	632	228	640	581	822	1
Palma,	230	632	251	640	581	822	1
Lima-Perú.	252	632	286	640	581	822	1
2	61	642	63	650	581	822	1
Servicio	65	642	90	650	581	822	1
de	92	642	100	650	581	822	1
Genética	102	642	130	650	581	822	1
&	132	642	137	650	581	822	1
EIM,	138	642	151	650	581	822	1
Instituto	153	642	180	650	581	822	1
Nacional	181	642	209	650	581	822	1
de	211	642	219	650	581	822	1
Salud	221	642	239	650	581	822	1
del	240	642	250	650	581	822	1
Niño-Breña,	252	642	290	650	581	822	1
Lima-Perú.	291	642	325	650	581	822	1
3	61	652	63	660	581	822	1
Universidad	65	652	103	660	581	822	1
Científica	105	652	134	660	581	822	1
del	136	652	146	660	581	822	1
Sur,	148	652	159	660	581	822	1
Lima-Perú.	161	652	194	660	581	822	1
a	61	662	64	670	581	822	1
MD	65	662	77	670	581	822	1
Especialista	79	662	115	670	581	822	1
en	117	662	125	670	581	822	1
Genética	127	662	155	670	581	822	1
médica.	157	662	182	670	581	822	1
b	61	672	64	677	581	822	1
Magister	65	672	93	680	581	822	1
en	95	672	103	680	581	822	1
Genética.	105	672	134	680	581	822	1
Citar	61	686	77	695	581	822	1
como:	79	686	100	695	581	822	1
Hugo	102	686	120	695	581	822	1
Hernán	122	686	146	695	581	822	1
Abarca-Barriga,	148	686	197	695	581	822	1
Milana	199	686	221	695	581	822	1
Trubnykova,	222	686	262	695	581	822	1
María	264	686	282	695	581	822	1
del	284	686	294	695	581	822	1
Carmen	296	686	321	695	581	822	1
Castro-Mujica.	323	686	370	695	581	822	1
Tratamiento	371	686	411	695	581	822	1
de	413	686	421	695	581	822	1
las	423	686	431	695	581	822	1
enfermedades	433	686	480	695	581	822	1
genéticas:	482	686	515	695	581	822	1
Presente	61	696	89	704	581	822	1
y	91	696	95	704	581	822	1
futuro.	96	696	118	704	581	822	1
Rev.	120	696	133	704	581	822	1
Fac.	135	696	147	704	581	822	1
Med.	149	696	165	704	581	822	1
Hum.	166	696	184	704	581	822	1
Abril	186	696	201	704	581	822	1
2021;	203	696	220	704	581	822	1
21(2):399-416.	222	696	268	704	581	822	1
DOI	270	696	282	704	581	822	1
10.25176/RFMH.v21i2.3626	284	696	372	704	581	822	1
Journal	57	716	81	724	581	822	1
home	83	716	103	724	581	822	1
page:	105	716	124	724	581	822	1
http://revistas.urp.edu.pe/index.php/RFMH	126	716	270	724	581	822	1
Artículo	63	730	85	737	581	822	1
publicado	88	730	116	737	581	822	1
por	119	730	128	737	581	822	1
la	131	730	136	737	581	822	1
Revista	138	730	158	737	581	822	1
de	160	730	167	737	581	822	1
la	170	730	175	737	581	822	1
Facultad	177	730	201	737	581	822	1
de	203	730	210	737	581	822	1
Medicina	213	730	239	737	581	822	1
Humana	241	730	266	737	581	822	1
de	268	730	275	737	581	822	1
la	278	730	282	737	581	822	1
Universidad	285	730	318	737	581	822	1
Ricardo	321	730	342	737	581	822	1
Palma.	344	730	363	737	581	822	1
Es	365	730	371	737	581	822	1
un	373	730	381	737	581	822	1
artículo	383	730	405	737	581	822	1
de	407	730	414	737	581	822	1
acceso	417	730	436	737	581	822	1
abierto,	439	730	460	737	581	822	1
distribuído	462	730	493	737	581	822	1
bajo	496	730	508	737	581	822	1
los	510	730	518	737	581	822	1
términos	63	738	88	746	581	822	1
de	91	738	98	746	581	822	1
la	101	738	106	746	581	822	1
Licencia	108	738	131	746	581	822	1
Creative	134	738	157	746	581	822	1
Commons:	160	738	191	746	581	822	1
Creative	194	738	217	746	581	822	1
Commons	219	738	249	746	581	822	1
Attribution	252	738	283	746	581	822	1
4.0	286	738	294	746	581	822	1
International,	297	738	334	746	581	822	1
CC	337	738	345	746	581	822	1
BY	348	738	355	746	581	822	1
4.0	357	738	366	746	581	822	1
(https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/),	368	738	505	746	581	822	1
que	507	738	518	746	581	822	1
permite	63	747	85	754	581	822	1
el	87	747	92	754	581	822	1
uso	94	747	104	754	581	822	1
no	105	747	113	754	581	822	1
comercial,	115	747	144	754	581	822	1
distribución	145	747	179	754	581	822	1
y	181	747	184	754	581	822	1
reproducción	186	747	224	754	581	822	1
en	226	747	233	754	581	822	1
cualquier	235	747	261	754	581	822	1
medio,	263	747	282	754	581	822	1
siempre	284	747	307	754	581	822	1
que	308	747	319	754	581	822	1
la	321	747	326	754	581	822	1
obra	328	747	341	754	581	822	1
original	342	747	364	754	581	822	1
sea	365	747	375	754	581	822	1
debidamente	376	747	415	754	581	822	1
citada.	417	747	435	754	581	822	1
Para	437	747	449	754	581	822	1
uso	450	747	461	754	581	822	1
comercial,	462	747	491	754	581	822	1
por	493	747	503	754	581	822	1
favor	504	747	518	754	581	822	1
póngase	63	755	87	762	581	822	1
en	89	755	96	762	581	822	1
contacto	98	755	124	762	581	822	1
con	125	755	136	762	581	822	1
revista.medicina@urp.pe	138	755	207	762	581	822	1
Pág.	493	790	509	799	581	822	1
399	511	790	524	799	581	822	1
Rev.	58	29	70	35	581	822	2
Fac.	72	29	83	35	581	822	2
Med.	84	29	99	35	581	822	2
Hum.	100	29	116	35	581	822	2
2021;21(2):399-416.	118	29	174	35	581	822	2
INTRODUCCIÓN	57	55	158	69	581	822	2
ARTÍCULO	31	314	40	368	581	822	2
DE	31	298	40	312	581	822	2
REVISIÓN	31	246	40	295	581	822	2
Una	57	77	74	88	581	822	2
enfermedad	77	77	131	88	581	822	2
rara	133	77	150	88	581	822	2
está	152	77	170	88	581	822	2
definida	173	77	209	88	581	822	2
por	211	77	227	88	581	822	2
la	229	77	237	88	581	822	2
frecuencia	239	77	285	88	581	822	2
de	57	91	68	102	581	822	2
aparición.	73	91	116	102	581	822	2
Es	121	91	130	102	581	822	2
así	135	91	147	102	581	822	2
por	152	91	167	102	581	822	2
ejemplo	172	91	208	102	581	822	2
que,	213	91	232	102	581	822	2
en	237	91	248	102	581	822	2
Europa	254	91	285	102	581	822	2
refieren	57	105	90	116	581	822	2
es	94	105	103	116	581	822	2
aquella	107	105	139	116	581	822	2
con	142	105	158	116	581	822	2
una	161	105	178	116	581	822	2
incidencia	181	105	226	116	581	822	2
menor	229	105	258	116	581	822	2
a	262	105	267	116	581	822	2
1/2	270	105	285	116	581	822	2
000	57	118	73	130	581	822	2
personas.	76	118	118	130	581	822	2
El	121	118	129	130	581	822	2
número	132	118	167	130	581	822	2
de	170	118	181	130	581	822	2
pacientes	184	118	226	130	581	822	2
afectados	229	118	272	130	581	822	2
se	275	118	285	130	581	822	2
estima	57	132	86	143	581	822	2
entre	90	132	114	143	581	822	2
el	118	132	126	143	581	822	2
6-8%	130	132	153	143	581	822	2
de	157	132	168	143	581	822	2
la	173	132	181	143	581	822	2
población	185	132	229	143	581	822	2
en	234	132	245	143	581	822	2
general.	249	132	285	143	581	822	2
En	57	146	68	157	581	822	2
nuestro	71	146	105	157	581	822	2
País	108	146	125	157	581	822	2
no	129	146	140	157	581	822	2
existen	144	146	175	157	581	822	2
estudios	179	146	216	157	581	822	2
que	219	146	236	157	581	822	2
definen	240	146	273	157	581	822	2
el	277	146	285	157	581	822	2
número	57	160	91	171	581	822	2
real	97	160	113	171	581	822	2
de	119	160	130	171	581	822	2
personas	136	160	175	171	581	822	2
afectadas	181	160	223	171	581	822	2
estimándose	228	160	285	171	581	822	2
por	57	174	72	185	581	822	2
lo	76	174	84	185	581	822	2
tanto	88	174	112	185	581	822	2
que	116	174	133	185	581	822	2
son	137	174	153	185	581	822	2
aproximadamente	157	174	238	185	581	822	2
más	242	174	260	185	581	822	2
de	264	174	275	185	581	822	2
2	279	174	285	185	581	822	2
millones	57	187	94	199	581	822	2
de	99	187	110	199	581	822	2
peruanos	115	187	156	199	581	822	2
(1)	156	187	163	194	581	822	2
.	163	187	165	199	581	822	2
Sin	170	187	183	199	581	822	2
embargo,	188	187	230	199	581	822	2
se	235	187	244	199	581	822	2
hicieron	249	187	285	199	581	822	2
algunos	57	201	92	212	581	822	2
estudios	95	201	132	212	581	822	2
que	135	201	152	212	581	822	2
estiman	155	201	190	212	581	822	2
que	193	201	210	212	581	822	2
el	213	201	220	212	581	822	2
porcentaje	223	201	270	212	581	822	2
de	273	201	285	212	581	822	2
afectados	57	215	99	226	581	822	2
por	102	215	118	226	581	822	2
una	121	215	138	226	581	822	2
enfermedad	141	215	195	226	581	822	2
rara	198	215	215	226	581	822	2
estaría	218	215	247	226	581	822	2
entre	250	215	273	226	581	822	2
el	277	215	285	226	581	822	2
3,5-5,9%	57	229	94	240	581	822	2
(2)	94	229	101	235	581	822	2
.	101	229	103	240	581	822	2
La	57	248	67	260	581	822	2
etiología	74	248	113	260	581	822	2
de	120	248	131	260	581	822	2
las	139	248	150	260	581	822	2
enfermedades	158	248	221	260	581	822	2
raras	228	248	249	260	581	822	2
es	257	248	266	260	581	822	2
de	273	248	285	260	581	822	2
origen	57	262	85	273	581	822	2
genético	89	262	128	273	581	822	2
en	131	262	143	273	581	822	2
un	146	262	158	273	581	822	2
80%	162	262	181	273	581	822	2
de	184	262	196	273	581	822	2
los	199	262	212	273	581	822	2
casos,	216	262	241	273	581	822	2
y	245	262	250	273	581	822	2
el	254	262	262	273	581	822	2
20%	265	262	285	273	581	822	2
restante,	57	276	94	287	581	822	2
de	101	276	112	287	581	822	2
origen	118	276	147	287	581	822	2
desconocido.	153	276	211	287	581	822	2
Las	218	276	232	287	581	822	2
de	238	276	250	287	581	822	2
origen	256	276	285	287	581	822	2
genético	57	290	95	301	581	822	2
las	103	290	115	301	581	822	2
podemos	123	290	165	301	581	822	2
dividir	172	290	200	301	581	822	2
en	208	290	219	301	581	822	2
tres	227	290	243	301	581	822	2
grupos:	251	290	285	301	581	822	2
i)	57	303	62	315	581	822	2
las	69	303	80	315	581	822	2
que	87	303	104	315	581	822	2
se	110	303	119	315	581	822	2
producen	126	303	168	315	581	822	2
por	175	303	190	315	581	822	2
variantes	196	303	236	315	581	822	2
en	243	303	254	315	581	822	2
único	260	303	285	315	581	822	2
nucleótido	57	317	104	329	581	822	2
(SNV,	108	317	131	329	581	822	2
del	139	317	152	329	581	822	2
inglés	156	317	182	329	581	822	2
nucleotide	186	317	233	329	581	822	2
variant),	237	317	273	329	581	822	2
ii)	277	317	285	329	581	822	2
variantes	57	331	96	342	581	822	2
de	100	331	111	342	581	822	2
múltiples	114	331	155	342	581	822	2
nucleótidos	158	331	210	342	581	822	2
(MNV,	213	331	238	342	581	822	2
del	242	331	255	342	581	822	2
inglés	259	331	285	342	581	822	2
multinucleotide	57	345	127	356	581	822	2
variant)	129	345	162	356	581	822	2
y	165	345	169	356	581	822	2
iii)	172	345	182	356	581	822	2
variantes	184	345	224	356	581	822	2
en	226	345	238	356	581	822	2
el	240	345	248	356	581	822	2
número	250	345	285	356	581	822	2
de	57	359	68	370	581	822	2
copias	72	359	100	370	581	822	2
(CNV,	103	359	127	370	581	822	2
del	130	359	144	370	581	822	2
inglés	148	359	174	370	581	822	2
copy	177	359	198	370	581	822	2
number	202	359	237	370	581	822	2
variation).	241	359	285	370	581	822	2
Las	57	372	71	384	581	822	2
dos	83	372	99	384	581	822	2
primeras	111	372	150	384	581	822	2
variantes,	162	372	203	384	581	822	2
principalmente,	216	372	285	384	581	822	2
producen	57	386	99	398	581	822	2
las	103	386	115	398	581	822	2
enfermedades	119	386	182	398	581	822	2
monogénicas,	186	386	248	398	581	822	2
las	252	386	264	398	581	822	2
que	268	386	285	398	581	822	2
se	57	400	66	411	581	822	2
estiman,	71	400	108	411	581	822	2
según	113	400	140	411	581	822	2
la	145	400	152	411	581	822	2
Organización	157	400	215	411	581	822	2
Mundial	220	400	256	411	581	822	2
de	261	400	272	411	581	822	2
la	277	400	285	411	581	822	2
Salud	57	414	81	425	581	822	2
(OMS),	83	414	112	425	581	822	2
que	114	414	131	425	581	822	2
son	133	414	149	425	581	822	2
más	151	414	169	425	581	822	2
de	172	414	183	425	581	822	2
10	185	414	196	425	581	822	2
000	198	414	214	425	581	822	2
entidades	216	414	259	425	581	822	2
(1)	259	414	266	421	581	822	2
.	266	414	268	425	581	822	2
Las	270	414	285	425	581	822	2
CNV	57	428	76	439	581	822	2
patogénicas	81	428	135	439	581	822	2
(o	140	428	149	439	581	822	2
probablemente	154	428	223	439	581	822	2
patogénicas)	228	428	285	439	581	822	2
que	57	441	74	453	581	822	2
provocan	83	441	124	453	581	822	2
síndromes	134	441	179	453	581	822	2
de	188	441	200	453	581	822	2
microdeleción	209	441	272	453	581	822	2
/	281	441	285	453	581	822	2
microduplicación;	57	455	135	467	581	822	2
donde	138	455	167	467	581	822	2
las	171	455	182	467	581	822	2
más	186	455	204	467	581	822	2
frecuentes	207	455	253	467	581	822	2
tienen	256	455	285	467	581	822	2
una	57	469	73	480	581	822	2
prevalencia	76	469	126	480	581	822	2
entre	129	469	152	480	581	822	2
1/1	155	469	169	480	581	822	2
000	172	469	188	480	581	822	2
a	191	469	196	480	581	822	2
1/25	199	469	219	480	581	822	2
000	221	469	237	480	581	822	2
(3)	237	469	244	476	581	822	2
;	244	469	246	480	581	822	2
aunque,	249	469	285	480	581	822	2
se	57	483	66	494	581	822	2
ha	68	483	79	494	581	822	2
reportado	81	483	125	494	581	822	2
que	127	483	144	494	581	822	2
en	146	483	157	494	581	822	2
fetos	159	483	181	494	581	822	2
la	183	483	190	494	581	822	2
incidencia	192	483	237	494	581	822	2
de	239	483	250	494	581	822	2
las	252	483	264	494	581	822	2
CNV	266	483	285	494	581	822	2
es	57	497	66	508	581	822	2
más	69	497	87	508	581	822	2
alta	89	497	105	508	581	822	2
llegando	108	497	146	508	581	822	2
al	149	497	156	508	581	822	2
0,7%	159	497	180	508	581	822	2
(4)	180	497	187	503	581	822	2
.	187	497	189	508	581	822	2
Es	191	497	201	508	581	822	2
importante	203	497	253	508	581	822	2
aclarar	255	497	285	508	581	822	2
que	57	510	74	522	581	822	2
no	76	510	88	522	581	822	2
todas	91	510	115	522	581	822	2
las	118	510	130	522	581	822	2
enfermedades	132	510	195	522	581	822	2
genéticas	198	510	240	522	581	822	2
son	243	510	259	522	581	822	2
raras.	261	510	285	522	581	822	2
(ej.	57	524	70	536	581	822	2
síndrome	72	524	113	536	581	822	2
Down,	116	524	144	536	581	822	2
síndrome	147	524	188	536	581	822	2
Klinefelter)	190	524	238	536	581	822	2
(5)	238	524	245	531	581	822	2
.	245	524	247	536	581	822	2
De	249	524	261	536	581	822	2
todo	264	524	285	536	581	822	2
este	57	538	75	549	581	822	2
gran	79	538	99	549	581	822	2
grupo	103	538	129	549	581	822	2
de	133	538	144	549	581	822	2
condiciones,	148	538	203	549	581	822	2
alrededor	207	538	249	549	581	822	2
de	253	538	265	549	581	822	2
500	268	538	285	549	581	822	2
enfermedades	57	552	120	563	581	822	2
tienen	122	552	150	563	581	822	2
un	152	552	164	563	581	822	2
tratamiento	166	552	218	563	581	822	2
dirigido6.	220	552	262	563	581	822	2
Se	57	571	67	583	581	822	2
tiene	69	571	91	583	581	822	2
que	93	571	110	583	581	822	2
resaltar	112	571	144	583	581	822	2
que	146	571	163	583	581	822	2
las	164	571	176	583	581	822	2
enfermedades	178	571	241	583	581	822	2
genéticas	242	571	285	583	581	822	2
representan	57	585	109	596	581	822	2
hasta	114	585	137	596	581	822	2
el	142	585	150	596	581	822	2
71%	154	585	173	596	581	822	2
de	177	585	189	596	581	822	2
las	193	585	205	596	581	822	2
hospitalizaciones	209	585	285	596	581	822	2
pediátricas	57	599	105	610	581	822	2
(7)	105	599	111	606	581	822	2
,	111	599	113	610	581	822	2
y	118	599	123	610	581	822	2
provocan	127	599	169	610	581	822	2
entre	173	599	196	610	581	822	2
el	201	599	208	610	581	822	2
20	213	599	224	610	581	822	2
y	228	599	233	610	581	822	2
el	238	599	245	610	581	822	2
30%	250	599	269	610	581	822	2
de	273	599	285	610	581	822	2
muertes	57	613	93	624	581	822	2
de	99	613	110	624	581	822	2
este	116	613	134	624	581	822	2
grupo	140	613	166	624	581	822	2
etario	172	613	198	624	581	822	2
(8)	198	613	204	619	581	822	2
.	204	613	206	624	581	822	2
Esta	212	613	230	624	581	822	2
proporción	236	613	285	624	581	822	2
de	57	626	68	638	581	822	2
pacientes	72	626	114	638	581	822	2
genera	119	626	150	638	581	822	2
un	154	626	166	638	581	822	2
gran	170	626	190	638	581	822	2
impacto	195	626	231	638	581	822	2
económico	236	626	285	638	581	822	2
en	57	640	68	652	581	822	2
sistemas	90	640	128	652	581	822	2
de	133	640	144	652	581	822	2
salud;	149	640	175	652	581	822	2
es	180	640	189	652	581	822	2
así	194	640	206	652	581	822	2
que,	211	640	230	652	581	822	2
un	235	640	247	652	581	822	2
estudio	252	640	285	652	581	822	2
australiano	57	654	105	665	581	822	2
desarrollado	107	654	162	665	581	822	2
en	164	654	175	665	581	822	2
una	178	654	194	665	581	822	2
cohorte	196	654	231	665	581	822	2
poblacional	233	654	285	665	581	822	2
durante	57	668	91	679	581	822	2
el	94	668	101	679	581	822	2
año	103	668	120	679	581	822	2
2010,	122	668	146	679	581	822	2
encontró	148	668	188	679	581	822	2
que	190	668	207	679	581	822	2
los	209	668	222	679	581	822	2
pacientes	224	668	266	679	581	822	2
con	268	668	285	679	581	822	2
enfermedades	57	682	120	693	581	822	2
raras	124	682	145	693	581	822	2
generaron	149	682	194	693	581	822	2
el	198	682	206	693	581	822	2
10,5%	210	682	237	693	581	822	2
de	241	682	252	693	581	822	2
gastos	256	682	285	693	581	822	2
hospitalarios	57	695	113	707	581	822	2
(9)	113	696	119	702	581	822	2
,	119	695	122	707	581	822	2
además	125	695	159	707	581	822	2
de	162	695	173	707	581	822	2
una	176	695	193	707	581	822	2
mayor	196	695	224	707	581	822	2
permanencia	227	695	285	707	581	822	2
hospitalaria	57	709	108	721	581	822	2
que	119	709	136	721	581	822	2
sus	148	709	162	721	581	822	2
pares	173	709	197	721	581	822	2
sin	208	709	220	721	581	822	2
condiciones	232	709	285	721	581	822	2
genéticas	57	723	99	734	581	822	2
(7)	99	723	105	730	581	822	2
.	105	723	108	734	581	822	2
Pág.	56	790	72	799	581	822	2
400	74	790	87	799	581	822	2
Abarca	485	28	504	35	581	822	2
H	506	28	511	35	581	822	2
et	513	28	518	35	581	822	2
al	519	28	524	35	581	822	2
Las	297	56	311	67	581	822	2
manifestaciones	316	56	387	67	581	822	2
clínicas	392	56	424	67	581	822	2
de	429	56	440	67	581	822	2
las	445	56	456	67	581	822	2
enfermedades	461	56	524	67	581	822	2
genéticas	297	69	339	81	581	822	2
son	344	69	360	81	581	822	2
muy	365	69	384	81	581	822	2
diversas,	390	69	427	81	581	822	2
es	433	69	442	81	581	822	2
decir	447	69	469	81	581	822	2
tienen	474	69	502	81	581	822	2
una	508	69	524	81	581	822	2
gran	297	83	317	94	581	822	2
variabilidad	323	83	375	94	581	822	2
clínica	381	83	409	94	581	822	2
o	416	83	421	94	581	822	2
fenotípica	428	83	472	94	581	822	2
y	479	83	484	94	581	822	2
pueden	490	83	524	94	581	822	2
manifestarse	297	96	352	108	581	822	2
como	355	96	380	108	581	822	2
hipotonía,	383	96	428	108	581	822	2
retraso	431	96	461	108	581	822	2
del	464	96	478	108	581	822	2
desarrollo	481	96	524	108	581	822	2
psicomotor,	297	110	348	121	581	822	2
discapacidad	358	110	415	121	581	822	2
intelectual,	425	110	473	121	581	822	2
epilepsia,	483	110	524	121	581	822	2
neuroregresión,	297	123	366	135	581	822	2
anomalías	381	123	425	135	581	822	2
congénitas,	440	123	491	135	581	822	2
talla	506	123	524	135	581	822	2
baja,	297	137	317	148	581	822	2
microcefalia,	325	137	380	148	581	822	2
inmunodeficiencias	388	137	474	148	581	822	2
primarias,	481	137	524	148	581	822	2
esquizofrenia,	297	150	357	162	581	822	2
trastornos	367	150	412	162	581	822	2
del	421	150	435	162	581	822	2
espectro	445	150	483	162	581	822	2
autista,	493	150	524	162	581	822	2
trastornos	297	164	341	175	581	822	2
de	349	164	360	175	581	822	2
conducta,	368	164	411	175	581	822	2
déficit	419	164	446	175	581	822	2
de	454	164	465	175	581	822	2
atención	473	164	511	175	581	822	2
e	519	164	524	175	581	822	2
hiperactividad,	297	177	362	189	581	822	2
demencia,	366	177	412	189	581	822	2
movimientos	416	177	474	189	581	822	2
anormales	479	177	524	189	581	822	2
y	297	191	301	202	581	822	2
cáncer.	306	191	336	202	581	822	2
Incluso,	341	191	374	202	581	822	2
hay	378	191	394	202	581	822	2
entidades,	398	191	444	202	581	822	2
como	448	191	473	202	581	822	2
la	477	191	485	202	581	822	2
parálisis	489	191	524	202	581	822	2
cerebral	297	204	332	216	581	822	2
infantil,	337	204	370	216	581	822	2
en	375	204	386	216	581	822	2
las	391	204	403	216	581	822	2
que	408	204	425	216	581	822	2
anteriormente	430	204	493	216	581	822	2
no	498	204	510	216	581	822	2
se	515	204	524	216	581	822	2
describía	297	218	336	229	581	822	2
un	343	218	355	229	581	822	2
componente	362	218	418	229	581	822	2
genético	425	218	464	229	581	822	2
y	471	218	476	229	581	822	2
ahora	483	218	508	229	581	822	2
se	515	218	524	229	581	822	2
considera	297	231	339	243	581	822	2
que	345	231	362	243	581	822	2
hasta	367	231	391	243	581	822	2
un	396	231	408	243	581	822	2
20%	413	231	432	243	581	822	2
de	438	231	449	243	581	822	2
los	455	231	467	243	581	822	2
casos	473	231	497	243	581	822	2
tiene	502	231	524	243	581	822	2
una	297	245	313	256	581	822	2
causa	318	245	343	256	581	822	2
genética	348	245	386	256	581	822	2
(1)	386	245	392	252	581	822	2
.	392	245	395	256	581	822	2
Es	399	245	409	256	581	822	2
importante	414	245	463	256	581	822	2
precisar	468	245	503	256	581	822	2
que	507	245	524	256	581	822	2
las	297	258	308	270	581	822	2
enfermedades	314	258	377	270	581	822	2
genéticas	382	258	425	270	581	822	2
pueden	430	258	464	270	581	822	2
aparecer	470	258	508	270	581	822	2
en	513	258	524	270	581	822	2
cualquier	297	272	337	283	581	822	2
etapa	341	272	366	283	581	822	2
de	369	272	381	283	581	822	2
la	384	272	392	283	581	822	2
vida,	395	272	416	283	581	822	2
desde	420	272	446	283	581	822	2
prenatal	450	272	486	283	581	822	2
hasta	490	272	513	283	581	822	2
la	517	272	524	283	581	822	2
adultez	297	285	329	297	581	822	2
(10)	329	286	339	292	581	822	2
.	339	285	341	297	581	822	2
Desde	297	305	324	316	581	822	2
fines	325	305	346	316	581	822	2
del	347	305	361	316	581	822	2
siglo	362	305	383	316	581	822	2
XX,	384	305	398	316	581	822	2
gracias	399	305	430	316	581	822	2
a	431	305	436	316	581	822	2
la	437	305	444	316	581	822	2
decodificación	446	305	510	316	581	822	2
del	511	305	524	316	581	822	2
ADN	297	318	317	329	581	822	2
y	319	318	324	329	581	822	2
el	325	318	333	329	581	822	2
mejor	335	318	361	329	581	822	2
entendimiento	362	318	428	329	581	822	2
de	430	318	441	329	581	822	2
la	443	318	450	329	581	822	2
fisiopatología	452	318	511	329	581	822	2
de	513	318	524	329	581	822	2
las	297	332	308	343	581	822	2
enfermedades	311	332	374	343	581	822	2
genéticas,	377	332	421	343	581	822	2
las	423	332	435	343	581	822	2
terapias	438	332	472	343	581	822	2
específicas,	475	332	524	343	581	822	2
llámese	297	345	330	356	581	822	2
aquellas	337	345	373	356	581	822	2
que	380	345	397	356	581	822	2
son	404	345	420	356	581	822	2
dirigidas	427	345	465	356	581	822	2
al	472	345	479	356	581	822	2
factor	486	345	512	356	581	822	2
o	519	345	524	356	581	822	2
factores	297	359	331	370	581	822	2
que	338	359	355	370	581	822	2
inician	361	359	390	370	581	822	2
la	396	359	403	370	581	822	2
enfermedad,	410	359	465	370	581	822	2
se	472	359	481	370	581	822	2
han	487	359	504	370	581	822	2
ido	510	359	524	370	581	822	2
incrementando	297	372	364	383	581	822	2
de	366	372	377	383	581	822	2
manera	379	372	413	383	581	822	2
progresiva	415	372	461	383	581	822	2
y	463	372	468	383	581	822	2
sostenida,	470	372	515	383	581	822	2
el	517	372	524	383	581	822	2
cual	297	386	315	397	581	822	2
es	317	386	326	397	581	822	2
coadyuvado	328	386	382	397	581	822	2
a	385	386	390	397	581	822	2
través	392	386	418	397	581	822	2
de	420	386	431	397	581	822	2
la	434	386	441	397	581	822	2
bioinformática	443	386	508	397	581	822	2
(11)	508	386	517	392	581	822	2
.	517	386	519	397	581	822	2
Existen	297	405	328	416	581	822	2
terapias	333	405	368	416	581	822	2
para	373	405	392	416	581	822	2
las	397	405	409	416	581	822	2
enfermedades	414	405	477	416	581	822	2
genéticas	482	405	524	416	581	822	2
que	297	418	314	430	581	822	2
están	315	418	339	430	581	822	2
disponibles	341	418	392	430	581	822	2
y	393	418	398	430	581	822	2
que	400	418	417	430	581	822	2
su	419	418	429	430	581	822	2
uso	431	418	447	430	581	822	2
ha	449	418	459	430	581	822	2
sido	461	418	480	430	581	822	2
aprobado	482	418	524	430	581	822	2
por	297	432	312	443	581	822	2
instituciones	315	432	371	443	581	822	2
internacionales	374	432	441	443	581	822	2
como	444	432	469	443	581	822	2
la	472	432	479	443	581	822	2
Food	482	432	505	443	581	822	2
and	508	432	524	443	581	822	2
Drug	297	445	319	457	581	822	2
Administration	321	445	386	457	581	822	2
(FDA)	389	445	413	457	581	822	2
(12,12)	413	445	430	452	581	822	2
y	432	445	437	457	581	822	2
European	440	445	482	457	581	822	2
Medicine	484	445	524	457	581	822	2
Agency	297	459	330	470	581	822	2
(EMA)	334	459	360	470	581	822	2
(14,15)	360	459	378	465	581	822	2
.	378	459	380	470	581	822	2
Por	384	459	399	470	581	822	2
otro	404	459	422	470	581	822	2
lado,	427	459	448	470	581	822	2
existe	453	459	478	470	581	822	2
una	483	459	500	470	581	822	2
gran	504	459	524	470	581	822	2
expectativa	297	472	347	484	581	822	2
de	355	472	366	484	581	822	2
tratamientos	374	472	430	484	581	822	2
nuevos	437	472	469	484	581	822	2
los	477	472	489	484	581	822	2
cuales	497	472	524	484	581	822	2
están	297	486	320	497	581	822	2
en	323	486	335	497	581	822	2
investigación	338	486	396	497	581	822	2
básica	399	486	426	497	581	822	2
y	430	486	434	497	581	822	2
algunos	438	486	473	497	581	822	2
de	476	486	487	497	581	822	2
ellos	490	486	510	497	581	822	2
en	513	486	524	497	581	822	2
investigación	297	499	355	511	581	822	2
clínica,	358	499	387	511	581	822	2
tal	390	499	401	511	581	822	2
como	404	499	429	511	581	822	2
se	432	499	441	511	581	822	2
puede	444	499	472	511	581	822	2
apreciar	475	499	510	511	581	822	2
en	513	499	524	511	581	822	2
el	297	513	304	524	581	822	2
portal	307	513	334	524	581	822	2
del	336	513	350	524	581	822	2
clinical	353	513	383	524	581	822	2
trials	386	513	407	524	581	822	2
observando	410	513	462	524	581	822	2
más	465	513	483	524	581	822	2
de	486	513	497	524	581	822	2
2	500	513	505	524	581	822	2
520	508	513	524	524	581	822	2
diferentes	297	526	340	538	581	822	2
estudios	343	526	380	538	581	822	2
(16)	380	526	389	533	581	822	2
.	389	526	391	538	581	822	2
En	297	545	308	557	581	822	2
esta	313	545	331	557	581	822	2
revisión	336	545	370	557	581	822	2
tenemos	375	545	413	557	581	822	2
como	418	545	443	557	581	822	2
objetivo	448	545	485	557	581	822	2
intentar	490	545	524	557	581	822	2
identificar	297	559	341	570	581	822	2
de	350	559	361	570	581	822	2
manera	370	559	404	570	581	822	2
general	413	559	446	570	581	822	2
el	456	559	463	570	581	822	2
tratamiento	473	559	524	570	581	822	2
farmacológico	297	572	359	584	581	822	2
existente	363	572	403	584	581	822	2
en	407	572	419	584	581	822	2
la	423	572	430	584	581	822	2
actualidad	434	572	481	584	581	822	2
y	485	572	490	584	581	822	2
qué	494	572	511	584	581	822	2
se	515	572	524	584	581	822	2
está	297	586	315	597	581	822	2
investigando	316	586	373	597	581	822	2
en	375	586	386	597	581	822	2
estas	388	586	410	597	581	822	2
enfermedades	412	586	475	597	581	822	2
genétocas.	477	586	524	597	581	822	2
La	297	599	307	611	581	822	2
manera	314	599	347	611	581	822	2
como	355	599	380	611	581	822	2
se	388	599	397	611	581	822	2
realiza	405	599	433	611	581	822	2
una	440	599	457	611	581	822	2
aproximación	465	599	524	611	581	822	2
terapéutica	297	613	346	624	581	822	2
está	350	613	368	624	581	822	2
enfocada	371	613	412	624	581	822	2
en	415	613	426	624	581	822	2
alguno	429	613	460	624	581	822	2
de	463	613	475	624	581	822	2
los	478	613	490	624	581	822	2
puntos	494	613	524	624	581	822	2
de	297	626	308	638	581	822	2
la	312	626	319	638	581	822	2
cascada	323	626	358	638	581	822	2
fisiopatológica	362	626	426	638	581	822	2
de	430	626	442	638	581	822	2
las	446	626	457	638	581	822	2
enfermedades	461	626	524	638	581	822	2
genéticas.	297	640	341	651	581	822	2
Es	345	640	354	651	581	822	2
así,	359	640	373	651	581	822	2
por	377	640	392	651	581	822	2
lo	397	640	405	651	581	822	2
tanto,	409	640	435	651	581	822	2
que	439	640	456	651	581	822	2
el	460	640	468	651	581	822	2
tratamiento	473	640	524	651	581	822	2
podría	297	653	325	665	581	822	2
ser	328	653	341	665	581	822	2
a	344	653	349	665	581	822	2
nivel	352	653	373	665	581	822	2
del	375	653	389	665	581	822	2
gen(es)	392	653	424	665	581	822	2
afectado(s)	427	653	475	665	581	822	2
(ej.	478	653	491	665	581	822	2
terapia	494	653	524	665	581	822	2
génica	297	667	326	678	581	822	2
y	331	667	336	678	581	822	2
cromosómica),	342	667	406	678	581	822	2
sustituyendo	412	667	469	678	581	822	2
la	474	667	482	678	581	822	2
proteína	487	667	524	678	581	822	2
anómala	297	680	335	692	581	822	2
(ej.	337	680	350	692	581	822	2
trasplante	352	680	396	692	581	822	2
de	398	680	409	692	581	822	2
células	412	680	441	692	581	822	2
hematopoyéticas),	444	680	524	692	581	822	2
modificando	297	694	352	705	581	822	2
la	358	694	366	705	581	822	2
cascada	372	694	406	705	581	822	2
metabólica	412	694	461	705	581	822	2
(ej.	467	694	480	705	581	822	2
formulas	486	694	524	705	581	822	2
especiales,	297	707	343	719	581	822	2
terapia	348	707	379	719	581	822	2
de	384	707	395	719	581	822	2
reducción	400	707	443	719	581	822	2
de	448	707	459	719	581	822	2
sustrato)	464	707	502	719	581	822	2
y	507	707	512	719	581	822	2
el	517	707	524	719	581	822	2
sintomático	297	721	348	732	581	822	2
(17)	348	721	358	728	581	822	2
(Figura	360	721	391	732	581	822	2
1)	393	721	401	732	581	822	2
Tratamiento	360	28	394	35	581	822	3
de	395	28	402	35	581	822	3
las	403	28	411	35	581	822	3
enfermedades	412	28	450	35	581	822	3
genéticas:	451	28	477	35	581	822	3
presente	479	28	501	35	581	822	3
y	503	28	506	35	581	822	3
futuro	508	28	525	35	581	822	3
Rev.	57	28	68	35	581	822	3
Fac.	70	28	81	35	581	822	3
Med.	83	28	97	35	581	822	3
Hum.	99	28	115	35	581	822	3
2021;21(2)	116	28	146	35	581	822	3
:399-416.	146	29	169	35	581	822	3
Terapia	363	74	392	82	581	822	3
Génica	394	74	420	82	581	822	3
Defecto	194	75	224	83	581	822	3
genético	226	75	260	83	581	822	3
Terapia	355	111	383	120	581	822	3
de	385	111	395	120	581	822	3
reemplazo	397	111	438	120	581	822	3
enzimático,	349	122	394	130	581	822	3
chaperonas,	396	122	443	130	581	822	3
moduladores	365	133	416	141	581	822	3
de	418	133	428	141	581	822	3
proteostasis,	360	143	409	152	581	822	3
HSCT	411	143	432	152	581	822	3
Proteína	211	125	244	134	581	822	3
defectuosa	206	136	249	145	581	822	3
Acumulación	196	167	247	175	581	822	3
de	249	167	259	175	581	822	3
sustrato	212	178	243	186	581	822	3
Terapia	354	168	383	177	581	822	3
de	385	168	394	177	581	822	3
sustitución	396	168	439	177	581	822	3
del	441	168	453	177	581	822	3
sustrato,	348	179	381	187	581	822	3
fórmulas	383	179	418	187	581	822	3
especiales	419	179	459	187	581	822	3
Cascadas	185	201	220	210	581	822	3
patogénicas	222	201	270	210	581	822	3
complejas	208	212	247	221	581	822	3
Terapeúticas	347	202	396	210	581	822	3
en	397	202	407	210	581	822	3
investigación	409	202	461	210	581	822	3
Disfunción	175	233	216	242	581	822	3
y	218	233	223	242	581	822	3
muerte	225	233	253	242	581	822	3
celular	255	233	281	242	581	822	3
Manejo	372	251	402	260	581	822	3
sintomático	404	251	449	260	581	822	3
Fuente:	120	277	146	284	581	822	3
Sphingolipid	148	276	191	285	581	822	3
lysosomal	193	276	226	285	581	822	3
storage	227	276	252	285	581	822	3
disorders	254	276	285	285	581	822	3
(17)	285	276	292	281	581	822	3
Figura	57	302	93	316	581	822	3
1.	96	302	106	316	581	822	3
Enfoque	108	304	145	315	581	822	3
terapéutico	148	304	198	315	581	822	3
de	200	304	212	315	581	822	3
las	214	304	226	315	581	822	3
enfermedades	228	304	291	315	581	822	3
genéticas.	294	304	338	315	581	822	3
Algunas	340	304	376	315	581	822	3
condiciones	378	304	431	315	581	822	3
genéticas	434	304	476	315	581	822	3
se	478	304	488	315	581	822	3
pueden	490	304	524	315	581	822	3
plantear	57	317	93	328	581	822	3
una	96	317	113	328	581	822	3
o	116	317	122	328	581	822	3
más	125	317	143	328	581	822	3
de	146	317	158	328	581	822	3
cualquiera	161	317	207	328	581	822	3
de	210	317	221	328	581	822	3
estos	224	317	247	328	581	822	3
eslabones.	250	317	296	328	581	822	3
Por	299	317	314	328	581	822	3
ejemplo,	317	317	355	328	581	822	3
la	358	317	366	328	581	822	3
fenilcetonuria	369	317	430	328	581	822	3
puede	433	317	461	328	581	822	3
ser	464	317	477	328	581	822	3
manejada	480	317	524	328	581	822	3
disminuyendo	57	329	120	341	581	822	3
la	122	329	130	341	581	822	3
cantidad	132	329	171	341	581	822	3
de	173	329	184	341	581	822	3
sustrato	187	329	222	341	581	822	3
(fenilalanina)	225	329	281	341	581	822	3
a	284	329	289	341	581	822	3
través	292	329	318	341	581	822	3
de	320	329	332	341	581	822	3
fórmulas	334	329	373	341	581	822	3
especiales	375	329	420	341	581	822	3
o	423	329	428	341	581	822	3
terapia	431	329	461	341	581	822	3
de	464	329	475	341	581	822	3
reemplazo	478	329	524	341	581	822	3
enzimático.	57	342	107	353	581	822	3
TERAPIA	57	364	111	378	581	822	3
GÉNICA	113	364	162	378	581	822	3
El	57	386	64	397	581	822	3
objetivo	68	386	104	397	581	822	3
principal	107	386	145	397	581	822	3
de	149	386	160	397	581	822	3
la	163	386	171	397	581	822	3
terapia	174	386	205	397	581	822	3
génica	208	386	237	397	581	822	3
(Conocida	240	386	285	397	581	822	3
también	57	399	94	411	581	822	3
como	102	399	127	411	581	822	3
genoterapia)	136	399	192	411	581	822	3
es	201	399	210	411	581	822	3
incorporar	219	399	265	411	581	822	3
de	273	399	285	411	581	822	3
manera	57	413	90	424	581	822	3
suficiente	92	413	134	424	581	822	3
una	136	413	153	424	581	822	3
expresión	155	413	198	424	581	822	3
duradera	199	413	239	424	581	822	3
de	241	413	252	424	581	822	3
un	254	413	266	424	581	822	3
gen	268	413	285	424	581	822	3
o	57	426	62	438	581	822	3
transgen	65	426	104	438	581	822	3
terapéutico	106	426	157	438	581	822	3
con	159	426	175	438	581	822	3
la	178	426	185	438	581	822	3
finalidad	188	426	226	438	581	822	3
de	228	426	240	438	581	822	3
mejorar	242	426	276	438	581	822	3
o	279	426	285	438	581	822	3
curar	57	440	79	451	581	822	3
los	81	440	94	451	581	822	3
síntomas	96	440	135	451	581	822	3
con	138	440	154	451	581	822	3
eventos	156	440	191	451	581	822	3
adversos	193	440	232	451	581	822	3
mínimos	234	440	272	451	581	822	3
(18)	272	440	282	447	581	822	3
.	282	440	284	451	581	822	3
1%	248	466	263	474	581	822	3
2%	235	481	251	489	581	822	3
Cuando	297	365	331	376	581	822	3
se	335	365	345	376	581	822	3
iniciaron	349	365	387	376	581	822	3
las	392	365	403	376	581	822	3
investigaciones	408	365	475	376	581	822	3
se	480	365	489	376	581	822	3
enfocó	494	365	524	376	581	822	3
principalmente	297	379	363	390	581	822	3
en	380	379	391	390	581	822	3
aquellas	408	379	444	390	581	822	3
enfermedades	461	379	524	390	581	822	3
monogénicas.	297	392	358	403	581	822	3
Sin	361	392	374	403	581	822	3
embargo,	377	392	418	403	581	822	3
actualmente	421	392	476	403	581	822	3
la	479	392	486	403	581	822	3
mayoría	489	392	524	403	581	822	3
de	297	406	308	417	581	822	3
los	315	406	327	417	581	822	3
estudios	334	406	371	417	581	822	3
clínicos	378	406	410	417	581	822	3
de	417	406	428	417	581	822	3
investigación	435	406	493	417	581	822	3
están	500	406	524	417	581	822	3
dirigidos	297	419	335	430	581	822	3
a	337	419	342	430	581	822	3
cáncer	344	419	373	430	581	822	3
(19)	373	419	383	426	581	822	3
(Figura	385	419	416	430	581	822	3
2).	418	419	429	430	581	822	3
2%	276	474	292	482	581	822	3
12%	215	523	236	531	581	822	3
0%	169	538	184	546	581	822	3
6%	184	574	199	581	581	822	3
2%	153	600	168	608	581	822	3
2%	154	615	170	623	581	822	3
6%	183	638	198	646	581	822	3
67%	369	653	390	661	581	822	3
Fuente:	165	731	191	738	581	822	3
Gene	193	730	211	738	581	822	3
Therapy	212	730	239	738	581	822	3
Clinical	241	730	265	738	581	822	3
Trials	266	730	283	738	581	822	3
Worldwide	285	730	321	738	581	822	3
(19)	321	730	328	735	581	822	3
Figura	57	743	93	757	581	822	3
2.	95	743	104	757	581	822	3
Proporción	106	745	154	757	581	822	3
de	156	745	167	757	581	822	3
enfermedades	169	745	232	757	581	822	3
que	233	745	250	757	581	822	3
utilizan	252	745	284	757	581	822	3
la	285	745	293	757	581	822	3
terapia	294	745	325	757	581	822	3
génica	326	745	356	757	581	822	3
en	357	745	368	757	581	822	3
ensayos	370	745	405	757	581	822	3
clínicos.	406	745	441	757	581	822	3
Las	445	745	459	757	581	822	3
enfermedades	461	745	524	757	581	822	3
genéticas	57	758	99	769	581	822	3
son	101	758	117	769	581	822	3
el	119	758	127	769	581	822	3
segundo	129	758	168	769	581	822	3
grupo	170	758	197	769	581	822	3
de	199	758	210	769	581	822	3
condiciones	212	758	265	769	581	822	3
que	267	758	284	769	581	822	3
se	286	758	296	769	581	822	3
investigan	298	758	343	769	581	822	3
con	345	758	362	769	581	822	3
más	364	758	382	769	581	822	3
frecuencia.	384	758	432	769	581	822	3
Pág.	493	790	509	799	581	822	3
401	511	790	524	799	581	822	3
ARTÍCULO	541	246	551	300	581	822	3
DE	541	302	551	316	581	822	3
REVISIÓN	541	319	551	368	581	822	3
Sintomatología	167	251	227	259	581	822	3
de	229	251	239	259	581	822	3
enfermedad	240	251	288	259	581	822	3
Abarca	485	28	504	35	581	822	4
H	506	28	511	35	581	822	4
et	513	28	518	35	581	822	4
al	519	28	524	35	581	822	4
Rev.	58	29	70	35	581	822	4
Fac.	72	29	83	35	581	822	4
Med.	84	29	99	35	581	822	4
Hum.	100	29	116	35	581	822	4
2021;21(2):399-416.	118	29	174	35	581	822	4
ARTÍCULO	31	314	40	368	581	822	4
DE	31	298	40	312	581	822	4
REVISIÓN	31	246	40	295	581	822	4
Los	57	56	71	67	581	822	4
tipos	75	56	97	67	581	822	4
de	101	56	112	67	581	822	4
genoterapias	116	56	173	67	581	822	4
están	177	56	201	67	581	822	4
dirigidas	204	56	242	67	581	822	4
a	246	56	251	67	581	822	4
células	255	56	285	67	581	822	4
germinales	57	69	105	81	581	822	4
(espermatozoides	112	69	190	81	581	822	4
u	197	69	203	81	581	822	4
óvulos)	210	69	242	81	581	822	4
o	248	69	254	81	581	822	4
a	261	69	266	81	581	822	4
las	273	69	285	81	581	822	4
células	57	83	87	94	581	822	4
somáticas.	91	83	136	94	581	822	4
La	140	83	150	94	581	822	4
duración	154	83	193	94	581	822	4
de	197	83	208	94	581	822	4
la	212	83	220	94	581	822	4
expresión	224	83	267	94	581	822	4
del	271	83	285	94	581	822	4
gen	57	96	74	108	581	822	4
transferido	78	96	125	108	581	822	4
es	129	96	139	108	581	822	4
según	142	96	169	108	581	822	4
el	173	96	181	108	581	822	4
tipo	185	96	203	108	581	822	4
de	206	96	218	108	581	822	4
patología,	222	96	265	108	581	822	4
por	269	96	285	108	581	822	4
ejemplo,	57	110	95	121	581	822	4
en	102	110	113	121	581	822	4
las	120	110	132	121	581	822	4
enfermedades	140	110	203	121	581	822	4
monogénicas	210	110	269	121	581	822	4
el	277	110	285	121	581	822	4
tiempo	57	123	88	135	581	822	4
deberá	94	123	125	135	581	822	4
ser	130	123	143	135	581	822	4
prolongado,	148	123	202	135	581	822	4
mientras	207	123	246	135	581	822	4
que	251	123	268	135	581	822	4
en	273	123	285	135	581	822	4
aquellas	57	137	93	148	581	822	4
enfermedades	97	137	160	148	581	822	4
multifactoriales	165	137	233	148	581	822	4
(ej.	237	137	250	148	581	822	4
cáncer,	254	137	285	148	581	822	4
enfermedades	57	150	120	162	581	822	4
infecciosas)	127	150	177	162	581	822	4
serían	184	150	210	162	581	822	4
de	217	150	228	162	581	822	4
un	235	150	246	162	581	822	4
tiempo	253	150	285	162	581	822	4
corto	57	164	80	175	581	822	4
(20)	80	164	90	171	581	822	4
.	90	164	92	175	581	822	4
Las	57	183	71	194	581	822	4
formas	73	183	103	194	581	822	4
de	106	183	117	194	581	822	4
transferencia	120	183	176	194	581	822	4
génica	179	183	208	194	581	822	4
son	210	183	226	194	581	822	4
de	229	183	240	194	581	822	4
dos	242	183	258	194	581	822	4
tipos:	261	183	285	194	581	822	4
in-vivo	57	197	86	208	581	822	4
y	88	197	93	208	581	822	4
ex-vivo	95	197	126	208	581	822	4
(21)	126	197	136	203	581	822	4
.	136	197	138	208	581	822	4
La	140	197	150	208	581	822	4
primera	152	197	187	208	581	822	4
significa	188	197	224	208	581	822	4
que	226	197	243	208	581	822	4
se	245	197	255	208	581	822	4
realiza	256	197	285	208	581	822	4
la	57	210	64	221	581	822	4
entrega	66	210	100	221	581	822	4
directamente	102	210	161	221	581	822	4
a	163	210	168	221	581	822	4
un	171	210	182	221	581	822	4
tejido;	184	210	212	221	581	822	4
mientras	214	210	252	221	581	822	4
que	254	210	271	221	581	822	4
en	273	210	285	221	581	822	4
la	57	224	64	235	581	822	4
segunda	67	224	104	235	581	822	4
forma	107	224	133	235	581	822	4
se	135	224	145	235	581	822	4
extraen	147	224	180	235	581	822	4
las	182	224	194	235	581	822	4
células	196	224	226	235	581	822	4
del	229	224	242	235	581	822	4
paciente,	245	224	285	235	581	822	4
se	57	237	66	248	581	822	4
realiza	72	237	100	248	581	822	4
la	105	237	113	248	581	822	4
entrega	118	237	152	248	581	822	4
del	158	237	172	248	581	822	4
gen	177	237	194	248	581	822	4
y	200	237	205	248	581	822	4
luego	210	237	235	248	581	822	4
se	241	237	250	248	581	822	4
vuelve	256	237	285	248	581	822	4
incorporar	297	56	342	67	581	822	4
al	347	56	354	67	581	822	4
individuo	359	56	401	67	581	822	4
afectado	405	56	443	67	581	822	4
(18,21)	444	56	461	63	581	822	4
.	461	56	463	67	581	822	4
Los	468	56	482	67	581	822	4
tipos	487	56	509	67	581	822	4
de	513	56	524	67	581	822	4
terapia	297	69	327	81	581	822	4
génica	332	69	361	81	581	822	4
los	365	69	378	81	581	822	4
podemos	382	69	424	81	581	822	4
subdividir	428	69	472	81	581	822	4
en	476	69	487	81	581	822	4
las	491	69	503	81	581	822	4
que	507	69	524	81	581	822	4
utilizan	297	83	329	94	581	822	4
terapia	332	83	362	94	581	822	4
mediada	365	83	404	94	581	822	4
por	407	83	422	94	581	822	4
virus	425	83	446	94	581	822	4
y	449	83	454	94	581	822	4
nanopartículas,	457	83	524	94	581	822	4
nucleótidos	297	96	348	108	581	822	4
cortos	353	96	380	108	581	822	4
sintéticos,	385	96	429	108	581	822	4
así	434	96	445	108	581	822	4
como	450	96	475	108	581	822	4
la	480	96	487	108	581	822	4
edición	492	96	524	108	581	822	4
génica	297	110	326	121	581	822	4
(22)	326	110	335	117	581	822	4
.	335	110	338	121	581	822	4
TERAPIAS	297	136	357	150	581	822	4
BASADAS	360	136	416	150	581	822	4
EN	419	136	436	150	581	822	4
VIRUS	438	136	476	150	581	822	4
Los	297	157	311	169	581	822	4
virus	317	157	338	169	581	822	4
que	344	157	361	169	581	822	4
se	367	157	376	169	581	822	4
usan	382	157	403	169	581	822	4
con	409	157	425	169	581	822	4
más	431	157	449	169	581	822	4
frecuencia	455	157	501	169	581	822	4
son:	506	157	524	169	581	822	4
adenovirus,	297	171	347	182	581	822	4
virus	360	171	381	182	581	822	4
adeno-asociados,	393	171	469	182	581	822	4
lentivirus,	482	171	524	182	581	822	4
retrovirus	297	184	339	196	581	822	4
(23,24)	339	184	356	191	581	822	4
(Figura	360	184	390	196	581	822	4
3).	395	184	405	196	581	822	4
Los	409	184	424	196	581	822	4
virus	428	184	449	196	581	822	4
adenoasociados	454	184	524	196	581	822	4
son	297	198	312	209	581	822	4
los	317	198	330	209	581	822	4
que	334	198	351	209	581	822	4
tienen	356	198	384	209	581	822	4
más	389	198	407	209	581	822	4
uso	412	198	428	209	581	822	4
por	433	198	448	209	581	822	4
que	453	198	470	209	581	822	4
tienen	475	198	503	209	581	822	4
una	508	198	524	209	581	822	4
capacidad	297	211	341	223	581	822	4
mayor	344	211	372	223	581	822	4
de	375	211	386	223	581	822	4
infección	389	211	429	223	581	822	4
a	432	211	437	223	581	822	4
diferentes	440	211	484	223	581	822	4
tejidos	487	211	516	223	581	822	4
y	519	211	524	223	581	822	4
con	297	225	313	236	581	822	4
una	315	225	332	236	581	822	4
menor	334	225	363	236	581	822	4
respuesta	365	225	408	236	581	822	4
inflamatoria	410	225	463	236	581	822	4
(20)	463	225	472	231	581	822	4
.	472	225	475	236	581	822	4
A	130	334	137	344	581	822	4
B	130	462	137	472	581	822	4
C	131	599	137	610	581	822	4
Figura	57	678	93	692	581	822	4
3.	95	678	105	692	581	822	4
A.	107	680	116	691	581	822	4
Adenovirus.	118	680	170	691	581	822	4
Están	172	680	195	691	581	822	4
constituídos	197	680	251	691	581	822	4
por	253	680	268	691	581	822	4
una	270	680	287	691	581	822	4
doble	289	680	314	691	581	822	4
cadena	316	680	348	691	581	822	4
(bicatenario)	350	680	405	691	581	822	4
de	407	680	418	691	581	822	4
ADN,	420	680	443	691	581	822	4
luego	445	680	470	691	581	822	4
de	472	680	483	691	581	822	4
“infectar”	484	680	525	691	581	822	4
a	57	693	62	704	581	822	4
la	66	693	73	704	581	822	4
célula	78	693	103	704	581	822	4
huésped,	107	693	148	704	581	822	4
el	152	693	160	704	581	822	4
material	164	693	200	704	581	822	4
genético	204	693	242	704	581	822	4
no	246	693	258	704	581	822	4
es	262	693	272	704	581	822	4
incorporado	276	693	330	704	581	822	4
dentro	334	693	363	704	581	822	4
del	368	693	381	704	581	822	4
material	385	693	421	704	581	822	4
genético	425	693	464	704	581	822	4
del	468	693	482	704	581	822	4
huésped	486	693	524	704	581	822	4
(Episoma).	57	705	102	716	581	822	4
B.	104	705	112	716	581	822	4
Virus	114	705	135	716	581	822	4
adenoasociados.	137	705	210	716	581	822	4
Constituidos	214	705	269	716	581	822	4
por	272	705	287	716	581	822	4
un	289	705	300	716	581	822	4
ADN	302	705	323	716	581	822	4
monocatenario,	325	705	394	716	581	822	4
y	396	705	401	716	581	822	4
posterior	403	705	443	716	581	822	4
a	445	705	450	716	581	822	4
la	452	705	459	716	581	822	4
infección	461	705	501	716	581	822	4
de	503	705	515	716	581	822	4
la	517	705	524	716	581	822	4
células	57	718	87	729	581	822	4
huésped	89	718	127	729	581	822	4
el	130	718	137	729	581	822	4
material	140	718	176	729	581	822	4
genético	178	718	217	729	581	822	4
no	219	718	231	729	581	822	4
se	233	718	242	729	581	822	4
incorpora	245	718	287	729	581	822	4
al	289	718	297	729	581	822	4
genoma	299	718	336	729	581	822	4
del	338	718	352	729	581	822	4
huésped.	354	718	395	729	581	822	4
C.	397	718	405	729	581	822	4
Lentivirus.	408	718	452	729	581	822	4
Son	455	718	472	729	581	822	4
un	474	718	486	729	581	822	4
subitipo	488	718	524	729	581	822	4
de	57	730	68	742	581	822	4
retrovirus	71	730	113	742	581	822	4
(ARN)	116	730	141	742	581	822	4
derivados	144	730	187	742	581	822	4
de	190	730	201	742	581	822	4
los	204	730	216	742	581	822	4
virus	219	730	240	742	581	822	4
de	243	730	254	742	581	822	4
la	257	730	265	742	581	822	4
inmunodeficiencia	268	730	349	742	581	822	4
humana,	352	730	391	742	581	822	4
luego	394	730	419	742	581	822	4
de	422	730	433	742	581	822	4
la	436	730	443	742	581	822	4
incorporación	446	730	507	742	581	822	4
del	510	730	524	742	581	822	4
ARN	57	743	76	754	581	822	4
en	78	743	89	754	581	822	4
la	92	743	99	754	581	822	4
célula	102	743	127	754	581	822	4
húesped,	130	743	170	754	581	822	4
este	172	743	191	754	581	822	4
ARN	193	743	212	754	581	822	4
utiliza	214	743	241	754	581	822	4
una	243	743	260	754	581	822	4
compleja	262	743	303	754	581	822	4
maquinaria	305	743	355	754	581	822	4
de	357	743	369	754	581	822	4
transcripción	371	743	428	754	581	822	4
reversa	431	743	462	754	581	822	4
para	465	743	484	754	581	822	4
producir	487	743	524	754	581	822	4
ADN	57	756	77	767	581	822	4
bicatenario.	79	756	131	767	581	822	4
Posteriormente	133	756	200	767	581	822	4
este	203	756	221	767	581	822	4
ADN	223	756	243	767	581	822	4
bicatenario	245	756	295	767	581	822	4
se	297	756	307	767	581	822	4
incorpora	309	756	351	767	581	822	4
en	353	756	364	767	581	822	4
el	367	756	374	767	581	822	4
genoma	377	756	413	767	581	822	4
del	415	756	429	767	581	822	4
huésped.	431	756	472	767	581	822	4
Pág.	56	790	72	799	581	822	4
402	74	790	87	799	581	822	4
Rev.	57	28	68	35	581	822	5
Fac.	70	28	81	35	581	822	5
Med.	83	28	97	35	581	822	5
Hum.	99	28	115	35	581	822	5
2021;21(2)	116	28	146	35	581	822	5
:399-416.	146	29	169	35	581	822	5
Desde	57	56	84	67	581	822	5
el	87	56	95	67	581	822	5
año	98	56	115	67	581	822	5
2016	118	56	139	67	581	822	5
a	143	56	148	67	581	822	5
la	151	56	158	67	581	822	5
fecha	161	56	185	67	581	822	5
se	188	56	198	67	581	822	5
han	201	56	217	67	581	822	5
aprobado	220	56	263	67	581	822	5
(por	266	56	285	67	581	822	5
FDA	57	69	75	81	581	822	5
y	77	69	82	81	581	822	5
EMA)	84	69	107	81	581	822	5
genoterapias	109	69	166	81	581	822	5
basadas	168	69	204	81	581	822	5
en	205	69	217	81	581	822	5
virus,	219	69	241	81	581	822	5
las	243	69	255	81	581	822	5
cuales	257	69	285	81	581	822	5
mencionamos	57	83	119	94	581	822	5
a	121	83	126	94	581	822	5
continuación	129	83	186	94	581	822	5
(18,25)	186	83	203	90	581	822	5
:	203	83	206	94	581	822	5
a.	57	102	64	113	581	822	5
Alipogene	68	102	112	113	581	822	5
tiparvovec	122	102	167	113	581	822	5
-Glybera-	176	102	216	113	581	822	5
es	225	102	234	113	581	822	5
un	243	102	255	113	581	822	5
virus	264	102	285	113	581	822	5
adeno-asociado	68	116	137	127	581	822	5
(AAV1)	144	116	172	127	581	822	5
que	179	116	196	127	581	822	5
se	203	116	212	127	581	822	5
utiliza	219	116	244	127	581	822	5
para	251	116	270	127	581	822	5
la	277	116	285	127	581	822	5
hiperlipoproteinemia	68	129	159	140	581	822	5
tipo	169	129	187	140	581	822	5
1	197	129	202	140	581	822	5
(MIM	213	129	235	140	581	822	5
#238600)	245	129	285	140	581	822	5
ocasionado	68	143	118	154	581	822	5
por	122	143	137	154	581	822	5
variantes	142	143	180	154	581	822	5
recesivas	185	143	223	154	581	822	5
del	228	143	241	154	581	822	5
gen	246	143	263	154	581	822	5
LPL,	267	143	285	154	581	822	5
provocando	68	156	120	167	581	822	5
una	123	156	140	167	581	822	5
deficiencia	143	156	189	167	581	822	5
de	193	156	204	167	581	822	5
lipoprotein-lipasa,	207	156	285	167	581	822	5
causando	68	170	110	181	581	822	5
hiperquilomicronemia	112	170	207	181	581	822	5
y	209	170	214	181	581	822	5
pancreatitis	216	170	266	181	581	822	5
(26)	266	170	276	176	581	822	5
.	276	170	278	181	581	822	5
c.	57	262	63	273	581	822	5
Zynteglo,	68	262	108	273	581	822	5
utiliza	114	262	140	273	581	822	5
como	146	262	171	273	581	822	5
vector	177	262	204	273	581	822	5
un	210	262	222	273	581	822	5
lentivirus,	228	262	269	273	581	822	5
es	275	262	285	273	581	822	5
empleado	68	275	112	287	581	822	5
en	116	275	127	287	581	822	5
la	129	275	136	287	581	822	5
betatalasemia	138	275	198	287	581	822	5
(MIM	200	275	222	287	581	822	5
#613985),	224	275	266	287	581	822	5
que	268	275	285	287	581	822	5
se	68	289	77	300	581	822	5
caracteriza	80	289	126	300	581	822	5
por	129	289	144	300	581	822	5
anemia	147	289	179	300	581	822	5
microcítica	181	289	228	300	581	822	5
hipocrómica	231	289	285	300	581	822	5
congénita,	68	302	113	314	581	822	5
disminución	117	302	170	314	581	822	5
de	173	302	184	314	581	822	5
hemoglobina	187	302	245	314	581	822	5
(Hb)	248	302	267	314	581	822	5
A	270	302	276	314	581	822	5
y	280	302	285	314	581	822	5
aumento	68	316	107	327	581	822	5
de	109	316	120	327	581	822	5
Hb	122	316	135	327	581	822	5
F,	137	316	143	327	581	822	5
hepatoesplenomegalia	145	316	244	327	581	822	5
(28)	244	316	254	323	581	822	5
.	254	316	256	327	581	822	5
d.	57	335	65	346	581	822	5
Voretigene	68	335	115	346	581	822	5
neparvovec-rzyl	123	335	192	346	581	822	5
-Luxturna-	201	335	245	346	581	822	5
(AAV2),	254	335	285	346	581	822	5
aprobado	68	349	110	360	581	822	5
para	114	349	134	360	581	822	5
el	138	349	146	360	581	822	5
uso	150	349	165	360	581	822	5
de	170	349	181	360	581	822	5
variantes	185	349	224	360	581	822	5
recesivas	228	349	267	360	581	822	5
del	271	349	285	360	581	822	5
gen	68	362	85	373	581	822	5
RPE65	86	362	113	373	581	822	5
que	115	362	132	373	581	822	5
provoca	133	362	168	373	581	822	5
amaurosis	170	362	214	373	581	822	5
congénita	215	362	259	373	581	822	5
Leber	260	362	285	373	581	822	5
(MIM	68	376	90	387	581	822	5
#204100)	96	376	135	387	581	822	5
y	141	376	146	387	581	822	5
retinitis	152	376	184	387	581	822	5
pigmentosa	189	376	241	387	581	822	5
20	246	376	257	387	581	822	5
(MIM	262	376	285	387	581	822	5
#613794)	68	389	108	400	581	822	5
(29)	108	389	117	396	581	822	5
.	117	389	119	400	581	822	5
e.	57	408	64	420	581	822	5
Onasemnogene	68	408	137	420	581	822	5
abeparvovec-xioi	147	408	221	420	581	822	5
-Zolgensma-	230	408	285	420	581	822	5
(AAV9),	308	56	339	67	581	822	5
que	341	56	358	67	581	822	5
se	360	56	370	67	581	822	5
utiliza	372	56	398	67	581	822	5
para	400	56	419	67	581	822	5
atrofia	422	56	449	67	581	822	5
muscular	452	56	491	67	581	822	5
espinal	494	56	524	67	581	822	5
1	308	69	313	81	581	822	5
(MIM	315	69	337	81	581	822	5
#253300),	339	69	381	81	581	822	5
quienes	383	69	417	81	581	822	5
son	419	69	435	81	581	822	5
niños	437	69	460	81	581	822	5
que	462	69	479	81	581	822	5
presentan	481	69	524	81	581	822	5
hipotonía	308	83	350	94	581	822	5
congénita	352	83	396	94	581	822	5
progresiva,	398	83	446	94	581	822	5
donde	448	83	477	94	581	822	5
la	480	83	487	94	581	822	5
mayoría	490	83	524	94	581	822	5
de	308	96	319	108	581	822	5
los	322	96	334	108	581	822	5
afectados	337	96	378	108	581	822	5
(95-98%)	381	96	419	108	581	822	5
presentan	422	96	465	108	581	822	5
una	468	96	485	108	581	822	5
deleción	487	96	524	108	581	822	5
en	308	110	319	121	581	822	5
el	321	110	329	121	581	822	5
exón	331	110	352	121	581	822	5
7	354	110	359	121	581	822	5
del	361	110	375	121	581	822	5
gen	377	110	393	121	581	822	5
SMN1	395	110	421	121	581	822	5
(30)	421	110	430	117	581	822	5
.	430	110	433	121	581	822	5
TERAPIAS	297	136	357	150	581	822	5
CON	360	136	388	150	581	822	5
NUCLÉOTIDOS	390	136	481	150	581	822	5
CORTOS	297	150	347	164	581	822	5
Dentro	297	171	327	183	581	822	5
de	336	171	347	183	581	822	5
las	355	171	367	183	581	822	5
terapias	375	171	410	183	581	822	5
que	418	171	435	183	581	822	5
usan	444	171	464	183	581	822	5
nucleótidos	473	171	524	183	581	822	5
sintéticos	297	185	338	196	581	822	5
cortos,	340	185	370	196	581	822	5
se	372	185	381	196	581	822	5
tiene	384	185	406	196	581	822	5
dos	408	185	424	196	581	822	5
tipos:	426	185	450	196	581	822	5
a.	297	204	304	215	581	822	5
Oligonucleótidos	308	204	382	215	581	822	5
antisentido	389	204	438	215	581	822	5
(AON,	445	204	470	215	581	822	5
del	478	204	491	215	581	822	5
inglés	499	204	524	215	581	822	5
antisense	308	217	348	229	581	822	5
oligonucleotide),	366	217	438	229	581	822	5
tienen	455	217	483	229	581	822	5
20-30	500	217	524	229	581	822	5
nucleótidos	308	231	358	242	581	822	5
de	362	231	373	242	581	822	5
ADN,	376	231	399	242	581	822	5
donde	402	231	430	242	581	822	5
las	434	231	445	242	581	822	5
formas	449	231	478	242	581	822	5
de	482	231	493	242	581	822	5
acción	496	231	524	242	581	822	5
son	308	244	323	256	581	822	5
dos:	329	244	347	256	581	822	5
i)	352	244	358	256	581	822	5
utilizando	363	244	406	256	581	822	5
la	411	244	419	256	581	822	5
ARN	424	244	443	256	581	822	5
Hasa,	449	244	472	256	581	822	5
en	477	244	488	256	581	822	5
la	494	244	501	256	581	822	5
cual	507	244	524	256	581	822	5
destruye	308	258	345	269	581	822	5
el	348	258	356	269	581	822	5
ARN	358	258	377	269	581	822	5
mensajero	379	258	425	269	581	822	5
(ARNm)	427	258	460	269	581	822	5
y	463	258	468	269	581	822	5
ii)	470	258	478	269	581	822	5
sin	481	258	493	269	581	822	5
utilizar	496	258	524	269	581	822	5
la	308	271	315	283	581	822	5
ARN	319	271	338	283	581	822	5
Hasa,	342	271	364	283	581	822	5
donde	368	271	396	283	581	822	5
puede	400	271	428	283	581	822	5
actuar	432	271	459	283	581	822	5
modulando	463	271	513	283	581	822	5
el	517	271	524	283	581	822	5
empalme,	308	285	351	296	581	822	5
mediante	355	285	396	296	581	822	5
bloqueo	400	285	436	296	581	822	5
estérico,	440	285	475	296	581	822	5
unión	479	285	504	296	581	822	5
a	508	285	513	296	581	822	5
la	517	285	524	296	581	822	5
región	308	298	336	310	581	822	5
5'	338	298	346	310	581	822	5
cap	348	298	363	310	581	822	5
del	366	298	379	310	581	822	5
ARNm	382	298	410	310	581	822	5
o	412	298	418	310	581	822	5
de	421	298	432	310	581	822	5
región	434	298	462	310	581	822	5
3'	465	298	472	310	581	822	5
poli	474	298	491	310	581	822	5
A	493	298	500	310	581	822	5
(22,31-33)	499	299	524	305	581	822	5
(Figura	308	312	338	323	581	822	5
4A).	340	312	356	323	581	822	5
b.	297	331	304	342	581	822	5
ARN	308	331	327	342	581	822	5
de	333	331	344	342	581	822	5
interferencia	350	331	405	342	581	822	5
(ARNi),	411	331	440	342	581	822	5
se	446	331	456	342	581	822	5
utilizan	462	331	493	342	581	822	5
como	500	331	524	342	581	822	5
mecanismo	308	345	358	356	581	822	5
de	359	345	370	356	581	822	5
defensa	372	345	406	356	581	822	5
natural	407	345	437	356	581	822	5
contra	439	345	467	356	581	822	5
los	468	345	480	356	581	822	5
virus	482	345	502	356	581	822	5
ARN.	504	345	524	356	581	822	5
El	308	358	315	369	581	822	5
mecanismo	318	358	368	369	581	822	5
de	371	358	382	369	581	822	5
acción	384	358	412	369	581	822	5
es	415	358	424	369	581	822	5
mediante	427	358	468	369	581	822	5
la	470	358	478	369	581	822	5
utilización	480	358	524	369	581	822	5
de	308	372	319	383	581	822	5
los	322	372	334	383	581	822	5
complejos	337	372	381	383	581	822	5
moleculares	384	372	436	383	581	822	5
Dicer	439	372	461	383	581	822	5
(ribonucleasa)	464	372	524	383	581	822	5
y	308	385	313	396	581	822	5
RISC	315	385	334	396	581	822	5
(del	336	385	352	396	581	822	5
inglés,	354	385	381	396	581	822	5
RNA-induced	383	385	440	396	581	822	5
silencing	442	385	480	396	581	822	5
complex),	482	385	524	396	581	822	5
uniéndose	308	399	353	410	581	822	5
de	356	399	367	410	581	822	5
manera	370	399	403	410	581	822	5
complementaria	405	399	476	410	581	822	5
al	479	399	486	410	581	822	5
ARNm	489	399	517	410	581	822	5
y	519	399	524	410	581	822	5
su	308	412	318	423	581	822	5
posterior	320	412	359	423	581	822	5
rompimiento	361	412	417	423	581	822	5
(22,31-33)	417	412	442	419	581	822	5
(Figura	444	412	474	423	581	822	5
4B).	476	412	492	423	581	822	5
A	110	589	118	599	581	822	5
Pág.	493	790	509	799	581	822	5
403	511	790	524	799	581	822	5
ARTÍCULO	541	246	551	300	581	822	5
DE	541	302	551	316	581	822	5
REVISIÓN	541	319	551	368	581	822	5
b.	57	189	64	200	581	822	5
Strimvelis,	68	189	112	200	581	822	5
utiliza	120	189	145	200	581	822	5
como	154	189	178	200	581	822	5
vector	186	189	214	200	581	822	5
un	222	189	233	200	581	822	5
retrovirus,	242	189	285	200	581	822	5
que	68	202	85	214	581	822	5
se	91	202	100	214	581	822	5
utiliza	107	202	132	214	581	822	5
en	139	202	150	214	581	822	5
la	156	202	164	214	581	822	5
deficiencia	170	202	216	214	581	822	5
de	223	202	234	214	581	822	5
adenosina	240	202	285	214	581	822	5
desaminasa	68	216	119	227	581	822	5
(gen	125	216	144	227	581	822	5
ADA),	150	216	174	227	581	822	5
que	180	216	197	227	581	822	5
se	203	216	212	227	581	822	5
caracteriza	218	216	264	227	581	822	5
por	270	216	285	227	581	822	5
una	68	229	84	241	581	822	5
inmunodeficiencia	90	229	170	241	581	822	5
combinada	175	229	224	241	581	822	5
severa	229	229	257	241	581	822	5
(MIM	262	229	285	241	581	822	5
#102700)	68	243	108	254	581	822	5
(27)	108	243	117	249	581	822	5
.	117	243	119	254	581	822	5
Tratamiento	360	28	394	35	581	822	5
de	395	28	402	35	581	822	5
las	403	28	411	35	581	822	5
enfermedades	412	28	450	35	581	822	5
genéticas:	451	28	477	35	581	822	5
presente	479	28	501	35	581	822	5
y	503	28	506	35	581	822	5
futuro	508	28	525	35	581	822	5
Abarca	485	28	504	35	581	822	6
H	506	28	511	35	581	822	6
et	513	28	518	35	581	822	6
al	519	28	524	35	581	822	6
Rev.	58	29	70	35	581	822	6
Fac.	72	29	83	35	581	822	6
Med.	84	29	99	35	581	822	6
Hum.	100	29	116	35	581	822	6
2021;21(2):399-416.	118	29	174	35	581	822	6
ARTÍCULO	31	314	40	368	581	822	6
DE	31	298	40	312	581	822	6
REVISIÓN	31	246	40	295	581	822	6
B	115	180	122	190	581	822	6
Figura	57	308	93	322	581	822	6
4.	97	308	107	322	581	822	6
Mecanismos	111	310	165	321	581	822	6
de	169	310	180	321	581	822	6
acción	183	310	211	321	581	822	6
de	215	310	226	321	581	822	6
los	229	310	242	321	581	822	6
nucleótidos	245	310	296	321	581	822	6
cortos	300	310	327	321	581	822	6
A.	330	310	339	321	581	822	6
Utilizado	342	310	381	321	581	822	6
por	384	310	400	321	581	822	6
los	403	310	415	321	581	822	6
OAS	418	310	437	321	581	822	6
para	440	310	460	321	581	822	6
alterar	463	310	491	321	581	822	6
al	494	310	502	321	581	822	6
ARN	505	310	524	321	581	822	6
mensajero	57	322	103	334	581	822	6
(ARNm).	105	322	141	334	581	822	6
B.	143	322	151	334	581	822	6
Empleado	153	322	197	334	581	822	6
por	200	322	215	334	581	822	6
los	217	322	230	334	581	822	6
ARN	232	322	251	334	581	822	6
de	253	322	264	334	581	822	6
interferencia	266	322	322	334	581	822	6
(ARNi).	324	322	354	334	581	822	6
Tenemos,	57	351	98	363	581	822	6
a	101	351	106	363	581	822	6
la	108	351	116	363	581	822	6
fecha,	118	351	144	363	581	822	6
aprobadas	147	351	193	363	581	822	6
por	195	351	210	363	581	822	6
FDA	213	351	231	363	581	822	6
y/o	234	351	248	363	581	822	6
EMA	250	351	270	363	581	822	6
las	273	351	285	363	581	822	6
siguientes	57	365	101	376	581	822	6
moléculas:	104	365	150	376	581	822	6
a.	57	384	64	395	581	822	6
Eteplirsen:	68	384	113	395	581	822	6
es	116	384	125	395	581	822	6
un	129	384	140	395	581	822	6
AON	144	384	164	395	581	822	6
que	167	384	184	395	581	822	6
se	187	384	197	395	581	822	6
utiliza	200	384	226	395	581	822	6
en	229	384	240	395	581	822	6
pacientes	243	384	285	395	581	822	6
con	68	397	84	409	581	822	6
distrofia	88	397	123	409	581	822	6
muscular	127	397	166	409	581	822	6
Duchenne	170	397	215	409	581	822	6
(MIM	219	397	241	409	581	822	6
#310200)	245	397	285	409	581	822	6
y	68	411	73	422	581	822	6
que	76	411	93	422	581	822	6
presenten	97	411	140	422	581	822	6
la	144	411	151	422	581	822	6
deleción	155	411	192	422	581	822	6
del	195	411	208	422	581	822	6
exón	212	411	233	422	581	822	6
51	237	411	247	422	581	822	6
del	251	411	264	422	581	822	6
gen	268	411	285	422	581	822	6
DMD;	68	424	92	436	581	822	6
haciendo	97	424	137	436	581	822	6
que	141	424	158	436	581	822	6
exista	162	424	187	436	581	822	6
una	191	424	208	436	581	822	6
omisión	212	424	247	436	581	822	6
de	251	424	262	436	581	822	6
este	267	424	285	436	581	822	6
exón	68	438	89	449	581	822	6
provocando	91	438	143	449	581	822	6
una	146	438	162	449	581	822	6
proteína	164	438	200	449	581	822	6
corta,	203	438	227	449	581	822	6
sin	229	438	241	449	581	822	6
embargo,	243	438	285	449	581	822	6
con	68	451	84	463	581	822	6
mayor	86	451	113	463	581	822	6
funcionalidad	115	451	175	463	581	822	6
(34,35)	174	452	191	458	581	822	6
.	191	451	193	463	581	822	6
b.	57	471	64	482	581	822	6
Nusinersen:	68	471	118	482	581	822	6
es	124	471	134	482	581	822	6
un	140	471	151	482	581	822	6
AON	157	471	177	482	581	822	6
utilizado	183	471	220	482	581	822	6
en	226	471	237	482	581	822	6
la	243	471	251	482	581	822	6
atrofia	257	471	285	482	581	822	6
muscular	68	484	107	495	581	822	6
espinal	113	484	144	495	581	822	6
tipo	150	484	167	495	581	822	6
1(MIM	173	484	200	495	581	822	6
#253300),	206	484	248	495	581	822	6
la	254	484	261	495	581	822	6
cual	267	484	285	495	581	822	6
es	68	498	77	509	581	822	6
provocada	82	498	128	509	581	822	6
por	133	498	147	509	581	822	6
variantes	152	498	191	509	581	822	6
en	196	498	207	509	581	822	6
homocigosis	212	498	266	509	581	822	6
del	271	498	285	509	581	822	6
gen	68	511	85	522	581	822	6
SMN1.	90	511	118	522	581	822	6
Este	123	511	140	522	581	822	6
AON	145	511	166	522	581	822	6
es	171	511	180	522	581	822	6
utilizado	185	511	222	522	581	822	6
en	227	511	238	522	581	822	6
pacientes	243	511	285	522	581	822	6
que	68	525	85	536	581	822	6
tienen	89	525	117	536	581	822	6
al	122	525	129	536	581	822	6
menos	134	525	163	536	581	822	6
una	168	525	184	536	581	822	6
copia	189	525	213	536	581	822	6
del	217	525	231	536	581	822	6
gen	235	525	252	536	581	822	6
SMN2,	257	525	285	536	581	822	6
modificando	68	538	123	549	581	822	6
la	127	538	134	549	581	822	6
expresión	138	538	180	549	581	822	6
del	184	538	198	549	581	822	6
gen	202	538	219	549	581	822	6
SMN2	223	538	248	549	581	822	6
(la	252	538	263	549	581	822	6
cual	267	538	285	549	581	822	6
usualmente	68	552	119	563	581	822	6
se	122	552	131	563	581	822	6
encuentra	134	552	178	563	581	822	6
disminuida),	181	552	233	563	581	822	6
siendo	236	552	265	563	581	822	6
una	268	552	285	563	581	822	6
proteína	68	565	104	576	581	822	6
similar	106	565	135	576	581	822	6
al	137	565	144	576	581	822	6
SMN1	146	565	172	576	581	822	6
(36-38)	172	565	189	572	581	822	6
.	189	565	191	576	581	822	6
c.	57	584	63	596	581	822	6
Paitisiran:	68	584	109	596	581	822	6
es	110	584	120	596	581	822	6
un	122	584	133	596	581	822	6
ARNi	135	584	156	596	581	822	6
que	158	584	174	596	581	822	6
se	176	584	185	596	581	822	6
utiliza	187	584	213	596	581	822	6
en	214	584	225	596	581	822	6
la	227	584	234	596	581	822	6
amiloidosis	236	584	285	596	581	822	6
hereditaria	68	598	115	609	581	822	6
relacionada	121	598	171	609	581	822	6
a	178	598	183	609	581	822	6
la	190	598	197	609	581	822	6
transtiretina	204	598	256	609	581	822	6
(MIM	262	598	285	609	581	822	6
#105210),	68	611	110	623	581	822	6
provocada	115	611	160	623	581	822	6
por	165	611	180	623	581	822	6
variantes	184	611	223	623	581	822	6
monoalélicas	228	611	285	623	581	822	6
heterocigotas	68	625	127	636	581	822	6
en	130	625	141	636	581	822	6
el	144	625	151	636	581	822	6
gen	154	625	171	636	581	822	6
TTR.	174	625	192	636	581	822	6
Este	195	625	212	636	581	822	6
ARNi	215	625	237	636	581	822	6
provoca	239	625	274	636	581	822	6
la	277	625	285	636	581	822	6
reducción	68	638	111	650	581	822	6
de	113	638	124	650	581	822	6
la	126	638	133	650	581	822	6
proteína	135	638	172	650	581	822	6
“mutante”	173	638	217	650	581	822	6
(39)	216	638	226	645	581	822	6
.	226	638	228	650	581	822	6
d.	57	657	65	669	581	822	6
Mipomersen:	68	657	125	669	581	822	6
es	139	657	148	669	581	822	6
un	162	657	174	669	581	822	6
AON	188	657	208	669	581	822	6
utilizado	222	657	259	669	581	822	6
en	274	657	285	669	581	822	6
hipercolesterolemia	68	671	153	682	581	822	6
familiar	155	671	187	682	581	822	6
(variantes	189	671	230	682	581	822	6
en	232	671	243	682	581	822	6
los	245	671	257	682	581	822	6
genes	259	671	285	682	581	822	6
LDLR,	68	684	92	696	581	822	6
APOB,	94	684	121	696	581	822	6
PCSK9)	123	684	153	696	581	822	6
(40)	153	685	163	691	581	822	6
.	163	684	165	696	581	822	6
Pág.	56	790	72	799	581	822	6
404	74	790	87	799	581	822	6
EDICIÓN	297	351	351	365	581	822	6
GÉNICA/GENÉTICA	353	351	470	365	581	822	6
Por	297	373	311	384	581	822	6
otro	313	373	331	384	581	822	6
lado,	333	373	354	384	581	822	6
es	355	373	365	384	581	822	6
de	366	373	378	384	581	822	6
suma	379	373	403	384	581	822	6
importancia	405	373	458	384	581	822	6
conocer	459	373	495	384	581	822	6
que	496	373	513	384	581	822	6
se	515	373	524	384	581	822	6
está	297	387	315	398	581	822	6
abriendo	317	387	356	398	581	822	6
mayores	358	387	395	398	581	822	6
posibilidades	398	387	456	398	581	822	6
con	458	387	474	398	581	822	6
el	476	387	484	398	581	822	6
uso	486	387	502	398	581	822	6
de	504	387	515	398	581	822	6
la	517	387	524	398	581	822	6
edición	297	401	329	412	581	822	6
génica	331	401	360	412	581	822	6
a	362	401	367	412	581	822	6
través	369	401	395	412	581	822	6
de	397	401	408	412	581	822	6
meganucleasas,	410	401	480	412	581	822	6
nucleasas	482	401	524	412	581	822	6
como	297	415	321	426	581	822	6
el	326	415	334	426	581	822	6
ZNF	339	415	357	426	581	822	6
(del	362	415	378	426	581	822	6
inglés	383	415	409	426	581	822	6
zinger	414	415	442	426	581	822	6
nucleares	447	415	488	426	581	822	6
finger),	493	415	524	426	581	822	6
TALE	297	429	318	440	581	822	6
(del	322	429	338	440	581	822	6
inglés	342	429	368	440	581	822	6
transcription	372	429	428	440	581	822	6
activator-like	432	429	489	440	581	822	6
repeat)	493	429	524	440	581	822	6
y	297	443	301	454	581	822	6
el	308	443	315	454	581	822	6
CRISPR/Cas	322	443	371	454	581	822	6
(9)	371	443	378	449	581	822	6
(del	384	443	401	454	581	822	6
inglés	407	443	433	454	581	822	6
clustered	439	443	479	454	581	822	6
regularly	486	443	524	454	581	822	6
interspaced	297	457	348	468	581	822	6
short	356	457	378	468	581	822	6
palindromic	386	457	439	468	581	822	6
repeat	447	457	475	468	581	822	6
/	482	457	486	468	581	822	6
CRISPR	494	457	524	468	581	822	6
associated	297	471	342	482	581	822	6
protein	349	471	381	482	581	822	6
9	388	471	393	482	581	822	6
o	400	471	405	482	581	822	6
en	412	471	423	482	581	822	6
español	429	471	464	482	581	822	6
repeticiones	471	471	524	482	581	822	6
cortas	297	485	323	496	581	822	6
palindrómicas	328	485	390	496	581	822	6
agrupadas	395	485	441	496	581	822	6
e	446	485	451	496	581	822	6
interespaciadas	456	485	524	496	581	822	6
regularmente).	297	499	361	510	581	822	6
Este	365	499	383	510	581	822	6
último	386	499	415	510	581	822	6
sistema,	418	499	454	510	581	822	6
está	457	499	475	510	581	822	6
basado	478	499	510	510	581	822	6
en	513	499	524	510	581	822	6
un	297	513	308	524	581	822	6
sistema	311	513	345	524	581	822	6
que	348	513	365	524	581	822	6
se	368	513	377	524	581	822	6
encuentra	380	513	425	524	581	822	6
en	428	513	439	524	581	822	6
bacterias	442	513	482	524	581	822	6
y	485	513	490	524	581	822	6
archae,	493	513	524	524	581	822	6
el	297	527	304	538	581	822	6
cual	309	527	327	538	581	822	6
confiere	332	527	367	538	581	822	6
resistencia	372	527	418	538	581	822	6
a	423	527	428	538	581	822	6
los	433	527	445	538	581	822	6
virus.	450	527	473	538	581	822	6
El	478	527	485	538	581	822	6
CRISPR/	490	527	524	538	581	822	6
Cas	297	541	312	552	581	822	6
9	316	541	322	552	581	822	6
contiene	326	541	365	552	581	822	6
dos	369	541	385	552	581	822	6
elementos,	389	541	438	552	581	822	6
una	442	541	459	552	581	822	6
endonucleasa	463	541	524	552	581	822	6
(Cas	297	555	315	566	581	822	6
9)	318	555	326	566	581	822	6
y	329	555	334	566	581	822	6
una	337	555	353	566	581	822	6
secuencia	356	555	399	566	581	822	6
simple	402	555	431	566	581	822	6
que	434	555	451	566	581	822	6
sirve	454	555	475	566	581	822	6
como	477	555	502	566	581	822	6
guía	505	555	524	566	581	822	6
(sgARN)	297	569	332	580	581	822	6
(Figura	334	569	364	580	581	822	6
5A).	366	569	383	580	581	822	6
Los	385	569	400	580	581	822	6
usos	402	569	422	580	581	822	6
que	424	569	441	580	581	822	6
se	444	569	453	580	581	822	6
tiene	455	569	478	580	581	822	6
van	480	569	496	580	581	822	6
desde	498	569	524	580	581	822	6
la	297	583	304	594	581	822	6
regulación	310	583	356	594	581	822	6
génica	362	583	391	594	581	822	6
(Figura	396	583	427	594	581	822	6
5B-5E),	432	583	462	594	581	822	6
modificación	467	583	524	594	581	822	6
epigenética	297	597	348	608	581	822	6
hasta	351	597	375	608	581	822	6
la	378	597	385	608	581	822	6
imagenología	388	597	449	608	581	822	6
del	452	597	466	608	581	822	6
genoma.	469	597	507	608	581	822	6
Las	510	597	524	608	581	822	6
enfermedades	297	611	360	622	581	822	6
monogénicas	363	611	423	622	581	822	6
que	426	611	443	622	581	822	6
se	447	611	456	622	581	822	6
encuentran	459	611	510	622	581	822	6
en	513	611	524	622	581	822	6
investigación	297	625	355	636	581	822	6
básica	357	625	384	636	581	822	6
son	386	625	402	636	581	822	6
catarata	403	625	439	636	581	822	6
congénita,	441	625	487	636	581	822	6
distrofia	489	625	524	636	581	822	6
muscular	297	639	337	650	581	822	6
Duchenne,	340	639	388	650	581	822	6
tirosinemia	392	639	441	650	581	822	6
hereditaria	444	639	492	650	581	822	6
tipo	496	639	513	650	581	822	6
1,	517	639	524	650	581	822	6
fibrosis	297	653	328	664	581	822	6
quística,	330	653	366	664	581	822	6
betatalasemia,	369	653	433	664	581	822	6
desórdenes	435	653	486	664	581	822	6
del	488	653	502	664	581	822	6
ciclo	504	653	524	664	581	822	6
de	297	667	308	678	581	822	6
la	310	667	317	678	581	822	6
urea	320	667	339	678	581	822	6
(41)	339	667	349	673	581	822	6
.	349	667	351	678	581	822	6
Rev.	57	28	68	35	581	822	7
Fac.	70	28	81	35	581	822	7
Med.	83	28	97	35	581	822	7
Hum.	99	28	115	35	581	822	7
2021;21(2)	116	28	146	35	581	822	7
:399-416.	146	29	169	35	581	822	7
Tratamiento	360	28	394	35	581	822	7
de	395	28	402	35	581	822	7
las	403	28	411	35	581	822	7
enfermedades	412	28	450	35	581	822	7
genéticas:	451	28	477	35	581	822	7
presente	479	28	501	35	581	822	7
y	503	28	506	35	581	822	7
futuro	508	28	525	35	581	822	7
A	164	137	171	147	581	822	7
B	62	219	69	230	581	822	7
TERAPIA	56	380	111	394	581	822	7
GÉNICA	113	380	162	394	581	822	7
MEDIANTE	164	380	231	394	581	822	7
VECTORES	56	394	122	408	581	822	7
NO	124	394	143	408	581	822	7
VIRALES	146	394	198	408	581	822	7
Son	56	415	73	427	581	822	7
estrategias	80	415	127	427	581	822	7
en	134	415	145	427	581	822	7
investigación,	151	415	212	427	581	822	7
que	218	415	235	427	581	822	7
tienen	242	415	270	427	581	822	7
la	277	415	284	427	581	822	7
posibilidad	56	429	105	440	581	822	7
de	110	429	121	440	581	822	7
poder	126	429	152	440	581	822	7
incorporar	157	429	202	440	581	822	7
ADN	207	429	228	440	581	822	7
a	232	429	237	440	581	822	7
través	242	429	268	440	581	822	7
de	273	429	284	440	581	822	7
vectores	56	442	93	454	581	822	7
sintéticos,	98	442	141	454	581	822	7
los	145	442	158	454	581	822	7
cuales	162	442	190	454	581	822	7
frecuentemente	194	442	264	454	581	822	7
son	268	442	284	454	581	822	7
conocidos	56	456	101	467	581	822	7
como	107	456	132	467	581	822	7
nanopartículas	138	456	203	467	581	822	7
(NP)	209	456	227	467	581	822	7
que	233	456	250	467	581	822	7
miden	256	456	284	467	581	822	7
de	56	469	67	481	581	822	7
10	72	469	83	481	581	822	7
a	87	469	92	481	581	822	7
500	97	469	113	481	581	822	7
nm	117	469	132	481	581	822	7
(23)	132	469	142	476	581	822	7
.	142	469	144	481	581	822	7
Estas	148	469	170	481	581	822	7
NP	175	469	187	481	581	822	7
tienen	192	469	220	481	581	822	7
la	224	469	232	481	581	822	7
ventaja	236	469	269	481	581	822	7
de	273	469	284	481	581	822	7
síntesis	56	483	88	494	581	822	7
muy	93	483	112	494	581	822	7
fácil,	117	483	137	494	581	822	7
costos	142	483	170	494	581	822	7
de	175	483	186	494	581	822	7
producción	191	483	241	494	581	822	7
menores	246	483	284	494	581	822	7
a	56	496	61	508	581	822	7
los	66	496	78	508	581	822	7
vectores	82	496	119	508	581	822	7
virales,	123	496	153	508	581	822	7
mayor	157	496	185	508	581	822	7
seguridad,	189	496	235	508	581	822	7
capacidad	239	496	284	508	581	822	7
de	56	510	67	521	581	822	7
transportar	73	510	123	521	581	822	7
moléculas	128	510	173	521	581	822	7
más	178	510	196	521	581	822	7
grande	202	510	233	521	581	822	7
y	239	510	244	521	581	822	7
además	250	510	284	521	581	822	7
mayor	56	523	84	535	581	822	7
eficacia	93	523	125	535	581	822	7
(23)	125	523	135	530	581	822	7
.	135	523	137	535	581	822	7
Estas	146	523	168	535	581	822	7
nanopartículas	176	523	242	535	581	822	7
pueden	250	523	284	535	581	822	7
ser	56	537	69	548	581	822	7
por	76	537	91	548	581	822	7
ejemplo	98	537	135	548	581	822	7
compuestos	142	537	195	548	581	822	7
por	202	537	218	548	581	822	7
polisacáridos,	225	537	284	548	581	822	7
lípidos	56	550	86	562	581	822	7
sólidos	92	550	123	562	581	822	7
o	130	550	135	562	581	822	7
recubiertos	142	550	192	562	581	822	7
por	199	550	214	562	581	822	7
CK30PEG	221	550	261	562	581	822	7
(del	268	550	284	562	581	822	7
inglés	56	564	82	575	581	822	7
30-mer	87	564	118	575	581	822	7
cationic	123	564	157	575	581	822	7
polylysine	162	564	206	575	581	822	7
conjugated	210	564	260	575	581	822	7
with	265	564	284	575	581	822	7
10KDa	56	577	85	589	581	822	7
polyethilene	88	577	143	589	581	822	7
glycol)	146	577	175	589	581	822	7
(23)	175	577	185	584	581	822	7
.	185	577	187	589	581	822	7
Por	190	577	205	589	581	822	7
otro	208	577	226	589	581	822	7
lado,	229	577	250	589	581	822	7
se	254	577	263	589	581	822	7
está	266	577	284	589	581	822	7
probando	56	591	100	602	581	822	7
la	101	591	109	602	581	822	7
incorporación	110	591	171	602	581	822	7
del	173	591	186	602	581	822	7
ADN	188	591	208	602	581	822	7
si	210	591	216	602	581	822	7
la	218	591	225	602	581	822	7
utilización	227	591	272	602	581	822	7
de	273	591	284	602	581	822	7
algún	56	604	81	616	581	822	7
vector	85	604	113	616	581	822	7
(ADN	117	604	140	616	581	822	7
“desnudos”)	143	604	195	616	581	822	7
mediante	199	604	241	616	581	822	7
métodos	245	604	284	616	581	822	7
físicos	56	618	83	629	581	822	7
como	92	618	117	629	581	822	7
la	125	618	133	629	581	822	7
electroporación,	141	618	213	629	581	822	7
sonoporación,	222	618	284	629	581	822	7
magnetofección	56	631	128	643	581	822	7
y	130	631	135	643	581	822	7
genes	137	631	164	643	581	822	7
“bala”	165	631	191	643	581	822	7
(20)	191	631	200	638	581	822	7
.	200	631	203	643	581	822	7
TERAPIA	56	657	111	671	581	822	7
NUTRICIONAL	113	657	201	671	581	822	7
Este	56	679	74	690	581	822	7
tipo	81	679	98	690	581	822	7
de	105	679	116	690	581	822	7
terapia	123	679	153	690	581	822	7
está	160	679	178	690	581	822	7
usado	184	679	211	690	581	822	7
principalmente	217	679	284	690	581	822	7
en	56	692	67	703	581	822	7
los	73	692	86	703	581	822	7
errores	92	692	122	703	581	822	7
innatos	128	692	161	703	581	822	7
del	167	692	180	703	581	822	7
metabolismo	186	692	244	703	581	822	7
(EIM)	250	692	272	703	581	822	7
(42)	272	692	282	699	581	822	7
.	282	692	284	703	581	822	7
Es	56	706	66	717	581	822	7
importante	71	706	121	717	581	822	7
recalcar	126	706	160	717	581	822	7
que	166	706	183	717	581	822	7
existen	188	706	220	717	581	822	7
al	225	706	233	717	581	822	7
menos	238	706	268	717	581	822	7
81	273	706	284	717	581	822	7
patologías	56	719	102	730	581	822	7
que	108	719	125	730	581	822	7
con	131	719	147	730	581	822	7
un	152	719	164	730	581	822	7
diagnóstico	170	719	221	730	581	822	7
precoz	227	719	256	730	581	822	7
y	262	719	267	730	581	822	7
un	273	719	284	730	581	822	7
tratamiento	56	733	108	744	581	822	7
oportuno,	112	733	156	744	581	822	7
evitará	159	733	189	744	581	822	7
el	192	733	200	744	581	822	7
riesgo	203	733	230	744	581	822	7
de	234	733	245	744	581	822	7
padecer	249	733	284	744	581	822	7
discapacidad	56	746	114	757	581	822	7
intelectual	120	746	166	757	581	822	7
(www.treatable-id.org)	173	746	272	757	581	822	7
(43)	272	746	282	753	581	822	7
.	282	746	284	757	581	822	7
Es	56	760	66	771	581	822	7
de	70	760	81	771	581	822	7
suma	86	760	110	771	581	822	7
importancia	114	760	168	771	581	822	7
recalcar	172	760	206	771	581	822	7
que	211	760	228	771	581	822	7
el	232	760	240	771	581	822	7
ideal	245	760	266	771	581	822	7
del	270	760	284	771	581	822	7
momento	297	380	340	391	581	822	7
del	344	380	357	391	581	822	7
diagnóstico	361	380	412	391	581	822	7
es	415	380	425	391	581	822	7
lo	428	380	437	391	581	822	7
más	440	380	458	391	581	822	7
precoz,	461	380	493	391	581	822	7
y	497	380	501	391	581	822	7
si	505	380	512	391	581	822	7
es	515	380	524	391	581	822	7
posible	297	393	329	405	581	822	7
a	332	393	337	405	581	822	7
través	341	393	367	405	581	822	7
del	370	393	384	405	581	822	7
tamizaje	388	393	425	405	581	822	7
neonatal	428	393	467	405	581	822	7
universal	470	393	510	405	581	822	7
de	513	393	524	405	581	822	7
al	297	407	304	418	581	822	7
menos	307	407	337	418	581	822	7
las	340	407	352	418	581	822	7
entidades	355	407	398	418	581	822	7
más	401	407	419	418	581	822	7
frecuentes	422	407	468	418	581	822	7
(44)	468	407	478	413	581	822	7
.	478	407	480	418	581	822	7
Podemos	483	407	524	418	581	822	7
dividir	297	420	324	432	581	822	7
a	326	420	332	432	581	822	7
este	334	420	352	432	581	822	7
tipo	354	420	372	432	581	822	7
de	374	420	385	432	581	822	7
terapias	387	420	422	432	581	822	7
en	424	420	435	432	581	822	7
(45,46)	435	420	453	427	581	822	7
(Tabla	455	420	482	432	581	822	7
1):	484	420	494	432	581	822	7
a.	297	439	304	451	581	822	7
Restricción	308	439	355	451	581	822	7
de	357	439	368	451	581	822	7
nutrientes	370	439	414	451	581	822	7
Al	308	459	317	470	581	822	7
conocer	325	459	360	470	581	822	7
que	368	459	385	470	581	822	7
existe	393	459	418	470	581	822	7
un	426	459	438	470	581	822	7
aumento	446	459	486	470	581	822	7
de	494	459	505	470	581	822	7
un	513	459	524	470	581	822	7
metabolito	308	472	356	483	581	822	7
tóxico	364	472	391	483	581	822	7
por	398	472	413	483	581	822	7
la	421	472	429	483	581	822	7
disminución	436	472	490	483	581	822	7
de	498	472	509	483	581	822	7
la	517	472	524	483	581	822	7
actividad	308	486	348	497	581	822	7
enzimática,	358	486	408	497	581	822	7
y	418	486	423	497	581	822	7
que	433	486	450	497	581	822	7
existen	461	486	492	497	581	822	7
otros	502	486	524	497	581	822	7
metabolitos	308	499	360	510	581	822	7
cascada	365	499	399	510	581	822	7
arriba;	404	499	431	510	581	822	7
lo	435	499	444	510	581	822	7
que	448	499	465	510	581	822	7
se	469	499	478	510	581	822	7
realiza	483	499	511	510	581	822	7
es	515	499	524	510	581	822	7
disminuir	308	513	349	524	581	822	7
estos	353	513	376	524	581	822	7
a	380	513	385	524	581	822	7
través	389	513	416	524	581	822	7
de	420	513	431	524	581	822	7
fórmulas	435	513	473	524	581	822	7
especiales,	478	513	524	524	581	822	7
provocando	308	526	361	537	581	822	7
que	363	526	380	537	581	822	7
el	383	526	390	537	581	822	7
tóxico	393	526	419	537	581	822	7
disminuya,	422	526	469	537	581	822	7
evitando	472	526	510	537	581	822	7
así	513	526	524	537	581	822	7
el	308	540	316	551	581	822	7
inicio	318	540	342	551	581	822	7
de	344	540	355	551	581	822	7
la	357	540	365	551	581	822	7
cascada	367	540	402	551	581	822	7
fisiopatológica	404	540	468	551	581	822	7
(47,48)	468	540	485	546	581	822	7
.	485	540	488	551	581	822	7
b.	297	559	304	570	581	822	7
Suplemento	308	559	361	570	581	822	7
nutricional	363	559	409	570	581	822	7
En	308	578	319	589	581	822	7
muchas	321	578	355	589	581	822	7
oportunidades	358	578	423	589	581	822	7
aparte	425	578	453	589	581	822	7
de	456	578	467	589	581	822	7
la	469	578	477	589	581	822	7
restricción	479	578	524	589	581	822	7
de	308	591	319	603	581	822	7
nutrientes	324	591	369	603	581	822	7
con	373	591	389	603	581	822	7
formulas	394	591	432	603	581	822	7
especiales,	437	591	484	603	581	822	7
se	488	591	498	603	581	822	7
tiene	502	591	524	603	581	822	7
que	308	605	325	616	581	822	7
suplementar	331	605	387	616	581	822	7
con	393	605	409	616	581	822	7
metabolitos	415	605	468	616	581	822	7
que	474	605	491	616	581	822	7
no	497	605	509	616	581	822	7
se	515	605	524	616	581	822	7
producen	308	618	350	630	581	822	7
de	353	618	364	630	581	822	7
manera	366	618	399	630	581	822	7
adecuada	402	618	444	630	581	822	7
(45,46)	444	619	462	625	581	822	7
.	462	618	464	630	581	822	7
c.	297	638	303	649	581	822	7
Eliminación	308	638	358	649	581	822	7
o	361	638	367	649	581	822	7
bloqueo	371	638	407	649	581	822	7
de	411	638	422	649	581	822	7
síntesis	425	638	456	649	581	822	7
del	460	638	473	649	581	822	7
metabolito	477	638	524	649	581	822	7
tóxico	308	651	334	662	581	822	7
Existen	308	670	339	682	581	822	7
muchos	349	670	384	682	581	822	7
EIM,	393	670	412	682	581	822	7
que	421	670	438	682	581	822	7
la	448	670	455	682	581	822	7
fisiopatología	465	670	524	682	581	822	7
del	308	684	322	695	581	822	7
cuadro	328	684	359	695	581	822	7
se	365	684	375	695	581	822	7
enmarca	381	684	419	695	581	822	7
principalmente	426	684	493	695	581	822	7
en	499	684	510	695	581	822	7
la	517	684	524	695	581	822	7
producción	308	697	358	709	581	822	7
alternativa	360	697	407	709	581	822	7
de	409	697	420	709	581	822	7
un	422	697	434	709	581	822	7
metabolismo	436	697	494	709	581	822	7
tóxico,	496	697	524	709	581	822	7
por	308	711	323	722	581	822	7
lo	324	711	332	722	581	822	7
que	334	711	350	722	581	822	7
es	352	711	361	722	581	822	7
necesario	362	711	404	722	581	822	7
de	405	711	416	722	581	822	7
drogas	417	711	447	722	581	822	7
o	449	711	454	722	581	822	7
procedimientos	455	711	524	722	581	822	7
(ej.	308	724	321	736	581	822	7
el	324	724	331	736	581	822	7
uso	334	724	350	736	581	822	7
de	353	724	364	736	581	822	7
hemofiltración	367	724	431	736	581	822	7
en	434	724	445	736	581	822	7
defectos	447	724	485	736	581	822	7
del	488	724	502	736	581	822	7
ciclo	504	724	524	736	581	822	7
de	308	738	319	749	581	822	7
la	321	738	329	749	581	822	7
urea)	331	738	354	749	581	822	7
que	356	738	373	749	581	822	7
eliminen	376	738	414	749	581	822	7
o	416	738	422	749	581	822	7
bloqueen	424	738	467	749	581	822	7
la	469	738	477	749	581	822	7
síntesis	479	738	511	749	581	822	7
de	513	738	524	749	581	822	7
estos	308	751	331	763	581	822	7
(45,46)	331	751	348	758	581	822	7
.	348	751	350	763	581	822	7
Pág.	493	790	509	799	581	822	7
405	511	790	524	799	581	822	7
ARTÍCULO	541	246	551	300	581	822	7
DE	541	302	551	316	581	822	7
REVISIÓN	541	319	551	368	581	822	7
Figura	57	306	93	320	581	822	7
5.	95	306	105	320	581	822	7
CRISPR/Cas9	107	308	162	319	581	822	7
A.	164	308	172	319	581	822	7
Sistema	174	308	208	319	581	822	7
CRISPR/Cas9.	210	308	267	319	581	822	7
PAM=	269	308	295	319	581	822	7
protospacer	297	308	349	319	581	822	7
adjacent	351	308	389	319	581	822	7
motif,	391	308	416	319	581	822	7
N=A,	418	308	440	319	581	822	7
R=G	441	308	460	319	581	822	7
o	462	308	468	319	581	822	7
A.	469	308	478	319	581	822	7
=	480	308	486	319	581	822	7
Proteína	488	308	524	319	581	822	7
Cas	57	320	72	332	581	822	7
9.	77	320	84	332	581	822	7
Sg=single	88	320	132	332	581	822	7
guide	136	320	161	332	581	822	7
(guía	166	320	188	332	581	822	7
única).	192	320	221	332	581	822	7
Mecanismos	225	320	280	332	581	822	7
de	284	320	295	332	581	822	7
acción	300	320	328	332	581	822	7
del	332	320	346	332	581	822	7
sistema	350	320	384	332	581	822	7
CRISPR/Cas9.	388	320	445	332	581	822	7
B.	449	320	457	332	581	822	7
Cas9	461	320	482	332	581	822	7
y	486	320	491	332	581	822	7
ARNsg	495	320	524	332	581	822	7
provocan	57	333	98	344	581	822	7
una	101	333	118	344	581	822	7
disrupción	120	333	167	344	581	822	7
génica	170	333	199	344	581	822	7
(knock	202	333	231	344	581	822	7
out).	234	333	254	344	581	822	7
C.	256	333	265	344	581	822	7
Cas9,	267	333	290	344	581	822	7
dos	293	333	309	344	581	822	7
ARNsg	311	333	340	344	581	822	7
más	343	333	361	344	581	822	7
una	364	333	381	344	581	822	7
cadena	383	333	415	344	581	822	7
de	418	333	429	344	581	822	7
ADN	432	333	452	344	581	822	7
insertán	455	333	490	344	581	822	7
un	493	333	505	344	581	822	7
gen	507	333	524	344	581	822	7
(Knock	57	346	87	357	581	822	7
in).	89	346	102	357	581	822	7
D.	104	346	113	357	581	822	7
Cas9	115	346	136	357	581	822	7
y	138	346	143	357	581	822	7
dos	145	346	160	357	581	822	7
ARNsg	162	346	191	357	581	822	7
delecionan	193	346	242	357	581	822	7
un	244	346	255	357	581	822	7
gen.	257	346	276	357	581	822	7
E.	278	346	286	357	581	822	7
Cas9,	288	346	310	357	581	822	7
ARNsg	312	346	341	357	581	822	7
y	343	346	348	357	581	822	7
un	350	346	362	357	581	822	7
molde	364	346	392	357	581	822	7
de	394	346	405	357	581	822	7
ADNss	407	346	436	357	581	822	7
corrige	437	346	468	357	581	822	7
una	470	346	487	357	581	822	7
variante	489	346	524	357	581	822	7
(“mutación”)	57	358	112	370	581	822	7
genética.	114	358	154	370	581	822	7
Pág.	56	790	72	799	581	822	8
406	74	790	87	799	581	822	8
276600	337	355	347	381	581	822	8
248600	415	355	424	381	581	822	8
Fumarilacetoacetato	284	422	293	494	581	822	8
Tirosina	337	466	347	494	581	822	8
transaminasa	337	417	347	465	581	822	8
Transacilasa	384	452	394	494	581	822	8
de	384	441	394	450	581	822	8
cadena	395	468	404	494	581	822	8
ramificada	395	429	404	466	581	822	8
dihidrolipoamida,	405	431	414	494	581	822	8
decarboxilasa	415	445	424	494	581	822	8
BCKA	415	424	424	444	581	822	8
subunidad	425	456	434	494	581	822	8
beta,	425	436	434	454	581	822	8
decarboxilasa	435	445	445	494	581	822	8
BCKA	435	424	445	444	581	822	8
subunidad	446	456	455	494	581	822	8
alfa.	446	440	455	454	581	822	8
Isovaleril	488	463	497	494	581	822	8
CoA	488	446	497	461	581	822	8
dehidrogenasa	498	441	507	494	581	822	8
Succinilacetona↑,	274	595	283	657	581	822	8
tirosina↑,	274	561	283	594	581	822	8
FA↑,	274	545	283	560	581	822	8
metionina↑.	284	615	293	657	581	822	8
Enfermedad	284	569	293	613	581	822	8
hepática	284	537	293	568	581	822	8
severa,	284	511	293	535	581	822	8
trastorno	294	624	303	657	581	822	8
tubular	294	597	303	623	581	822	8
renal,	294	575	303	595	581	822	8
raquitismo.	294	534	303	574	581	822	8
Tirosina	327	629	336	657	581	822	8
↑,	325	622	337	628	581	822	8
FA	327	611	336	620	581	822	8
normal.	327	582	336	609	581	822	8
Úlceras	327	555	336	580	581	822	8
corneales	327	519	336	553	581	822	8
herpetiformes	337	607	347	657	581	822	8
y	337	601	347	605	581	822	8
queratosis	337	562	347	599	581	822	8
punctata	337	529	347	561	581	822	8
de	337	518	347	527	581	822	8
dedos,	348	633	357	657	581	822	8
palmas	348	606	357	632	581	822	8
y	348	600	357	604	581	822	8
plantas,	348	571	357	599	581	822	8
DI.	348	560	357	569	581	822	8
↑Leucina,	408	624	420	657	581	822	8
↑isoleucina,	408	578	420	620	581	822	8
↑valina.	408	550	420	577	581	822	8
Olor	410	532	419	548	581	822	8
a	410	527	419	531	581	822	8
jarabe	410	503	419	525	581	822	8
de	420	648	429	657	581	822	8
arce	420	631	429	646	581	822	8
de	420	620	429	630	581	822	8
cerilla,	420	596	429	619	581	822	8
encefalopatía	420	546	429	594	581	822	8
neonatal.	420	511	429	544	581	822	8
Isovalerilacidemia,	483	592	492	657	581	822	8
acidosis	483	562	492	590	581	822	8
metabólica,	483	519	492	560	581	822	8
RDPM,	493	634	502	657	581	822	8
epilepsia,	493	599	502	632	581	822	8
hemorragia	493	556	502	597	581	822	8
cerebral,	493	523	502	554	581	822	8
neutropenia,	503	611	512	657	581	822	8
leucopenia,	503	569	512	610	581	822	8
pancitopenia.	503	518	512	567	581	822	8
Tirosinemia	284	720	293	761	581	822	8
Ia,	284	711	293	719	581	822	8
Ib	284	702	293	709	581	822	8
Tirosinemia	337	720	347	761	581	822	8
II	337	715	347	719	581	822	8
Enf.	410	748	419	761	581	822	8
Orina	410	727	419	747	581	822	8
con	410	712	419	725	581	822	8
color	410	693	419	710	581	822	8
a	410	687	419	691	581	822	8
jarabe	420	739	429	761	581	822	8
de	420	728	429	737	581	822	8
arce	420	712	429	727	581	822	8
Acidemia	493	728	502	761	581	822	8
isovalérica	493	689	502	726	581	822	8
243500	493	355	502	381	581	822	8
276700	284	355	293	381	581	822	8
261630	230	355	239	381	581	822	8
Dihidropteridina	225	435	234	494	581	822	8
quinoide	225	402	234	433	581	822	8
reductasa	235	459	244	494	581	822	8
Fenilalanina↑.No	215	598	224	657	581	822	8
responden	215	558	224	596	581	822	8
adecuadamente	225	599	234	657	581	822	8
a	225	593	234	597	581	822	8
las	225	582	234	592	581	822	8
fórmulas	225	549	234	580	581	822	8
especiales	225	511	234	547	581	822	8
con	235	644	244	657	581	822	8
FA	235	633	244	642	581	822	8
↓,	234	626	245	632	581	822	8
RDPM,	235	600	244	624	581	822	8
DI,	235	589	244	599	581	822	8
hipotonía	235	553	244	587	581	822	8
axial	235	535	244	551	581	822	8
e	235	529	244	533	581	822	8
hipertonía	246	620	255	657	581	822	8
apendicular,	246	575	255	618	581	822	8
epilepsia	246	541	255	573	581	822	8
Hiperfenilalaninemia,	225	685	234	761	581	822	8
deficiencia	235	723	244	761	581	822	8
de	235	712	244	721	581	822	8
BH4	235	696	244	711	581	822	8
261600	179	355	188	381	581	822	8
Fenilalanina	179	451	188	494	581	822	8
hidroxilasa	179	411	188	450	581	822	8
Mim	100	368	109	388	581	822	8
o	100	360	109	366	581	822	8
ps	100	348	109	358	581	822	8
Fenilalanina↑,	174	608	183	657	581	822	8
discapacidad	174	560	183	607	581	822	8
intelectual	174	521	183	558	581	822	8
profunda	184	624	193	657	581	822	8
e	184	618	193	622	581	822	8
irreversible	184	577	193	616	581	822	8
Deficiencia	94	423	103	472	581	822	8
enzimática	106	423	115	472	581	822	8
Fenilcetonuria	179	711	188	761	581	822	8
Enfermedad	100	686	109	741	581	822	8
Características	94	572	103	637	581	822	8
clínicas	94	537	103	570	581	822	8
sin	94	522	103	535	581	822	8
tratamiento	106	575	115	628	581	822	8
oportuno	106	530	115	573	581	822	8
฀Leucina	491	268	503	302	581	822	8
฀Leucina	413	268	425	302	581	822	8
฀fenilalanina	336	281	347	329	581	822	8
y	337	275	347	279	581	822	8
฀tirosina	336	241	347	274	581	822	8
฀fenilalanina	282	281	294	329	581	822	8
y	284	275	293	279	581	822	8
฀tirosina	282	241	294	274	581	822	8
฀fenilalanina	228	281	240	329	581	822	8
y	230	275	239	279	581	822	8
฀tirosina	228	241	240	274	581	822	8
฀fenilalanina	177	281	189	329	581	822	8
y	179	275	188	279	581	822	8
฀tirosina	177	241	189	274	581	822	8
Aminoácidos	140	256	150	314	581	822	8
Fórmula	100	285	109	322	581	822	8
especial	100	247	109	283	581	822	8
Tabla	55	736	69	765	581	822	8
1.	55	723	69	733	581	822	8
Manejo	57	687	69	720	581	822	8
de	57	674	69	685	581	822	8
algunos	57	637	69	672	581	822	8
errores	57	604	69	635	581	822	8
innatos	57	569	69	602	581	822	8
del	57	553	69	567	581	822	8
metabolismo	57	493	69	551	581	822	8
de	57	480	69	491	581	822	8
aminoácidos,	57	420	69	478	581	822	8
carbohidratos	57	357	69	418	581	822	8
y	57	349	69	354	581	822	8
lípidos.	57	316	69	347	581	822	8
ARTÍCULO	31	314	40	368	581	822	8
DE	31	298	40	312	581	822	8
REVISIÓN	31	246	40	295	581	822	8
L-carnitina:	488	188	497	227	581	822	8
100	488	173	497	186	581	822	8
mg/kg/día.	488	132	497	171	581	822	8
Glicina	498	203	507	227	581	822	8
200-400	498	172	507	201	581	822	8
mg/kg	498	147	507	170	581	822	8
Tiamina	410	199	419	227	581	822	8
oral:	410	182	419	197	581	822	8
100-300	410	151	419	180	581	822	8
mg/	410	135	419	149	581	822	8
día.	420	214	429	227	581	822	8
L-Valina,	420	183	429	212	581	822	8
L-isoleucina	420	139	429	181	581	822	8
Suplementación	332	169	341	227	581	822	8
con	332	154	341	167	581	822	8
ácido	332	133	341	152	581	822	8
graso	342	207	352	227	581	822	8
3-omega	342	173	352	205	581	822	8
NTBC	284	207	293	227	581	822	8
1-2	284	194	293	206	581	822	8
mg/kg/dia	284	155	293	193	581	822	8
Tetrahidropterina:	230	163	239	227	581	822	8
2mg/kg	230	134	239	161	581	822	8
L-tirosina,	169	192	178	227	581	822	8
aminoácidos	169	145	178	191	581	822	8
neutro	179	203	188	227	581	822	8
largos,	179	178	188	201	581	822	8
tetrahidropterina	189	166	198	227	581	822	8
Suplemento,	82	149	91	206	581	822	8
consideraciones	94	142	103	214	581	822	8
de	106	207	115	218	581	822	8
la	106	197	115	205	581	822	8
dieta,	106	170	115	195	581	822	8
y	106	162	115	168	581	822	8
otros	106	137	115	160	581	822	8
tratamientos	118	149	127	207	581	822	8
51	493	87	502	95	581	822	8
50	415	87	424	95	581	822	8
50	337	87	347	95	581	822	8
49	284	87	293	95	581	822	8
48	230	87	239	95	581	822	8
47,	179	91	188	102	581	822	8
48	179	81	188	89	581	822	8
Referencias	100	65	109	117	581	822	8
Rev.	58	29	70	35	581	822	8
Fac.	72	29	83	35	581	822	8
Med.	84	29	99	35	581	822	8
Hum.	100	29	116	35	581	822	8
2021;21(2):399-416.	118	29	174	35	581	822	8
Abarca	485	28	504	35	581	822	8
H	506	28	511	35	581	822	8
et	513	28	518	35	581	822	8
al	519	28	524	35	581	822	8
Pág.	493	790	509	799	581	822	9
407	511	790	524	799	581	822	9
9	177	490	187	494	581	822	9
enzimas	177	459	187	488	581	822	9
diferentes	177	421	187	457	581	822	9
Cistationina	260	452	269	494	581	822	9
β-sintasa	260	418	269	450	581	822	9
Glutaril	328	468	337	494	581	822	9
CoA	328	452	337	466	581	822	9
dehidrogenasa	338	441	348	494	581	822	9
SLC7A7	401	467	410	494	581	822	9
(solute	401	441	410	465	581	822	9
carrier	401	417	410	439	581	822	9
familiy	411	470	421	494	581	822	9
7,	411	462	421	469	581	822	9
member	411	430	421	461	581	822	9
7)	411	422	421	428	581	822	9
Metilmalonil	472	449	481	494	581	822	9
CoA-	472	430	481	448	581	822	9
mutasa	482	468	491	494	581	822	9
y	482	462	491	466	581	822	9
propionil	482	428	491	460	581	822	9
CoA	482	411	491	426	581	822	9
carboxilasa	492	454	501	494	581	822	9
Acidemia	88	624	97	657	581	822	9
orgánica,	88	589	97	622	581	822	9
lactato↑,	88	557	97	588	581	822	9
aciduria	88	527	97	556	581	822	9
3-OH-	88	504	97	525	581	822	9
isobutiríca.	98	618	108	657	581	822	9
Aciduria	162	628	171	657	581	822	9
3	162	622	171	626	581	822	9
metilglutacónica.	162	558	171	620	581	822	9
En	162	548	171	557	581	822	9
la	162	540	171	546	581	822	9
tipo	162	524	171	538	581	822	9
1	172	653	181	657	581	822	9
se	172	643	181	651	581	822	9
observa	172	613	181	641	581	822	9
falta	172	596	181	611	581	822	9
de	172	585	181	594	581	822	9
medro,	172	558	181	583	581	822	9
atrofia	172	534	181	556	581	822	9
óptica,	182	633	192	657	581	822	9
cuadriplegia	182	587	192	631	581	822	9
espástica,	182	551	192	585	581	822	9
distonia,	182	519	192	549	581	822	9
hiperreflexia,	193	611	202	657	581	822	9
aciduria	193	581	202	609	581	822	9
3	193	575	202	579	581	822	9
metilglutacónica	193	513	202	573	581	822	9
Homocisteina↑,	260	602	269	657	581	822	9
ectopia	260	574	269	600	581	822	9
lentis,	260	551	269	572	581	822	9
RDPM,	260	526	269	549	581	822	9
DI	260	517	269	524	581	822	9
Ácido	323	637	332	657	581	822	9
glutárico↑,	323	597	332	635	581	822	9
ácido	323	576	332	595	581	822	9
glutacónico↑.	323	526	332	574	581	822	9
Encefalopatía	333	609	342	657	581	822	9
aguda,	333	583	342	607	581	822	9
macrocefalia,	333	534	342	581	581	822	9
lesiones	333	504	342	533	581	822	9
de	343	648	353	657	581	822	9
ganglios	343	616	353	646	581	822	9
basales.	343	586	353	614	581	822	9
Lisina↑.	391	631	400	657	581	822	9
Vómitos	391	600	400	629	581	822	9
recurrentes,	391	557	400	598	581	822	9
diarrea,	391	528	400	555	581	822	9
episodios	401	623	410	657	581	822	9
de	401	612	410	621	581	822	9
coma,	401	589	410	610	581	822	9
aversión	401	557	410	587	581	822	9
a	401	552	410	556	581	822	9
alimentos	401	515	410	550	581	822	9
ricos	411	640	421	657	581	822	9
en	411	630	421	639	581	822	9
proteínas,	411	593	421	628	581	822	9
hepatomegalia	411	537	421	591	581	822	9
e	411	531	421	536	581	822	9
hipotonía	422	623	431	657	581	822	9
muscular	422	588	431	621	581	822	9
Deterioro	467	623	476	657	581	822	9
agudo,	467	597	476	621	581	822	9
acidosis	467	567	476	595	581	822	9
metabólica,	467	524	476	565	581	822	9
amonio↑.	477	624	486	657	581	822	9
Muerte	477	596	486	622	581	822	9
temprana	477	560	486	594	581	822	9
o	477	553	486	558	581	822	9
trastorno	477	519	486	551	581	822	9
neurológico,	487	613	496	657	581	822	9
enfermedad	487	567	496	611	581	822	9
crónica	487	540	496	566	581	822	9
renal,	487	519	496	538	581	822	9
cardiomiopatía	497	603	506	657	581	822	9
Aciduria	93	732	102	761	581	822	9
3-OH-isobutírica	93	672	102	730	581	822	9
Aciduria	172	732	181	761	581	822	9
3-metilglutacónica	182	695	192	761	581	822	9
Homocistinuria	260	707	269	761	581	822	9
Acidemia	333	728	342	761	581	822	9
glutárica	333	695	342	726	581	822	9
tipo	333	679	342	694	581	822	9
1	333	673	342	677	581	822	9
Intolerancia	401	719	410	761	581	822	9
proteína	401	688	410	718	581	822	9
lisinúrica	411	730	421	761	581	822	9
Acidemia	477	728	486	761	581	822	9
propiónica	477	688	486	726	581	822	9
y	477	682	486	686	581	822	9
metilmalónica	487	711	496	761	581	822	9
606054	477	357	486	384	581	822	9
y	477	352	486	356	581	822	9
251000	487	355	496	381	581	822	9
222700	406	355	415	381	581	822	9
231670	333	355	342	381	581	822	9
236200	260	355	269	381	581	822	9
PS250950	177	350	187	385	581	822	9
236795	93	355	102	381	581	822	9
฀metionina,	475	282	487	327	581	822	9
isoleucina,	477	243	486	280	581	822	9
treonina,	487	280	496	312	581	822	9
valina	487	257	496	278	581	822	9
฀ingesta	404	292	416	324	581	822	9
de	406	281	415	290	581	822	9
proteínas	406	245	415	279	581	822	9
Biotina:	472	200	481	227	581	822	9
5-10	472	183	481	198	581	822	9
mg/día.	472	154	481	181	581	822	9
B12	472	138	481	152	581	822	9
10-20	482	207	491	227	581	822	9
mg/día.	482	178	491	205	581	822	9
L-Carnitina:	482	136	491	176	581	822	9
100	492	214	501	227	581	822	9
mg/kg/día.	492	173	501	212	581	822	9
L-citrulina:	401	190	410	227	581	822	9
2,5-8,5	401	164	410	188	581	822	9
g/día	401	144	410	163	581	822	9
en	401	133	410	142	581	822	9
4	411	222	421	227	581	822	9
dosis	411	203	421	221	581	822	9
57	482	87	491	95	581	822	9
56	406	87	415	95	581	822	9
55	333	87	342	95	581	822	9
฀metionina	258	284	269	327	581	822	9
y	260	278	269	282	581	822	9
฀cisteina	258	243	269	276	581	822	9
Riboflavina:	328	186	337	227	581	822	9
100-300	328	155	337	184	581	822	9
mg/	328	138	337	153	581	822	9
día	338	216	348	227	581	822	9
54	260	87	269	95	581	822	9
Ácido	239	206	248	227	581	822	9
fólico:	239	183	248	205	581	822	9
500-1000/	239	146	248	182	581	822	9
mg/	239	129	248	144	581	822	9
3	249	222	259	227	581	822	9
veces	249	201	259	221	581	822	9
por	249	187	259	199	581	822	9
día.	249	173	259	185	581	822	9
Betaína:	249	142	259	171	581	822	9
150	260	214	269	227	581	822	9
mg/día.	260	185	269	212	581	822	9
Piridoxina	260	148	269	183	581	822	9
25-	260	134	269	146	581	822	9
750	270	214	279	227	581	822	9
mg/día.	270	185	279	212	581	822	9
B12	270	169	279	183	581	822	9
1	270	163	279	168	581	822	9
mg(IM),	270	134	279	161	581	822	9
10-20	280	207	289	227	581	822	9
mg	280	193	289	205	581	822	9
(oral)	280	173	289	191	581	822	9
฀lisina	331	297	343	322	581	822	9
y	333	292	342	296	581	822	9
฀triptófano	331	248	343	290	581	822	9
53	177	87	187	95	581	822	9
52	93	87	102	95	581	822	9
฀Leucina	176	268	187	302	581	822	9
L-carnitina:	93	188	102	227	581	822	9
100	93	173	102	186	581	822	9
mg/kg/día	93	134	102	171	581	822	9
L-carnitina:	162	188	171	227	581	822	9
100	162	173	171	186	581	822	9
mg/Kg/día.	162	131	171	171	581	822	9
Glicina	172	203	181	227	581	822	9
250-400	172	172	181	201	581	822	9
mg/Kg/día.	172	131	181	170	581	822	9
Ácido	182	206	192	227	581	822	9
pantonténico:	182	155	192	205	581	822	9
15-150	182	129	192	153	581	822	9
mg/día	193	201	202	227	581	822	9
฀valina	92	271	103	298	581	822	9
ARTÍCULO	541	246	551	300	581	822	9
DE	541	302	551	316	581	822	9
REVISIÓN	541	319	551	368	581	822	9
Defectos	73	463	82	494	581	822	9
de	73	452	82	461	581	822	9
la	73	444	82	450	581	822	9
cadena	73	416	82	442	581	822	9
respiratoria	83	454	92	494	581	822	9
o	83	447	92	452	581	822	9
defectos	83	415	92	445	581	822	9
de	93	485	102	494	581	822	9
la	93	477	102	483	581	822	9
metilmalonato	93	423	102	475	581	822	9
semialdehído	104	446	113	494	581	822	9
dehidrogenasa	114	441	123	494	581	822	9
Rev.	57	28	68	35	581	822	9
Fac.	70	28	81	35	581	822	9
Med.	83	28	97	35	581	822	9
Hum.	99	28	115	35	581	822	9
2021;21(2)	116	28	146	35	581	822	9
:399-416.	146	29	169	35	581	822	9
Tratamiento	360	28	394	35	581	822	9
de	395	28	402	35	581	822	9
las	403	28	411	35	581	822	9
enfermedades	412	28	450	35	581	822	9
genéticas:	451	28	477	35	581	822	9
presente	479	28	501	35	581	822	9
y	503	28	506	35	581	822	9
futuro	508	28	525	35	581	822	9
Pág.	56	790	72	799	581	822	10
408	74	790	87	799	581	822	10
Heterogéneo	462	344	471	391	581	822	10
229600	358	355	368	381	581	822	10
232200	298	355	307	381	581	822	10
230400	233	355	242	381	581	822	10
Heterogéneo	110	344	119	391	581	822	10
฀lípidos:	455	294	466	326	581	822	10
15-20%	457	266	466	292	581	822	10
de	457	255	466	264	581	822	10
las	457	243	466	253	581	822	10
calorias	467	284	476	311	581	822	10
totales	467	258	476	282	581	822	10
Lípidos	404	268	413	301	581	822	10
฀Fructuosa	357	284	368	326	581	822	10
<10	358	269	368	283	581	822	10
mg/kg	358	244	368	267	581	822	10
Eliminar	292	303	302	332	581	822	10
lactosa,	292	275	302	301	581	822	10
fructuosa,	292	238	302	273	581	822	10
sorbitol	303	271	312	298	581	822	10
Eliminar	228	304	237	332	581	822	10
galactosa	228	268	237	302	581	822	10
(lactosa,	228	237	237	266	581	822	10
galactolípidos)	238	259	247	311	581	822	10
Hidratos	184	292	194	330	581	822	10
de	184	278	194	290	581	822	10
carbono	184	239	194	276	581	822	10
฀amomino	108	264	119	305	581	822	10
L-carnitina:	446	188	456	227	581	822	10
100	446	173	456	186	581	822	10
mg/kg.	446	146	456	171	581	822	10
Fraccionamiento	457	168	466	227	581	822	10
de	457	157	466	166	581	822	10
la	457	149	466	155	581	822	10
dieta.	467	207	476	227	581	822	10
TCM:	467	188	476	206	581	822	10
30%	467	171	476	186	581	822	10
del	467	158	476	169	581	822	10
total	467	140	476	156	581	822	10
de	467	129	476	138	581	822	10
lípidos,	477	202	486	227	581	822	10
DHA	477	183	486	200	581	822	10
Vitamina	358	195	368	227	581	822	10
C	358	189	368	194	581	822	10
Hidratos	282	197	291	227	581	822	10
de	282	186	291	195	581	822	10
carbono	282	155	291	184	581	822	10
compuestos:	292	182	302	227	581	822	10
almidón	292	150	302	180	581	822	10
crudo	303	206	312	227	581	822	10
(1,5-2	303	184	312	204	581	822	10
g/kg/dosis).	303	141	312	183	581	822	10
Fraccionamiento	313	168	322	227	581	822	10
de	313	157	322	166	581	822	10
la	313	149	322	155	581	822	10
dieta	313	129	322	147	581	822	10
Leche	228	206	237	227	581	822	10
de	228	195	237	204	581	822	10
soya.	228	175	237	193	581	822	10
Calcio	228	152	237	174	581	822	10
elemental	238	191	247	227	581	822	10
L-arginina:	79	190	88	227	581	822	10
200-400	79	159	88	188	581	822	10
mg/	79	143	88	157	581	822	10
kg.	89	216	98	227	581	822	10
L-citrulina:	89	178	98	215	581	822	10
200-400	89	147	98	176	581	822	10
mg/kg/día.	99	188	109	227	581	822	10
Benzoato	99	153	109	186	581	822	10
de	110	218	119	227	581	822	10
sodio:	110	195	119	216	581	822	10
250-500	110	164	119	193	581	822	10
mg/	110	148	119	162	581	822	10
kg/día,	120	203	129	227	581	822	10
hemofiltración	120	149	129	201	581	822	10
y	120	143	129	147	581	822	10
hemodiálisis	130	183	139	227	581	822	10
con	130	168	139	181	581	822	10
ECMO,	130	142	139	166	581	822	10
carbamil	140	196	149	227	581	822	10
glutamato.	140	156	149	194	581	822	10
FA=	509	752	518	765	581	822	10
fenilalanina,	509	710	518	751	581	822	10
RDPM=	509	684	518	709	581	822	10
retraso	509	659	518	682	581	822	10
del	509	647	518	657	581	822	10
desarrollo	509	612	518	645	581	822	10
psicomotor,	509	571	518	610	581	822	10
DI=	509	557	518	569	581	822	10
discapacidad	509	512	518	555	581	822	10
intelectual,	509	473	518	510	581	822	10
NTBC=,	509	447	518	471	581	822	10
ECMO=extracorporeal	509	371	518	445	581	822	10
membrane	509	332	518	369	581	822	10
oxigenation.	509	289	518	331	581	822	10
VLCAD=	509	260	518	288	581	822	10
very	509	244	518	258	581	822	10
long	509	227	518	242	581	822	10
chain	509	207	518	226	581	822	10
acyl-CoA	509	176	518	206	581	822	10
dehydrogenase.	509	121	518	174	581	822	10
Hipoglicemia,	457	608	466	657	581	822	10
cetonas↓↓,	457	568	466	606	581	822	10
insulina	457	539	466	567	581	822	10
↑,	455	531	466	537	581	822	10
ácidos	457	507	466	529	581	822	10
grasos	467	634	476	657	581	822	10
libres↓.	467	607	476	632	581	822	10
Cardiomiopatía,	467	549	476	605	581	822	10
miopatia.	467	514	476	547	581	822	10
Defectos	452	730	461	761	581	822	10
de	452	719	461	728	581	822	10
oxidación	452	683	461	717	581	822	10
de	452	672	461	681	581	822	10
ácidos	462	739	471	761	581	822	10
grasos	462	714	471	737	581	822	10
de	462	703	471	712	581	822	10
cadena	462	675	471	701	581	822	10
larga	472	744	481	761	581	822	10
Glucogenosis	298	714	307	761	581	822	10
tipo	298	698	307	712	581	822	10
I	298	694	307	696	581	822	10
Transportador	431	444	440	494	581	822	10
orgánico	431	410	440	442	581	822	10
catiónico	441	462	451	494	581	822	10
2,	441	454	451	460	581	822	10
carnitina	441	421	451	452	581	822	10
palmitoil	452	463	461	494	581	822	10
transferasa	452	422	461	461	581	822	10
tipo	462	480	471	494	581	822	10
1A	462	468	471	478	581	822	10
y	462	463	471	467	581	822	10
2,	462	455	471	461	581	822	10
carnitina-	462	419	471	453	581	822	10
acilcarnitina	472	451	481	494	581	822	10
translocasa,	472	408	481	449	581	822	10
VLCAD,	482	468	491	494	581	822	10
proteína	482	436	491	466	581	822	10
trifuncional	492	453	502	494	581	822	10
mitocondrial	492	406	502	451	581	822	10
Glucosa	287	466	297	494	581	822	10
6-fosfatasa	287	426	297	464	581	822	10
o	298	489	307	494	581	822	10
transportador	298	438	307	488	581	822	10
de	298	427	307	436	581	822	10
la	298	419	307	425	581	822	10
glucosa	308	467	317	494	581	822	10
6-fosfato	308	434	317	465	581	822	10
Hepatomegalia,	277	601	286	657	581	822	10
nefromegalia,	277	550	286	599	581	822	10
hipoglicemia,	287	609	297	657	581	822	10
acidosis	287	579	297	607	581	822	10
láctica,	287	553	297	577	581	822	10
ácido	287	532	297	551	581	822	10
úrico↑,	287	506	297	530	581	822	10
lípidos↑,	298	627	307	657	581	822	10
triglicéridos↑,	298	578	307	626	581	822	10
convulsiones.	298	528	307	576	581	822	10
Facies	308	636	317	657	581	822	10
de	308	625	317	634	581	822	10
"muñeca",	308	588	317	623	581	822	10
talla	308	571	317	586	581	822	10
baja,	308	552	317	569	581	822	10
neutropenia	308	507	317	551	581	822	10
crónica,	318	629	327	657	581	822	10
xantoma,	318	595	327	628	581	822	10
diarrea	318	568	327	593	581	822	10
Galactosemia	233	713	242	761	581	822	10
clásica	233	688	242	712	581	822	10
Fructosa	353	464	363	494	581	822	10
1-fosfato	353	431	363	462	581	822	10
aldolasa	364	465	373	494	581	822	10
Galactosa	228	459	237	494	581	822	10
1-fosfato	228	426	237	458	581	822	10
uridiltransferasa	238	437	247	494	581	822	10
Galactosa	212	622	221	657	581	822	10
1	212	616	221	621	581	822	10
fosfato↑.	212	584	221	614	581	822	10
Problemas	212	545	221	582	581	822	10
de	212	534	221	543	581	822	10
deglución,	222	620	232	657	581	822	10
falta	222	602	232	618	581	822	10
de	222	591	232	600	581	822	10
medro,	222	565	232	590	581	822	10
daño	222	544	232	563	581	822	10
hepatocelular,	233	607	242	657	581	822	10
sangrado,	233	570	242	605	581	822	10
sepsis	233	547	242	568	581	822	10
por	233	533	242	545	581	822	10
E.	233	525	242	531	581	822	10
coli,	233	509	242	524	581	822	10
RDPM,	243	634	252	657	581	822	10
trastorno	243	599	252	632	581	822	10
de	243	588	252	597	581	822	10
lenguaje,	243	554	252	587	581	822	10
falla	243	538	252	552	581	822	10
ovárica	243	510	252	536	581	822	10
prematura,	253	618	262	657	581	822	10
catarata.	253	586	262	616	581	822	10
Alteraciones	104	718	114	761	581	822	10
del	104	705	114	716	581	822	10
ciclo	104	687	114	703	581	822	10
de	104	676	114	685	581	822	10
la	115	755	124	761	581	822	10
urea	115	738	124	753	581	822	10
Glucosa,	343	627	352	657	581	822	10
acidemia	343	593	352	625	581	822	10
láctica,	343	567	352	591	581	822	10
fósforo	343	540	352	565	581	822	10
↓,	341	533	353	539	581	822	10
ácido	343	511	352	531	581	822	10
Intolerancia	353	719	363	761	581	822	10
hereditaria	353	679	363	718	581	822	10
a	353	673	363	677	581	822	10
la	353	665	363	671	581	822	10
úrico	353	639	363	657	581	822	10
↑,	352	631	363	637	581	822	10
magnesio	353	595	363	629	581	822	10
↑,	352	587	363	593	581	822	10
alanina↑.	353	553	363	585	581	822	10
Naúseas,	353	520	363	551	581	822	10
fructuosa	364	728	373	761	581	822	10
vómitos,	364	627	373	657	581	822	10
falta	364	609	373	625	581	822	10
de	364	599	373	608	581	822	10
medro,	364	572	373	597	581	822	10
letargia	364	543	373	570	581	822	10
aguda,	364	517	373	541	581	822	10
convusliones,	374	609	383	657	581	822	10
coma.	374	586	383	607	581	822	10
Falla	374	568	383	584	581	822	10
hepática	374	536	383	566	581	822	10
y	374	530	383	534	581	822	10
renal.	374	509	383	528	581	822	10
Carbamoil	69	458	78	494	581	822	10
fosfato	69	431	78	456	581	822	10
sintetasa	79	463	88	494	581	822	10
I,	79	457	88	461	581	822	10
ornitina	79	427	88	455	581	822	10
transcarbamilasa,	89	432	98	494	581	822	10
ácido	89	411	98	430	581	822	10
arginino	99	464	109	494	581	822	10
succínico	99	430	109	463	581	822	10
sintetasa,	110	461	119	494	581	822	10
ácido	110	440	119	459	581	822	10
arginino	110	408	119	438	581	822	10
succínico	120	461	129	494	581	822	10
liasa,	120	442	129	459	581	822	10
arginasa,	120	409	129	440	581	822	10
N-acetil	130	467	139	494	581	822	10
glutamato	130	428	139	465	581	822	10
sintetasa,	140	461	149	494	581	822	10
ornitina	140	431	149	459	581	822	10
translocasa,	150	452	160	494	581	822	10
citrina.	150	427	160	451	581	822	10
Amonio↑↑,	64	618	73	657	581	822	10
en	64	608	73	617	581	822	10
casos	64	587	73	606	581	822	10
con	64	572	73	585	581	822	10
deficiencia	64	532	73	570	581	822	10
enzimática	74	619	83	657	581	822	10
severa	74	594	83	617	581	822	10
se	74	585	83	592	581	822	10
observa	74	554	83	583	581	822	10
letargia,	74	524	83	553	581	822	10
anorexia,	84	625	93	657	581	822	10
hiper	84	604	93	623	581	822	10
o	84	598	93	603	581	822	10
hipoventilación,	84	539	93	596	581	822	10
consvulsiones	94	607	103	657	581	822	10
y	94	602	103	606	581	822	10
coma.	94	578	103	600	581	822	10
En	94	568	103	577	581	822	10
casos	94	547	103	566	581	822	10
con	94	532	103	545	581	822	10
deficiencia	104	619	114	657	581	822	10
leve,	104	601	114	617	581	822	10
el	104	593	114	599	581	822	10
amonio	104	564	114	591	581	822	10
se	104	554	114	562	581	822	10
eleva	104	534	114	553	581	822	10
ocasionado	115	616	124	657	581	822	10
por	115	602	124	614	581	822	10
algún	115	580	124	600	581	822	10
gatillo	115	556	124	578	581	822	10
(enfermedad	115	508	124	554	581	822	10
aguda	125	635	134	657	581	822	10
o	125	628	134	633	581	822	10
estrés),	125	601	134	626	581	822	10
observándose	125	549	134	600	581	822	10
pérdida	125	520	134	548	581	822	10
del	135	646	144	657	581	822	10
apetito,	135	617	144	644	581	822	10
vómitos,	135	585	144	615	581	822	10
letargia,	135	555	144	583	581	822	10
delusiones,	135	513	144	553	581	822	10
alucinaciones,	145	607	154	657	581	822	10
psicosis	145	578	154	605	581	822	10
y	145	572	154	576	581	822	10
encefalopatía	145	522	154	570	581	822	10
aguda	155	635	165	657	581	822	10
ARTÍCULO	31	314	40	368	581	822	10
DE	31	298	40	312	581	822	10
REVISIÓN	31	246	40	295	581	822	10
62	462	87	471	95	581	822	10
61	358	87	368	95	581	822	10
60	298	87	307	95	581	822	10
59	233	87	242	95	581	822	10
58	110	87	119	95	581	822	10
Rev.	58	29	70	35	581	822	10
Fac.	72	29	83	35	581	822	10
Med.	84	29	99	35	581	822	10
Hum.	100	29	116	35	581	822	10
2021;21(2):399-416.	118	29	174	35	581	822	10
Abarca	485	28	504	35	581	822	10
H	506	28	511	35	581	822	10
et	513	28	518	35	581	822	10
al	519	28	524	35	581	822	10
Rev.	57	28	68	35	581	822	11
Fac.	70	28	81	35	581	822	11
Med.	83	28	97	35	581	822	11
Hum.	99	28	115	35	581	822	11
2021;21(2)	116	28	146	35	581	822	11
:399-416.	146	29	169	35	581	822	11
TRASPLANTE	57	55	138	69	581	822	11
DE	140	55	157	69	581	822	11
CÉLULAS	160	55	215	69	581	822	11
HEMATOPOYÉTICAS	57	69	181	83	581	822	11
Conocido	57	91	99	102	581	822	11
como	115	91	139	102	581	822	11
hematopoeitc	155	91	217	102	581	822	11
stem	232	91	254	102	581	822	11
cell	270	91	285	102	581	822	11
transplatation	57	105	118	116	581	822	11
(HSCT),	125	105	157	116	581	822	11
el	163	105	171	116	581	822	11
cual	177	105	195	116	581	822	11
está	202	105	220	116	581	822	11
ampliamente	226	105	285	116	581	822	11
utilizado	57	119	95	130	581	822	11
en	97	119	108	130	581	822	11
diferentes	110	119	153	130	581	822	11
enfermedades	155	119	218	130	581	822	11
genéticas.	220	119	265	130	581	822	11
Este	267	119	285	130	581	822	11
tipo	57	132	74	144	581	822	11
de	76	132	87	144	581	822	11
terapias	89	132	124	144	581	822	11
está	126	132	144	144	581	822	11
disponible	146	132	192	144	581	822	11
y	194	132	199	144	581	822	11
probado	200	132	238	144	581	822	11
su	240	132	250	144	581	822	11
eficacia	252	132	285	144	581	822	11
para	57	146	76	157	581	822	11
inmunodeficiencias	81	146	167	157	581	822	11
congénitas	172	146	221	157	581	822	11
primarias	226	146	267	157	581	822	11
(ej.	272	146	285	157	581	822	11
enfermedad	57	160	110	171	581	822	11
Duncan),	117	160	156	171	581	822	11
osteogénesis	162	160	219	171	581	822	11
imperfecta	226	160	273	171	581	822	11
y	280	160	285	171	581	822	11
enfermedades	57	174	120	185	581	822	11
de	121	174	133	185	581	822	11
depósito	134	174	173	185	581	822	11
lisosomal	175	174	216	185	581	822	11
(LSD)	217	174	240	185	581	822	11
(Figura	242	174	272	185	581	822	11
6),	274	174	285	185	581	822	11
como	57	188	82	199	581	822	11
la	85	188	93	199	581	822	11
adrenoleucodistrofia	96	188	187	199	581	822	11
ligada	191	188	218	199	581	822	11
al	221	188	229	199	581	822	11
cromosoma	233	188	285	199	581	822	11
X,	57	201	65	213	581	822	11
mucopolisacaridosis	70	201	159	213	581	822	11
I,	163	201	168	213	581	822	11
II,	173	201	180	213	581	822	11
VI	185	201	193	213	581	822	11
y	198	201	203	213	581	822	11
VII;	207	201	220	213	581	822	11
leucodistrofia	225	201	285	213	581	822	11
metacromática,	57	215	125	226	581	822	11
fucosidosis	127	215	175	226	581	822	11
y	177	215	182	226	581	822	11
manosidosis	185	215	239	226	581	822	11
(64-67)	239	215	257	222	581	822	11
.	257	215	259	226	581	822	11
donante	297	56	334	67	581	822	11
después	335	56	372	67	581	822	11
del	373	56	387	67	581	822	11
trasplante	388	56	432	67	581	822	11
se	434	56	443	67	581	822	11
supone	445	56	478	67	581	822	11
que	479	56	496	67	581	822	11
afecta	498	56	524	67	581	822	11
a	297	69	302	81	581	822	11
todos	304	69	329	81	581	822	11
los	331	69	343	81	581	822	11
tipos	345	69	367	81	581	822	11
de	369	69	381	81	581	822	11
poblaciones	383	69	436	81	581	822	11
mieloides	438	69	481	81	581	822	11
fijadas	483	69	511	81	581	822	11
en	513	69	524	81	581	822	11
tejido,	297	83	324	94	581	822	11
incluidas	326	83	365	94	581	822	11
las	367	83	378	94	581	822	11
células	380	83	410	94	581	822	11
mieloides	412	83	455	94	581	822	11
y	457	83	462	94	581	822	11
posiblemente	464	83	524	94	581	822	11
la	297	96	304	108	581	822	11
microglía	308	96	349	108	581	822	11
en	353	96	364	108	581	822	11
el	368	96	375	108	581	822	11
cerebro.	379	96	415	108	581	822	11
Por	419	96	433	108	581	822	11
esta	437	96	455	108	581	822	11
razón,	459	96	485	108	581	822	11
la	489	96	497	108	581	822	11
HSCT	501	96	524	108	581	822	11
fue	297	110	311	121	581	822	11
pensada	315	110	352	121	581	822	11
como	356	110	381	121	581	822	11
una	385	110	401	121	581	822	11
vía	405	110	418	121	581	822	11
para	422	110	441	121	581	822	11
tratar	445	110	469	121	581	822	11
a	473	110	478	121	581	822	11
pacientes	482	110	524	121	581	822	11
con	297	123	313	135	581	822	11
deficiencias	317	123	369	135	581	822	11
enzimáticas	373	123	425	135	581	822	11
con	429	123	446	135	581	822	11
afectación	450	123	496	135	581	822	11
grave	500	123	524	135	581	822	11
del	297	137	310	148	581	822	11
sistema	315	137	348	148	581	822	11
nervioso	353	137	391	148	581	822	11
central	395	137	425	148	581	822	11
(SNC).	430	137	456	148	581	822	11
Es	461	137	470	148	581	822	11
importante	475	137	524	148	581	822	11
destacar	297	150	334	162	581	822	11
que,	336	150	355	162	581	822	11
si	357	150	364	162	581	822	11
se	366	150	375	162	581	822	11
logra	377	150	400	162	581	822	11
el	402	150	410	162	581	822	11
quimerismo	412	150	464	162	581	822	11
completo	467	150	509	162	581	822	11
del	511	150	524	162	581	822	11
donante,	297	164	336	175	581	822	11
la	339	164	347	175	581	822	11
HSCT	351	164	375	175	581	822	11
es	378	164	388	175	581	822	11
una	392	164	408	175	581	822	11
intervención	412	164	468	175	581	822	11
única	471	164	495	175	581	822	11
capaz	499	164	524	175	581	822	11
de	297	177	308	189	581	822	11
proporcionar	310	177	368	189	581	822	11
una	371	177	387	189	581	822	11
fuente	390	177	419	189	581	822	11
de	421	177	433	189	581	822	11
enzimas	435	177	471	189	581	822	11
de	474	177	485	189	581	822	11
por	488	177	503	189	581	822	11
vida	506	177	524	189	581	822	11
para	297	191	316	202	581	822	11
el	320	191	328	202	581	822	11
paciente	332	191	370	202	581	822	11
afectado.	374	191	414	202	581	822	11
Las	418	191	432	202	581	822	11
células	436	191	466	202	581	822	11
del	470	191	483	202	581	822	11
donante	487	191	524	202	581	822	11
también	297	204	333	216	581	822	11
restablecen	337	204	387	216	581	822	11
un	391	204	402	216	581	822	11
nuevo	406	204	433	216	581	822	11
sistema	437	204	470	216	581	822	11
inmunitario	473	204	524	216	581	822	11
en	297	218	308	229	581	822	11
el	315	218	323	229	581	822	11
paciente,	331	218	371	229	581	822	11
superando	379	218	426	229	581	822	11
las	434	218	445	229	581	822	11
preexistentes	453	218	512	229	581	822	11
y	519	218	524	229	581	822	11
evitando	297	231	335	243	581	822	11
las	339	231	351	243	581	822	11
respuestas	355	231	401	243	581	822	11
inmunitarias	405	231	460	243	581	822	11
posteriores	464	231	513	243	581	822	11
al	517	231	524	243	581	822	11
tratamiento	297	245	348	256	581	822	11
dirigidas	353	245	390	256	581	822	11
a	395	245	400	256	581	822	11
la	404	245	411	256	581	822	11
enzima	416	245	447	256	581	822	11
funcional.	452	245	495	256	581	822	11
Sobre	499	245	524	256	581	822	11
esta	297	258	315	270	581	822	11
base,	319	258	342	270	581	822	11
desde	347	258	373	270	581	822	11
que	378	258	395	270	581	822	11
los	400	258	412	270	581	822	11
primeros	417	258	456	270	581	822	11
pacientes	461	258	503	270	581	822	11
con	508	258	524	270	581	822	11
LSD	297	272	314	283	581	822	11
fueron	317	272	346	283	581	822	11
trasplantados	349	272	409	283	581	822	11
a	412	272	417	283	581	822	11
principios	421	272	464	283	581	822	11
de	467	272	478	283	581	822	11
la	482	272	489	283	581	822	11
década	492	272	524	283	581	822	11
de	297	285	308	297	581	822	11
1980,	312	285	336	297	581	822	11
unos	340	285	362	297	581	822	11
pocos	366	285	393	297	581	822	11
miles	397	285	420	297	581	822	11
de	425	285	436	297	581	822	11
pacientes	440	285	482	297	581	822	11
con	487	285	503	297	581	822	11
LSD	507	285	524	297	581	822	11
han	297	299	313	310	581	822	11
sido	316	299	334	310	581	822	11
tratados	336	299	372	310	581	822	11
con	375	299	391	310	581	822	11
HSCT	393	299	417	310	581	822	11
alogénico	419	299	462	310	581	822	11
en	465	299	476	310	581	822	11
las	478	299	490	310	581	822	11
últimas	492	299	524	310	581	822	11
décadas	297	312	333	324	581	822	11
(68)	333	313	342	319	581	822	11
.	342	312	345	324	581	822	11
(Figura	347	312	377	324	581	822	11
6).	379	312	390	324	581	822	11
Es	297	332	306	343	581	822	11
de	311	332	322	343	581	822	11
suma	327	332	350	343	581	822	11
importancia	355	332	408	343	581	822	11
que	413	332	430	343	581	822	11
la	435	332	443	343	581	822	11
efectividad	447	332	496	343	581	822	11
de	501	332	512	343	581	822	11
la	517	332	524	343	581	822	11
terapia	297	345	327	356	581	822	11
dependerá	329	345	377	356	581	822	11
en	378	345	389	356	581	822	11
mayor	391	345	419	356	581	822	11
o	420	345	426	356	581	822	11
menor	428	345	457	356	581	822	11
grado	459	345	484	356	581	822	11
mientras	486	345	524	356	581	822	11
el	297	359	304	370	581	822	11
paciente	313	359	351	370	581	822	11
sea	360	359	374	370	581	822	11
asintomático	383	359	439	370	581	822	11
o	448	359	454	370	581	822	11
mínimamente	463	359	524	370	581	822	11
afectado	297	372	335	383	581	822	11
(65,66)	335	372	352	379	581	822	11
.	352	372	354	383	581	822	11
Figura	57	643	93	657	581	822	11
6.	95	643	105	657	581	822	11
Mecanismo	108	645	158	656	581	822	11
de	160	645	171	656	581	822	11
acción	173	645	202	656	581	822	11
del	204	645	218	656	581	822	11
trasplante	220	645	264	656	581	822	11
de	266	645	277	656	581	822	11
células	279	645	309	656	581	822	11
hematopoyéticas.	311	645	389	656	581	822	11
La	391	645	401	656	581	822	11
célula	403	645	428	656	581	822	11
donante	431	645	468	656	581	822	11
sintetizará	470	645	515	656	581	822	11
la	517	645	524	656	581	822	11
enzima	57	658	89	669	581	822	11
(E)	91	658	102	669	581	822	11
deficiente,	103	658	149	669	581	822	11
la	151	658	158	669	581	822	11
cual	160	658	178	669	581	822	11
será	180	658	198	669	581	822	11
capturada	200	658	244	669	581	822	11
por	246	658	261	669	581	822	11
las	263	658	275	669	581	822	11
células	277	658	306	669	581	822	11
deficientes,	308	658	358	669	581	822	11
a	360	658	365	669	581	822	11
través	367	658	393	669	581	822	11
del	395	658	408	669	581	822	11
receptor	410	658	447	669	581	822	11
6-fosfato	449	658	488	669	581	822	11
manosa	490	658	524	669	581	822	11
(M6),	57	670	79	681	581	822	11
integrándose	81	670	139	681	581	822	11
este	141	670	159	681	581	822	11
complejo	162	670	203	681	581	822	11
al	205	670	213	681	581	822	11
lisosoma	215	670	253	681	581	822	11
para	256	670	275	681	581	822	11
posteriormente	277	670	346	681	581	822	11
degradar	348	670	388	681	581	822	11
los	390	670	402	681	581	822	11
complejos	405	670	450	681	581	822	11
metabólicos.	452	670	508	681	581	822	11
TERAPIA	57	707	111	721	581	822	11
DE	114	707	131	721	581	822	11
REEMPLAZO	133	707	210	721	581	822	11
ENZIMÁTICO	57	721	138	735	581	822	11
(TRE)	140	721	173	735	581	822	11
Existen	57	743	88	754	581	822	11
muchas	92	743	126	754	581	822	11
patologías	129	743	175	754	581	822	11
de	179	743	190	754	581	822	11
origen	193	743	222	754	581	822	11
genético	226	743	264	754	581	822	11
que	268	743	285	754	581	822	11
entregando	57	756	108	767	581	822	11
la	115	756	123	767	581	822	11
proteína	130	756	167	767	581	822	11
defectuosa	174	756	223	767	581	822	11
cambiará	230	756	270	767	581	822	11
la	277	756	285	767	581	822	11
historia	297	708	329	719	581	822	11
natural	333	708	364	719	581	822	11
de	369	708	380	719	581	822	11
la	384	708	392	719	581	822	11
enfermedad.	396	708	452	719	581	822	11
Dentro	456	708	486	719	581	822	11
de	491	708	502	719	581	822	11
este	506	708	524	719	581	822	11
grupo	297	721	323	733	581	822	11
de	325	721	336	733	581	822	11
entidades	338	721	382	733	581	822	11
se	384	721	393	733	581	822	11
encuentran	395	721	445	733	581	822	11
las	447	721	459	733	581	822	11
enfermedades	461	721	524	733	581	822	11
de	297	735	308	746	581	822	11
depósito	311	735	349	746	581	822	11
lisosomal	352	735	393	746	581	822	11
y	396	735	401	746	581	822	11
la	404	735	412	746	581	822	11
deficiencia	415	735	462	746	581	822	11
de	465	735	476	746	581	822	11
adenosina	479	735	524	746	581	822	11
desaminasa	297	748	348	760	581	822	11
(69-78)	348	748	366	755	581	822	11
(Tabla	368	748	395	760	581	822	11
2).	397	748	408	760	581	822	11
Pág.	493	790	509	799	581	822	11
409	511	790	524	799	581	822	11
ARTÍCULO	541	246	551	300	581	822	11
DE	541	302	551	316	581	822	11
REVISIÓN	541	319	551	368	581	822	11
El	57	235	64	246	581	822	11
fundamento	76	235	131	246	581	822	11
para	142	235	162	246	581	822	11
aplicar	174	235	203	246	581	822	11
HSCT	215	235	238	246	581	822	11
en	250	235	261	246	581	822	11
las	273	235	285	246	581	822	11
enfermedades	57	248	120	260	581	822	11
de	123	248	134	260	581	822	11
depósito	138	248	177	260	581	822	11
lisosomal	180	248	221	260	581	822	11
(LSD)	225	248	248	260	581	822	11
se	251	248	261	260	581	822	11
basa	264	248	285	260	581	822	11
en	57	262	68	274	581	822	11
la	70	262	78	274	581	822	11
capacidad	81	262	126	274	581	822	11
que	128	262	145	274	581	822	11
tienen	148	262	176	274	581	822	11
las	179	262	190	274	581	822	11
células	193	262	223	274	581	822	11
trasplantadas	225	262	285	274	581	822	11
y/o	57	276	71	287	581	822	11
en	73	276	84	287	581	822	11
su	85	276	95	287	581	822	11
progenie	97	276	136	287	581	822	11
celular	138	276	167	287	581	822	11
(o	170	276	179	287	581	822	11
clona)	180	276	207	287	581	822	11
en	209	276	220	287	581	822	11
contribuir	221	276	265	287	581	822	11
a	266	276	271	287	581	822	11
las	273	276	285	287	581	822	11
poblaciones	57	290	110	301	581	822	11
de	113	290	124	301	581	822	11
macrófagos	127	290	178	301	581	822	11
de	181	290	192	301	581	822	11
los	195	290	207	301	581	822	11
tejidos	210	290	239	301	581	822	11
afectados	242	290	285	301	581	822	11
y	57	304	62	315	581	822	11
así	64	304	76	315	581	822	11
convertirse	79	304	128	315	581	822	11
en	130	304	141	315	581	822	11
fuentes	144	304	177	315	581	822	11
permanentes	180	304	238	315	581	822	11
locales	241	304	271	315	581	822	11
de	273	304	285	315	581	822	11
enzimas	57	317	93	329	581	822	11
lisosomales	95	317	146	329	581	822	11
funcionales;	148	317	201	329	581	822	11
de	203	317	214	329	581	822	11
esta	217	317	235	329	581	822	11
manera	237	317	270	329	581	822	11
las	273	317	285	329	581	822	11
células	57	331	87	343	581	822	11
metabólicamente	92	331	170	343	581	822	11
activas	175	331	205	343	581	822	11
pueden	211	331	245	343	581	822	11
mejorar	250	331	285	343	581	822	11
el	57	345	64	356	581	822	11
fenotipo	67	345	105	356	581	822	11
de	108	345	119	356	581	822	11
la	122	345	129	356	581	822	11
enfermedad	132	345	186	356	581	822	11
al	189	345	196	356	581	822	11
eliminar	199	345	235	356	581	822	11
el	238	345	246	356	581	822	11
material	249	345	285	356	581	822	11
de	57	359	68	370	581	822	11
almacenamiento	71	359	145	370	581	822	11
y	149	359	154	370	581	822	11
modular	157	359	194	370	581	822	11
la	198	359	205	370	581	822	11
inflamación	209	359	260	370	581	822	11
local	264	359	285	370	581	822	11
en	57	373	68	384	581	822	11
los	71	373	83	384	581	822	11
sitios	86	373	108	384	581	822	11
enfermos.	111	373	154	384	581	822	11
El	157	373	165	384	581	822	11
recambio	167	373	209	384	581	822	11
de	211	373	223	384	581	822	11
células	225	373	255	384	581	822	11
con	258	373	274	384	581	822	11
el	277	373	285	384	581	822	11
Tratamiento	360	28	394	35	581	822	11
de	395	28	402	35	581	822	11
las	403	28	411	35	581	822	11
enfermedades	412	28	450	35	581	822	11
genéticas:	451	28	477	35	581	822	11
presente	479	28	501	35	581	822	11
y	503	28	506	35	581	822	11
futuro	508	28	525	35	581	822	11
Pág.	56	790	72	799	581	822	12
410	74	790	87	799	581	822	12
IDUA	170	520	181	541	581	822	12
607014,	164	607	175	640	581	822	12
607015,	164	572	175	605	581	822	12
607016	176	590	187	621	581	822	12
309900	242	590	253	621	581	822	12
253000	309	590	320	621	581	822	12
253200	375	590	386	621	581	822	12
232300	437	590	448	621	581	822	12
230800	495	590	506	621	581	822	12
Mucopolisacaridosis	170	677	181	761	581	822	12
I	170	672	181	675	581	822	12
Mucopolisacaridosis	242	677	253	761	581	822	12
II	242	670	253	675	581	822	12
Mucopolisacaridosis	309	677	320	761	581	822	12
IV	309	667	320	675	581	822	12
A	309	659	320	665	581	822	12
Mucopolisacaridosis	375	677	386	761	581	822	12
VI	375	667	386	675	581	822	12
Enfermedad	437	710	448	761	581	822	12
Pompe	437	679	448	708	581	822	12
Enfermedad	495	710	506	761	581	822	12
Gaucher	495	673	506	708	581	822	12
GBA	495	521	506	539	581	822	12
GAA	437	521	448	540	581	822	12
ARSA	375	519	386	541	581	822	12
GALNS	309	516	320	545	581	822	12
IDS	242	523	253	537	581	822	12
Gen	104	542	113	560	581	822	12
afectado	104	501	113	540	581	822	12
MIM	104	596	113	616	581	822	12
Entidad	104	688	113	722	581	822	12
81	495	90	506	100	581	822	12
Galsulfasa	375	184	386	226	581	822	12
Alglucosidasa	437	168	448	226	581	822	12
alfa	437	151	448	166	581	822	12
Imiglucerasa	483	173	494	226	581	822	12
Velaglucerasa	495	168	506	226	581	822	12
Taliglucerasa	507	172	518	226	581	822	12
Facies	363	465	374	490	581	822	12
tosca,	363	439	374	463	581	822	12
macrocefalia,	363	381	374	436	581	822	12
displasia	363	343	374	379	581	822	12
esquelética,	363	292	374	341	581	822	12
hepatoesplenomegalia,	375	392	386	490	581	822	12
compromiso	375	337	386	389	581	822	12
pulmonar	375	294	386	335	581	822	12
y	375	287	386	291	581	822	12
cardíaco,	375	248	386	285	581	822	12
contracturas	387	438	398	490	581	822	12
articulares	387	392	398	435	581	822	12
progresivas,	387	340	398	390	581	822	12
mano	387	314	398	338	581	822	12
en	387	301	398	312	581	822	12
garra.	387	275	398	299	581	822	12
Pérdida	431	458	442	490	581	822	12
de	431	445	442	456	581	822	12
fuerza	431	417	442	443	581	822	12
muscular	431	377	442	415	581	822	12
progresiva,	431	329	442	375	581	822	12
al	431	319	442	327	581	822	12
nacimiento	431	270	442	317	581	822	12
se	431	259	442	268	581	822	12
puede	443	463	454	490	581	822	12
observar	443	424	454	461	581	822	12
como	443	398	454	422	581	822	12
hipotonia	443	356	454	396	581	822	12
y	443	349	454	354	581	822	12
cardiomegalia.	443	285	454	347	581	822	12
Trombocitopenia,	495	416	506	490	581	822	12
esplenomegalia,	495	345	506	414	581	822	12
afectación	495	300	506	343	581	822	12
ósea.	495	277	506	298	581	822	12
70	437	90	448	100	581	822	12
Elosulfasa	309	185	320	226	581	822	12
alfa	309	167	320	182	581	822	12
Facies	297	465	308	490	581	822	12
tosca,	297	439	308	463	581	822	12
displasia	297	400	308	436	581	822	12
esquelética	297	351	308	398	581	822	12
a	297	344	308	349	581	822	12
predominio	297	293	308	342	581	822	12
torácico,	297	255	308	291	581	822	12
compromiso	309	437	320	490	581	822	12
pulmonar	309	394	320	435	581	822	12
y	309	387	320	392	581	822	12
cardíaco,	309	348	320	385	581	822	12
opacidad	309	307	320	346	581	822	12
corneal,	309	272	320	305	581	822	12
hiperlaxitud	321	439	332	490	581	822	12
en	321	427	332	437	581	822	12
manos.	321	394	332	424	581	822	12
74,75	375	83	386	106	581	822	12
74,75	309	83	320	106	581	822	12
74,75	236	83	247	106	581	822	12
78	248	90	259	100	581	822	12
Idursulfasa	236	180	247	226	581	822	12
Hunterasa	248	183	259	226	581	822	12
74,75	170	83	181	106	581	822	12
Referencias	104	69	113	121	581	822	12
Facies	224	465	235	490	581	822	12
tosca,	224	439	235	463	581	822	12
macrocefalia,	224	381	235	436	581	822	12
displasia	224	343	235	379	581	822	12
esquelética,	224	292	235	341	581	822	12
hepatoesplenomegalia,	236	392	247	490	581	822	12
variable	236	356	247	389	581	822	12
afectación	236	311	247	354	581	822	12
neurológica,	236	257	247	309	581	822	12
compromiso	248	437	259	490	581	822	12
pulmonar	248	394	259	435	581	822	12
y	248	387	259	392	581	822	12
cardíaco,	248	348	259	385	581	822	12
contracturas	248	294	259	346	581	822	12
articulares	248	248	259	291	581	822	12
progresivas,	260	440	271	490	581	822	12
mano	260	414	271	438	581	822	12
en	260	401	271	411	581	822	12
garra.	260	375	271	399	581	822	12
TRE	98	207	107	224	581	822	12
aprobado	98	161	107	205	581	822	12
(FDA	98	138	107	159	581	822	12
y/o	110	186	119	201	581	822	12
EMA)	110	161	119	184	581	822	12
Laronidasa	170	180	181	226	581	822	12
Características	104	372	113	437	581	822	12
clínicas	104	337	113	370	581	822	12
principales	104	286	113	335	581	822	12
Facies	152	465	163	490	581	822	12
tosca,	152	439	163	463	581	822	12
macrocefalia,	152	381	163	436	581	822	12
displasia	152	343	163	379	581	822	12
esquelética,	152	292	163	341	581	822	12
hepatoesplenomegalia,	164	392	175	490	581	822	12
variable	164	356	175	389	581	822	12
afectación	164	311	175	354	581	822	12
neurológica,	164	257	175	309	581	822	12
compromiso	176	437	187	490	581	822	12
pulmonar	176	394	187	435	581	822	12
y	176	387	187	392	581	822	12
cardíaco,	176	348	187	385	581	822	12
contracturas	176	294	187	346	581	822	12
articulares	176	248	187	291	581	822	12
progresivas,	188	440	199	490	581	822	12
opacidad	188	399	199	438	581	822	12
corneal.	188	364	199	397	581	822	12
Tabla	55	736	69	765	581	822	12
2.	55	723	69	733	581	822	12
Terapia	57	689	69	720	581	822	12
de	57	675	69	687	581	822	12
reemplazo	57	627	69	673	581	822	12
enzimático	57	576	69	625	581	822	12
en	57	563	69	574	581	822	12
enfermedades	57	498	69	561	581	822	12
genéticas.	57	451	69	496	581	822	12
ARTÍCULO	31	314	40	368	581	822	12
DE	31	298	40	312	581	822	12
REVISIÓN	31	246	40	295	581	822	12
Rev.	58	29	70	35	581	822	12
Fac.	72	29	83	35	581	822	12
Med.	84	29	99	35	581	822	12
Hum.	100	29	116	35	581	822	12
2021;21(2):399-416.	118	29	174	35	581	822	12
Abarca	485	28	504	35	581	822	12
H	506	28	511	35	581	822	12
et	513	28	518	35	581	822	12
al	519	28	524	35	581	822	12
Pág.	493	790	509	799	581	822	13
411	511	790	524	799	581	822	13
278000	262	590	272	621	581	822	13
102700	336	590	346	621	581	822	13
261600	406	590	417	621	581	822	13
204500	480	590	491	621	581	822	13
Deficiencia	330	715	340	761	581	822	13
de	330	703	340	713	581	822	13
adenosina	330	657	340	701	581	822	13
desaminasa	342	712	352	761	581	822	13
Fenilcetonuria	406	702	417	761	581	822	13
Lipofuscinosis	474	703	485	761	581	822	13
neuronal	474	663	485	700	581	822	13
ceroide	486	730	497	761	581	822	13
tipo	486	711	497	728	581	822	13
2	486	704	497	709	581	822	13
241500,	176	606	187	639	581	822	13
241510	176	573	187	604	581	822	13
Deficiencia	256	715	266	761	581	822	13
de	256	703	266	713	581	822	13
lipasa	256	677	266	701	581	822	13
ácida	256	652	266	674	581	822	13
lisosomal	268	722	278	761	581	822	13
Hipofosfatasia	176	702	187	761	581	822	13
301500	91	590	102	621	581	822	13
TPP1	480	520	491	541	581	822	13
PAH	406	522	417	539	581	822	13
ADA	336	521	346	540	581	822	13
LIPA	262	521	272	539	581	822	13
ALPL	176	520	187	541	581	822	13
AGA	91	521	102	539	581	822	13
Pegvaliasa	406	182	417	226	581	822	13
Cerliponasa	480	177	491	226	581	822	13
alfa	480	160	491	174	581	822	13
Inicio	468	467	479	490	581	822	13
a	468	460	479	465	581	822	13
los	468	446	479	458	581	822	13
2-4	468	431	479	444	581	822	13
años	468	409	479	429	581	822	13
de	468	396	479	407	581	822	13
edad	468	373	479	394	581	822	13
con	468	355	479	371	581	822	13
epilepsia,	468	314	479	353	581	822	13
neuroregresión,	468	246	479	312	581	822	13
ataxia	480	465	491	490	581	822	13
mioclónica,	480	415	491	463	581	822	13
signos	480	386	491	413	581	822	13
piramidales,	480	334	491	384	581	822	13
discapacidad	480	277	491	331	581	822	13
visual	480	251	491	275	581	822	13
(4-6	492	474	503	490	581	822	13
años	492	452	503	471	581	822	13
de	492	439	503	450	581	822	13
edad).	492	411	503	437	581	822	13
PEG-ADA	336	187	346	226	581	822	13
Inmunodeficiencia	324	412	334	490	581	822	13
combinada	324	363	334	410	581	822	13
severa	324	334	334	361	581	822	13
por	324	317	334	332	581	822	13
acumulación	324	261	334	315	581	822	13
de	324	249	334	259	581	822	13
metabolitos	336	440	346	490	581	822	13
tóxicos	336	408	346	438	581	822	13
que	336	390	346	406	581	822	13
provocan	336	348	346	388	581	822	13
un	336	335	346	346	581	822	13
malfuncionamiento	336	251	346	333	581	822	13
y	336	244	346	249	581	822	13
formación	348	447	358	490	581	822	13
de	348	434	358	445	581	822	13
los	348	420	358	432	581	822	13
linfocitos.	348	378	358	418	581	822	13
Utilizado	406	453	417	490	581	822	13
en	406	440	417	451	581	822	13
pacientes	406	398	417	438	581	822	13
adultos	406	365	417	396	581	822	13
con	406	347	417	363	581	822	13
fenilcetonuria.	406	285	417	345	581	822	13
76	262	90	272	100	581	822	13
Sebelipasa	262	181	272	226	581	822	13
alfa	262	164	272	179	581	822	13
Malnutrición,	244	435	254	490	581	822	13
hepatomegalia	244	369	254	432	581	822	13
con	244	352	254	367	581	822	13
falla	244	332	254	350	581	822	13
hepática,	244	292	254	330	581	822	13
calcificación	244	239	254	290	581	822	13
de	256	479	266	490	581	822	13
las	256	466	266	477	581	822	13
glándulas	256	423	266	464	581	822	13
adrenales.	256	379	266	421	581	822	13
Enfermedad	256	326	266	377	581	822	13
de	256	313	266	323	581	822	13
depósito	256	274	266	311	581	822	13
de	256	261	266	272	581	822	13
ésteres	268	460	278	490	581	822	13
de	268	448	278	458	581	822	13
colesterol.	268	403	278	445	581	822	13
Cirrosis,	268	369	278	401	581	822	13
hiperesplenismo,	268	295	278	366	581	822	13
malabsorción	268	237	278	293	581	822	13
intestinal.	280	449	290	490	581	822	13
77	406	90	417	100	581	822	13
70	336	90	346	100	581	822	13
73	176	90	187	100	581	822	13
69,79	91	83	102	106	581	822	13
Disminución	158	437	169	490	581	822	13
de	158	424	169	435	581	822	13
la	158	415	169	422	581	822	13
mineralización	158	352	169	413	581	822	13
ósea	158	331	169	350	581	822	13
y	158	324	169	329	581	822	13
dental.	158	293	169	322	581	822	13
Presentación	158	237	169	291	581	822	13
variable	170	457	181	490	581	822	13
desde	170	429	181	454	581	822	13
fracturas	170	391	181	427	581	822	13
patológicas,	170	338	181	389	581	822	13
condrocalcinosis,	170	265	181	336	581	822	13
Asfotasa	176	190	187	226	581	822	13
alfa	176	173	187	188	581	822	13
“miopatía”,	182	446	193	490	581	822	13
pérdida	182	411	193	443	581	822	13
precoz	182	381	193	409	581	822	13
de	182	368	193	379	581	822	13
dientes	182	335	193	366	581	822	13
deciduos,	182	293	193	333	581	822	13
estatura	182	257	193	291	581	822	13
corta	182	234	193	255	581	822	13
Actividad	194	450	205	490	581	822	13
disminuida	194	402	205	448	581	822	13
de	194	389	205	400	581	822	13
la	194	380	205	387	581	822	13
fosfatasa	194	341	205	377	581	822	13
alcalina	194	307	205	338	581	822	13
ósea	194	286	205	305	581	822	13
y	194	279	205	283	581	822	13
sérica.	194	251	205	277	581	822	13
Acroparestesias,	85	423	96	490	581	822	13
angioqueratomas,	85	345	96	421	581	822	13
enfermedad	85	292	96	343	581	822	13
renal	85	269	96	289	581	822	13
crónica,	85	234	96	266	581	822	13
Agalsidasa	85	181	96	226	581	822	13
alfa	85	164	96	179	581	822	13
compromiso	97	437	108	490	581	822	13
cardiaco,	97	398	108	435	581	822	13
córnea	97	367	108	396	581	822	13
verticilata.	97	322	108	365	581	822	13
Agalsidada	97	180	108	226	581	822	13
beta	97	159	108	178	581	822	13
ARTÍCULO	541	246	551	300	581	822	13
DE	541	302	551	316	581	822	13
REVISIÓN	541	319	551	368	581	822	13
Enfermedad	91	710	102	761	581	822	13
Fabry	91	685	102	708	581	822	13
Rev.	57	28	68	35	581	822	13
Fac.	70	28	81	35	581	822	13
Med.	83	28	97	35	581	822	13
Hum.	99	28	115	35	581	822	13
2021;21(2)	116	28	146	35	581	822	13
:399-416.	146	29	169	35	581	822	13
Tratamiento	360	28	394	35	581	822	13
de	395	28	402	35	581	822	13
las	403	28	411	35	581	822	13
enfermedades	412	28	450	35	581	822	13
genéticas:	451	28	477	35	581	822	13
presente	479	28	501	35	581	822	13
y	503	28	506	35	581	822	13
futuro	508	28	525	35	581	822	13
Rev.	58	29	70	35	581	822	14
Fac.	72	29	83	35	581	822	14
Med.	84	29	99	35	581	822	14
Hum.	100	29	116	35	581	822	14
2021;21(2):399-416.	118	29	174	35	581	822	14
CHAPERONAS	57	55	141	69	581	822	14
Actualmente	57	77	113	88	581	822	14
aprobado	117	77	160	88	581	822	14
el	164	77	172	88	581	822	14
uso	176	77	192	88	581	822	14
de	196	77	207	88	581	822	14
migalastat	212	77	258	88	581	822	14
en	262	77	273	88	581	822	14
la	277	77	285	88	581	822	14
enfermedad	57	90	110	101	581	822	14
Fabry	114	90	139	101	581	822	14
(MIM	143	90	165	101	581	822	14
#301500).	169	90	212	101	581	822	14
Las	215	90	230	101	581	822	14
chaperonas	234	90	285	101	581	822	14
tienen	57	104	85	115	581	822	14
la	87	104	95	115	581	822	14
función	98	104	131	115	581	822	14
de	134	104	145	115	581	822	14
estabilizar	147	104	192	115	581	822	14
la	194	104	202	115	581	822	14
actividad	205	104	245	115	581	822	14
usual	248	104	271	115	581	822	14
de	273	104	285	115	581	822	14
una	57	117	73	128	581	822	14
proteína	76	117	113	128	581	822	14
(79)	113	117	122	124	581	822	14
.	122	117	125	128	581	822	14
ARTÍCULO	31	314	40	368	581	822	14
DE	31	298	40	312	581	822	14
REVISIÓN	31	246	40	295	581	822	14
TERAPIA	57	143	111	157	581	822	14
DE	113	143	131	157	581	822	14
REDUCCIÓN	133	143	209	157	581	822	14
DEL	212	143	236	157	581	822	14
SUSTRATO	57	157	121	171	581	822	14
La	57	178	67	190	581	822	14
terapia	72	178	103	190	581	822	14
de	109	178	120	190	581	822	14
reducción	125	178	169	190	581	822	14
de	175	178	186	190	581	822	14
sustrato	191	178	227	190	581	822	14
consiste	232	178	268	190	581	822	14
en	273	178	285	190	581	822	14
disminuir	57	192	98	203	581	822	14
el	103	192	111	203	581	822	14
o	116	192	122	203	581	822	14
los	127	192	139	203	581	822	14
metabolitos	144	192	197	203	581	822	14
un	202	192	213	203	581	822	14
paso	219	192	240	203	581	822	14
antes	245	192	268	203	581	822	14
de	273	192	285	203	581	822	14
la	57	205	64	217	581	822	14
vía	68	205	81	217	581	822	14
afectada.	84	205	124	217	581	822	14
El	128	205	136	217	581	822	14
miglustat	139	205	181	217	581	822	14
y	185	205	190	217	581	822	14
el	193	205	201	217	581	822	14
eliglustat	205	205	245	217	581	822	14
se	249	205	259	217	581	822	14
tiene	262	205	285	217	581	822	14
como	57	219	82	230	581	822	14
arma	86	219	109	230	581	822	14
terapéutica	113	219	163	230	581	822	14
para	168	219	187	230	581	822	14
enfermedades	192	219	255	230	581	822	14
como	260	219	285	230	581	822	14
Gaucher	57	232	94	244	581	822	14
1	98	232	103	244	581	822	14
(MIM	107	232	130	244	581	822	14
#	134	232	139	244	581	822	14
230800)	143	232	178	244	581	822	14
y	183	232	187	244	581	822	14
Niemann-Pick	192	232	253	244	581	822	14
tipo	257	232	274	244	581	822	14
C	278	232	285	244	581	822	14
(MIM	57	246	79	257	581	822	14
#257220)	83	246	123	257	581	822	14
(80–82)	123	246	142	253	581	822	14
.	142	246	144	257	581	822	14
Existen	148	246	179	257	581	822	14
muchas	183	246	217	257	581	822	14
revisiones	220	246	264	257	581	822	14
que	268	246	285	257	581	822	14
la	57	259	64	271	581	822	14
genisteína	67	259	112	271	581	822	14
tiene	115	259	137	271	581	822	14
este	140	259	158	271	581	822	14
mecanismo	161	259	212	271	581	822	14
de	214	259	225	271	581	822	14
acción	228	259	256	271	581	822	14
en	259	259	270	271	581	822	14
las	273	259	285	271	581	822	14
mucopolisacaridosis	57	273	146	284	581	822	14
(ej.	148	273	161	284	581	822	14
tipo	163	273	181	284	581	822	14
III)	183	273	193	284	581	822	14
(83)	193	273	203	280	581	822	14
.	203	273	205	284	581	822	14
TERAPIA	57	299	111	313	581	822	14
CROMOSÓMICA	113	299	211	313	581	822	14
Se	57	320	67	332	581	822	14
encuentra	71	320	116	332	581	822	14
en	119	320	130	332	581	822	14
investigación	134	320	192	332	581	822	14
básica	196	320	224	332	581	822	14
y	227	320	232	332	581	822	14
se	236	320	246	332	581	822	14
basa	249	320	270	332	581	822	14
en	273	320	285	332	581	822	14
mejorar	57	334	91	345	581	822	14
el	94	334	102	345	581	822	14
efecto	105	334	132	345	581	822	14
de	136	334	147	345	581	822	14
las	150	334	162	345	581	822	14
duplicaciones	165	334	225	345	581	822	14
o	229	334	234	345	581	822	14
deleciones	237	334	285	345	581	822	14
parciales	57	347	95	359	581	822	14
o	97	347	102	359	581	822	14
totales.	104	347	135	359	581	822	14
Dentro	137	347	167	359	581	822	14
de	169	347	180	359	581	822	14
las	181	347	193	359	581	822	14
estrategias	194	347	242	359	581	822	14
utilizadas	243	347	285	359	581	822	14
se	57	361	66	372	581	822	14
tiene	68	361	91	372	581	822	14
(84,85)	91	361	108	368	581	822	14
:	108	361	110	372	581	822	14
Silenciamiento	57	380	122	391	581	822	14
de	127	380	138	391	581	822	14
cromosomas	144	380	200	391	581	822	14
con	206	380	222	391	581	822	14
XIST,	227	380	248	391	581	822	14
el	253	380	261	391	581	822	14
cual	267	380	285	391	581	822	14
consiste	57	393	92	405	581	822	14
en	96	393	107	405	581	822	14
utilizar	110	393	140	405	581	822	14
nucleasas	143	393	185	405	581	822	14
(ej.	188	393	201	405	581	822	14
ZNF)	205	393	225	405	581	822	14
para	229	393	248	405	581	822	14
insertar	251	393	285	405	581	822	14
una	57	407	73	418	581	822	14
forma	78	407	104	418	581	822	14
inducible	109	407	150	418	581	822	14
del	155	407	169	418	581	822	14
gen	173	407	190	418	581	822	14
XIST	195	407	214	418	581	822	14
en	219	407	230	418	581	822	14
una	235	407	252	418	581	822	14
de	257	407	268	418	581	822	14
las	273	407	285	418	581	822	14
copias	57	420	85	432	581	822	14
en	87	420	98	432	581	822	14
las	100	420	112	432	581	822	14
células	114	420	144	432	581	822	14
trisómicas	146	420	191	432	581	822	14
(Figura	193	420	223	432	581	822	14
7A).	226	420	242	432	581	822	14
a.	57	440	64	451	581	822	14
Marcadores	68	440	118	451	581	822	14
seleccionables	133	440	195	451	581	822	14
positivo-negativo	209	440	285	451	581	822	14
en	68	453	79	464	581	822	14
el	84	453	92	464	581	822	14
cromosoma	97	453	148	464	581	822	14
extra;	154	453	177	464	581	822	14
se	183	453	192	464	581	822	14
usa	197	453	212	464	581	822	14
el	217	453	225	464	581	822	14
transgén	230	453	268	464	581	822	14
de	273	453	285	464	581	822	14
timidina	68	467	104	478	581	822	14
quinasa-neomicina	113	467	195	478	581	822	14
(TKNEO),	213	467	251	478	581	822	14
quien	260	467	285	478	581	822	14
ayuda	68	480	94	491	581	822	14
a	97	480	102	491	581	822	14
seleccionar	105	480	153	491	581	822	14
con	156	480	172	491	581	822	14
antibióticos	174	480	225	491	581	822	14
y	227	480	232	491	581	822	14
luego	235	480	260	491	581	822	14
aislar	262	480	285	491	581	822	14
células	68	494	97	505	581	822	14
disómicas	104	494	146	505	581	822	14
de	153	494	164	505	581	822	14
una	170	494	187	505	581	822	14
población	193	494	237	505	581	822	14
trisómica.	243	494	285	505	581	822	14
Las	68	507	82	518	581	822	14
células	88	507	117	518	581	822	14
totalmente	123	507	171	518	581	822	14
trisómicas	177	507	220	518	581	822	14
(iPSCs-células	226	507	285	518	581	822	14
madre	68	521	96	532	581	822	14
pluripotentes	102	521	160	532	581	822	14
inducibles)	166	521	213	532	581	822	14
son	219	521	234	532	581	822	14
infectadas	241	521	285	532	581	822	14
con	68	534	84	545	581	822	14
un	90	534	101	545	581	822	14
vector	107	534	134	545	581	822	14
viral	140	534	158	545	581	822	14
adeno-asociado	164	534	232	545	581	822	14
(AAV)	238	534	262	545	581	822	14
que	268	534	285	545	581	822	14
contiene	68	548	106	559	581	822	14
un	112	548	123	559	581	822	14
transgén	129	548	167	559	581	822	14
TKNEO	172	548	202	559	581	822	14
el	214	548	221	559	581	822	14
que	227	548	244	559	581	822	14
confiere	250	548	285	559	581	822	14
resistencia	68	561	113	572	581	822	14
a	119	561	124	572	581	822	14
la	129	561	137	572	581	822	14
neomicina	142	561	187	572	581	822	14
(NEO)	193	561	218	572	581	822	14
y	223	561	228	572	581	822	14
sensibilidad	234	561	285	572	581	822	14
al	68	575	75	586	581	822	14
ganciclovir.	80	575	128	586	581	822	14
Debido	133	575	165	586	581	822	14
a	169	575	174	586	581	822	14
la	179	575	186	586	581	822	14
eficiencia	191	575	231	586	581	822	14
imperfecta,	236	575	285	586	581	822	14
sólo	68	588	86	599	581	822	14
algunas	91	588	124	599	581	822	14
células	129	588	159	599	581	822	14
de	163	588	175	599	581	822	14
la	179	588	187	599	581	822	14
población	192	588	235	599	581	822	14
reciben	240	588	272	599	581	822	14
el	277	588	285	599	581	822	14
Pág.	56	790	72	799	581	822	14
412	74	790	87	799	581	822	14
Abarca	485	28	504	35	581	822	14
H	506	28	511	35	581	822	14
et	513	28	518	35	581	822	14
al	519	28	524	35	581	822	14
transgen	308	56	346	67	581	822	14
TKNEO.	349	56	380	67	581	822	14
La	383	56	393	67	581	822	14
población	396	56	439	67	581	822	14
celular	442	56	470	67	581	822	14
se	473	56	483	67	581	822	14
trata	486	56	505	67	581	822	14
con	508	56	524	67	581	822	14
neomicina,	308	70	355	81	581	822	14
posterior	358	70	397	81	581	822	14
a	400	70	405	81	581	822	14
esto	408	70	426	81	581	822	14
se	429	70	438	81	581	822	14
eliminan	441	70	478	81	581	822	14
las	481	70	492	81	581	822	14
células	495	70	524	81	581	822	14
que	308	83	325	95	581	822	14
no	327	83	338	95	581	822	14
contienen	340	83	384	95	581	822	14
el	386	83	394	95	581	822	14
transgen	396	83	434	95	581	822	14
TKNEO.	436	83	467	95	581	822	14
La	469	83	479	95	581	822	14
población	481	83	524	95	581	822	14
que	308	97	325	109	581	822	14
contiene	329	97	367	109	581	822	14
el	371	97	379	109	581	822	14
transgén	383	97	422	109	581	822	14
puro	426	97	447	109	581	822	14
se	451	97	460	109	581	822	14
prolifera	465	97	501	109	581	822	14
para	505	97	524	109	581	822	14
permitir	308	111	342	122	581	822	14
que	347	111	364	122	581	822	14
ocurran	369	111	402	122	581	822	14
eventos	407	111	441	122	581	822	14
de	445	111	457	122	581	822	14
no	461	111	473	122	581	822	14
disyunción	477	111	524	122	581	822	14
de	308	125	319	136	581	822	14
manera	324	125	356	136	581	822	14
natural.	361	125	393	136	581	822	14
Luego	398	125	425	136	581	822	14
la	429	125	437	136	581	822	14
cohorte	441	125	475	136	581	822	14
de	480	125	491	136	581	822	14
células	495	125	524	136	581	822	14
disómicas	308	139	350	150	581	822	14
y	356	139	361	150	581	822	14
trisómicas	367	139	410	150	581	822	14
se	416	139	425	150	581	822	14
trata	431	139	451	150	581	822	14
con	456	139	472	150	581	822	14
ganciclovir	478	139	524	150	581	822	14
(GCV);	308	152	335	164	581	822	14
eliminándose	338	152	396	164	581	822	14
todas	399	152	423	164	581	822	14
las	426	152	438	164	581	822	14
células	441	152	470	164	581	822	14
trisómicas	473	152	516	164	581	822	14
y	519	152	524	164	581	822	14
que	308	166	325	178	581	822	14
contienen	328	166	371	178	581	822	14
el	374	166	382	178	581	822	14
transgen	384	166	423	178	581	822	14
TKNEO	425	166	455	178	581	822	14
dejando	458	166	493	178	581	822	14
sólo	496	166	514	178	581	822	14
la	517	166	524	178	581	822	14
población	308	180	351	191	581	822	14
disómica	354	180	393	191	581	822	14
pura	396	180	416	191	581	822	14
que	419	180	436	191	581	822	14
puede	440	180	467	191	581	822	14
ser	471	180	483	191	581	822	14
aislada	487	180	516	191	581	822	14
y	519	180	524	191	581	822	14
proliferada	308	194	354	205	581	822	14
(Figura	356	194	386	205	581	822	14
7B).	388	194	404	205	581	822	14
b.	297	213	304	225	581	822	14
Rescate	308	213	341	225	581	822	14
trisómico	344	213	384	225	581	822	14
inducido	388	213	426	225	581	822	14
por	430	213	445	225	581	822	14
drogas;	448	213	480	225	581	822	14
donde	483	213	512	225	581	822	14
se	515	213	524	225	581	822	14
cultiva	308	227	336	238	581	822	14
células	341	227	370	238	581	822	14
trisómicas	375	227	418	238	581	822	14
(trisomía	423	227	461	238	581	822	14
21	465	227	476	238	581	822	14
y	481	227	486	238	581	822	14
18)	490	227	504	238	581	822	14
con	508	227	524	238	581	822	14
ZSCAN4,	308	241	345	252	581	822	14
el	349	241	356	252	581	822	14
cual	359	241	377	252	581	822	14
incrementa	380	241	429	252	581	822	14
el	433	241	440	252	581	822	14
número	443	241	478	252	581	822	14
de	481	241	492	252	581	822	14
células	495	241	524	252	581	822	14
euploides	308	255	350	266	581	822	14
(normales)	352	255	398	266	581	822	14
en	400	255	411	266	581	822	14
un	413	255	424	266	581	822	14
24%.	426	255	447	266	581	822	14
c.	297	274	303	286	581	822	14
Cromosomas	308	274	365	286	581	822	14
humanos	371	274	412	286	581	822	14
artificiales	419	274	462	286	581	822	14
(HAC-human	469	274	524	286	581	822	14
artificial	308	288	342	299	581	822	14
chromosomes);	358	288	424	299	581	822	14
conocidos	440	288	484	299	581	822	14
como	500	288	524	299	581	822	14
minicromosomas,	308	302	384	313	581	822	14
los	393	302	406	313	581	822	14
que	415	302	432	313	581	822	14
se	441	302	450	313	581	822	14
utilizan	459	302	491	313	581	822	14
como	500	302	524	313	581	822	14
“vectores".	308	316	352	327	581	822	14
Estos	357	316	379	327	581	822	14
se	384	316	394	327	581	822	14
integran	399	316	435	327	581	822	14
libremente	440	316	487	327	581	822	14
al	492	316	500	327	581	822	14
ciclo	505	316	524	327	581	822	14
celular	308	329	336	341	581	822	14
en	340	329	351	341	581	822	14
el	354	329	361	341	581	822	14
tiempo,	364	329	397	341	581	822	14
el	401	329	408	341	581	822	14
cual	411	329	429	341	581	822	14
tendría	432	329	463	341	581	822	14
la	466	329	474	341	581	822	14
posibilidad	477	329	524	341	581	822	14
de	308	343	319	355	581	822	14
corregir	321	343	354	355	581	822	14
las	356	343	368	355	581	822	14
deleciones.	370	343	418	355	581	822	14
d.	297	363	304	374	581	822	14
Inducción	308	363	351	374	581	822	14
de	353	363	364	374	581	822	14
formación	367	363	411	374	581	822	14
de	414	363	425	374	581	822	14
cromosomas	427	363	483	374	581	822	14
en	485	363	496	374	581	822	14
anillo.	499	363	524	374	581	822	14
A	308	376	314	388	581	822	14
las	320	376	331	388	581	822	14
células	337	376	366	388	581	822	14
trisómicas	371	376	415	388	581	822	14
(iPSCs)	420	376	449	388	581	822	14
se	454	376	464	388	581	822	14
inserta	469	376	498	388	581	822	14
LoxP	504	376	524	388	581	822	14
en	308	390	319	402	581	822	14
el	322	390	330	402	581	822	14
brazo	333	390	357	402	581	822	14
corto	360	390	383	402	581	822	14
y	386	390	391	402	581	822	14
largo	394	390	416	402	581	822	14
del	420	390	433	402	581	822	14
cromosoma	436	390	487	402	581	822	14
a	491	390	496	402	581	822	14
través	499	390	524	402	581	822	14
de	308	404	319	415	581	822	14
CRISPR-Cas	324	404	372	415	581	822	14
(9)	372	404	379	411	581	822	14
.	379	404	381	415	581	822	14
Luego	386	404	413	415	581	822	14
las	418	404	429	415	581	822	14
células	434	404	464	415	581	822	14
con	469	404	485	415	581	822	14
tratadas	490	404	524	415	581	822	14
con	308	418	324	429	581	822	14
una	329	418	346	429	581	822	14
recombinasa	351	418	406	429	581	822	14
que	411	418	428	429	581	822	14
induce	433	418	463	429	581	822	14
la	468	418	475	429	581	822	14
formación	481	418	524	429	581	822	14
de	308	432	319	443	581	822	14
cromosomas	323	432	378	443	581	822	14
en	382	432	393	443	581	822	14
anillo,	398	432	423	443	581	822	14
luego	427	432	452	443	581	822	14
estas	456	432	478	443	581	822	14
células	482	432	511	443	581	822	14
se	515	432	524	443	581	822	14
replican	308	445	342	457	581	822	14
y	344	445	349	457	581	822	14
pierden	350	445	384	457	581	822	14
al	385	445	393	457	581	822	14
cromosoma	394	445	445	457	581	822	14
en	447	445	458	457	581	822	14
anillo,	459	445	485	457	581	822	14
de	486	445	497	457	581	822	14
forma	499	445	524	457	581	822	14
natural,	308	459	340	471	581	822	14
restableciendo	342	459	406	471	581	822	14
el	408	459	415	471	581	822	14
estado	417	459	447	471	581	822	14
disómico.	449	459	490	471	581	822	14
e.	297	479	304	490	581	822	14
Inhibición	308	479	351	490	581	822	14
del	353	479	367	490	581	822	14
gen	369	479	386	490	581	822	14
DYRK1A,	388	479	425	490	581	822	14
se	428	479	437	490	581	822	14
ha	439	479	450	490	581	822	14
demostrado	453	479	505	490	581	822	14
que	508	479	524	490	581	822	14
este	308	493	326	504	581	822	14
gen	328	493	345	504	581	822	14
se	348	493	357	504	581	822	14
ve	360	493	370	504	581	822	14
implicado	373	493	415	504	581	822	14
en	418	493	429	504	581	822	14
la	432	493	439	504	581	822	14
fisiopatología	442	493	500	504	581	822	14
de	503	493	514	504	581	822	14
la	517	493	524	504	581	822	14
discapacidad	308	506	364	518	581	822	14
intelectual	367	506	412	518	581	822	14
del	416	506	429	518	581	822	14
síndrome	432	506	473	518	581	822	14
Down.	476	506	504	518	581	822	14
Una	507	506	524	518	581	822	14
de	308	520	319	531	581	822	14
las	320	520	331	531	581	822	14
drogas	332	520	362	531	581	822	14
que	362	520	379	531	581	822	14
se	380	520	389	531	581	822	14
demostró	390	520	431	531	581	822	14
su	432	520	442	531	581	822	14
eficacia	443	520	475	531	581	822	14
y	476	520	481	531	581	822	14
seguridad	481	520	524	531	581	822	14
en	308	534	319	545	581	822	14
pacientes	322	534	363	545	581	822	14
adultos	366	534	398	545	581	822	14
(fase	401	534	421	545	581	822	14
2)	424	534	433	545	581	822	14
con	436	534	452	545	581	822	14
síndrome	455	534	495	545	581	822	14
Down	498	534	524	545	581	822	14
es	308	548	317	559	581	822	14
el	321	548	329	559	581	822	14
de	333	548	344	559	581	822	14
la	349	548	356	559	581	822	14
epigalatocatequina-3-galato	360	548	482	559	581	822	14
(extracto	486	548	524	559	581	822	14
del	308	562	321	573	581	822	14
té	326	562	334	573	581	822	14
verde),	339	562	368	573	581	822	14
mejorando	373	562	420	573	581	822	14
la	425	562	432	573	581	822	14
cognición,	437	562	481	573	581	822	14
memoria	486	562	524	573	581	822	14
de	308	575	319	587	581	822	14
reconocimiento	322	575	390	587	581	822	14
visual,	393	575	419	587	581	822	14
control	422	575	453	587	581	822	14
inhibitorio	455	575	500	587	581	822	14
y	503	575	508	587	581	822	14
del	511	575	524	587	581	822	14
comportamiento	308	589	381	600	581	822	14
adaptativo	383	589	429	600	581	822	14
(86,87)	429	589	446	596	581	822	14
.	446	589	448	600	581	822	14
Rev.	57	28	68	35	581	822	15
Fac.	70	28	81	35	581	822	15
Med.	83	28	97	35	581	822	15
Hum.	99	28	115	35	581	822	15
2021;21(2)	116	28	146	35	581	822	15
:399-416.	146	29	169	35	581	822	15
Tratamiento	360	28	394	35	581	822	15
de	395	28	402	35	581	822	15
las	403	28	411	35	581	822	15
enfermedades	412	28	450	35	581	822	15
genéticas:	451	28	477	35	581	822	15
presente	479	28	501	35	581	822	15
y	503	28	506	35	581	822	15
futuro	508	28	525	35	581	822	15
A	67	66	74	77	581	822	15
B	67	153	74	163	581	822	15
se	57	349	66	361	581	822	15
incorpora	71	349	113	361	581	822	15
el	117	349	125	361	581	822	15
XIST	129	349	148	361	581	822	15
(rojo)	152	349	175	361	581	822	15
en	180	349	191	361	581	822	15
uno	195	349	212	361	581	822	15
de	216	349	228	361	581	822	15
los	232	349	244	361	581	822	15
cromosomas	248	349	305	361	581	822	15
mediante	309	349	351	361	581	822	15
la	355	349	362	361	581	822	15
ZNF,	367	349	386	361	581	822	15
luego	390	349	415	361	581	822	15
las	419	349	431	361	581	822	15
células	435	349	465	361	581	822	15
son	469	349	485	361	581	822	15
tratadas	489	349	524	361	581	822	15
para	57	362	77	373	581	822	15
poder	80	362	106	373	581	822	15
activar	109	362	139	373	581	822	15
(transcripción)	142	362	205	373	581	822	15
del	209	362	222	373	581	822	15
XIST,	226	362	246	373	581	822	15
de	249	362	260	373	581	822	15
esta	264	362	282	373	581	822	15
forma	285	362	311	373	581	822	15
se	314	362	324	373	581	822	15
silencia	327	362	359	373	581	822	15
todo	363	362	384	373	581	822	15
el	387	362	395	373	581	822	15
cromosoma	398	362	450	373	581	822	15
extra	453	362	475	373	581	822	15
(rojo),	479	362	504	373	581	822	15
que	507	362	524	373	581	822	15
posteriormente	57	374	125	386	581	822	15
se	129	374	138	386	581	822	15
observa	141	374	176	386	581	822	15
como	180	374	205	386	581	822	15
un	208	374	220	386	581	822	15
corpúsculo	223	374	272	386	581	822	15
de	275	374	286	386	581	822	15
Barr,	290	374	309	386	581	822	15
volviendo	312	374	356	386	581	822	15
a	359	374	364	386	581	822	15
restablecer	368	374	416	386	581	822	15
un	419	374	431	386	581	822	15
estado	434	374	464	386	581	822	15
“disómico”.	466	374	513	386	581	822	15
B.	517	374	524	386	581	822	15
Utilización	57	387	103	398	581	822	15
de	105	387	116	398	581	822	15
marcadores	119	387	170	398	581	822	15
seleccionables	172	387	236	398	581	822	15
positivo-negativo	238	387	315	398	581	822	15
en	317	387	328	398	581	822	15
el	331	387	338	398	581	822	15
cromosoma	340	387	393	398	581	822	15
extra.	395	387	419	398	581	822	15
OTRAS	57	416	99	431	581	822	15
TERAPIAS	101	416	162	431	581	822	15
cambiar	297	417	332	428	581	822	15
el	334	417	342	428	581	822	15
fenotipo	344	417	382	428	581	822	15
a	384	417	389	428	581	822	15
la	391	417	399	428	581	822	15
distrofia	401	417	437	428	581	822	15
muscular	439	417	479	428	581	822	15
Becker	481	417	511	428	581	822	15
(89)	511	417	520	424	581	822	15
.	520	417	522	428	581	822	15
Algunas	57	438	92	449	581	822	15
enfermedades	105	438	168	449	581	822	15
monogénicas	181	438	240	449	581	822	15
en	253	438	264	449	581	822	15
la	277	438	285	449	581	822	15
actualidad	57	451	103	463	581	822	15
cuentan	108	451	144	463	581	822	15
con	149	451	165	463	581	822	15
terapias	170	451	205	463	581	822	15
en	210	451	221	463	581	822	15
investigación	226	451	285	463	581	822	15
clínica,	57	465	87	476	581	822	15
lo	88	465	97	476	581	822	15
cual	99	465	117	476	581	822	15
podría	118	465	147	476	581	822	15
ser	149	465	162	476	581	822	15
verificado	164	465	207	476	581	822	15
en	209	465	220	476	581	822	15
el	221	465	229	476	581	822	15
portal	231	465	258	476	581	822	15
www.	259	465	285	476	581	822	15
clinicaltrials.com.	57	478	131	490	581	822	15
En	297	436	308	448	581	822	15
este	312	436	330	448	581	822	15
mismo	334	436	364	448	581	822	15
sentido,	368	436	403	448	581	822	15
el	407	436	415	448	581	822	15
uso	419	436	435	448	581	822	15
de	439	436	451	448	581	822	15
bifosfonatos	455	436	509	448	581	822	15
en	513	436	524	448	581	822	15
enfermedades	297	450	360	461	581	822	15
como	371	450	396	461	581	822	15
osteogénesis	408	450	465	461	581	822	15
imperfecta	477	450	524	461	581	822	15
(PS166200)	297	463	346	475	581	822	15
y	354	463	359	475	581	822	15
síndrome	368	463	409	475	581	822	15
McCune-Albright	418	463	493	475	581	822	15
(MIM	502	463	524	475	581	822	15
#174800)	297	477	337	488	581	822	15
están	339	477	363	488	581	822	15
indicados	365	477	407	488	581	822	15
para	409	477	429	488	581	822	15
disminuir	431	477	472	488	581	822	15
el	474	477	482	488	581	822	15
dolor	484	477	508	488	581	822	15
y	510	477	515	488	581	822	15
el	517	477	524	488	581	822	15
riesgo	297	490	324	502	581	822	15
de	326	490	337	502	581	822	15
aparición	339	490	380	502	581	822	15
de	382	490	393	502	581	822	15
fracturas	396	490	434	502	581	822	15
(90,91)	434	490	451	497	581	822	15
.	451	490	453	502	581	822	15
Algunas	57	498	92	509	581	822	15
de	96	498	108	509	581	822	15
las	112	498	123	509	581	822	15
terapias	128	498	162	509	581	822	15
mostradas	166	498	212	509	581	822	15
probablemente	216	498	285	509	581	822	15
no	57	511	68	522	581	822	15
estén	72	511	96	522	581	822	15
enfocadas	101	511	145	522	581	822	15
directamente	149	511	208	522	581	822	15
a	212	511	218	522	581	822	15
lo	222	511	230	522	581	822	15
descrito	234	511	269	522	581	822	15
en	273	511	285	522	581	822	15
la	57	525	64	536	581	822	15
figura	67	525	93	536	581	822	15
1;	96	525	103	536	581	822	15
sin	106	525	119	536	581	822	15
embargo,	122	525	164	536	581	822	15
se	167	525	176	536	581	822	15
ha	179	525	190	536	581	822	15
visto	193	525	214	536	581	822	15
que	217	525	234	536	581	822	15
tienen	237	525	265	536	581	822	15
una	268	525	285	536	581	822	15
utilidad	57	538	90	549	581	822	15
enorme	92	538	126	549	581	822	15
en	127	538	138	549	581	822	15
el	140	538	147	549	581	822	15
manejo	149	538	182	549	581	822	15
de	183	538	195	549	581	822	15
estas	196	538	218	549	581	822	15
enfermedades.	219	538	285	549	581	822	15
Distrofia	57	557	93	569	581	822	15
muscular	95	557	135	569	581	822	15
Duchenne	136	557	181	569	581	822	15
(DMD),	183	557	213	569	581	822	15
es	214	557	224	569	581	822	15
una	225	557	242	569	581	822	15
patología	243	557	285	569	581	822	15
que	57	571	74	582	581	822	15
se	77	571	86	582	581	822	15
manifiesta	89	571	135	582	581	822	15
por	138	571	153	582	581	822	15
pérdida	157	571	190	582	581	822	15
progresiva	194	571	240	582	581	822	15
de	243	571	254	582	581	822	15
fuerza	257	571	285	582	581	822	15
muscular	57	584	97	596	581	822	15
en	99	584	110	596	581	822	15
la	112	584	119	596	581	822	15
primera	121	584	155	596	581	822	15
década.	157	584	191	596	581	822	15
Actualmente	193	584	249	596	581	822	15
se	251	584	260	596	581	822	15
tiene	262	584	285	596	581	822	15
disponible	57	598	103	609	581	822	15
tres	105	598	121	609	581	822	15
terapias,	122	598	159	609	581	822	15
una	161	598	178	609	581	822	15
de	179	598	190	609	581	822	15
ellas	192	598	211	609	581	822	15
la	213	598	221	609	581	822	15
mencionamos	222	598	285	609	581	822	15
en	57	611	68	623	581	822	15
terapias	71	611	106	623	581	822	15
por	109	611	124	623	581	822	15
nucleótidos	128	611	179	623	581	822	15
cortos,	183	611	212	623	581	822	15
y	216	611	220	623	581	822	15
las	224	611	236	623	581	822	15
otras	239	611	261	623	581	822	15
es	264	611	273	623	581	822	15
el	277	611	285	623	581	822	15
uso	57	625	72	636	581	822	15
de	76	625	87	636	581	822	15
deflazacort	90	625	139	636	581	822	15
y	142	625	147	636	581	822	15
el	151	625	158	636	581	822	15
ataluren.	162	625	200	636	581	822	15
El	203	625	211	636	581	822	15
deflazacort	214	625	263	636	581	822	15
está	267	625	285	636	581	822	15
usado	57	638	83	650	581	822	15
ampliamente	87	638	145	650	581	822	15
en	148	638	159	650	581	822	15
la	162	638	170	650	581	822	15
DMD	173	638	195	650	581	822	15
desde	199	638	225	650	581	822	15
hace	228	638	249	650	581	822	15
más	252	638	270	650	581	822	15
de	273	638	285	650	581	822	15
30	57	652	67	663	581	822	15
años;	71	652	94	663	581	822	15
sin	98	652	111	663	581	822	15
embargo,	115	652	157	663	581	822	15
su	161	652	171	663	581	822	15
aprobación	175	652	225	663	581	822	15
por	229	652	244	663	581	822	15
FDA	248	652	266	663	581	822	15
fue	270	652	285	663	581	822	15
recién	57	665	84	677	581	822	15
desde	86	665	112	677	581	822	15
el	115	665	122	677	581	822	15
año	124	665	141	677	581	822	15
2017	143	665	165	677	581	822	15
(88)	165	665	175	672	581	822	15
.	175	665	177	677	581	822	15
El	57	684	64	696	581	822	15
ataluren	66	684	102	696	581	822	15
se	104	684	113	696	581	822	15
utiliza	115	684	141	696	581	822	15
en	143	684	154	696	581	822	15
aquellos	156	684	192	696	581	822	15
pacientes	194	684	236	696	581	822	15
que	238	684	255	696	581	822	15
tienen	256	684	285	696	581	822	15
una	57	698	73	709	581	822	15
variante	77	698	113	709	581	822	15
sin	117	698	130	709	581	822	15
sentido	134	698	166	709	581	822	15
(10-15%	171	698	207	709	581	822	15
de	211	698	222	709	581	822	15
los	226	698	238	709	581	822	15
pacientes	242	698	285	709	581	822	15
con	57	711	73	723	581	822	15
DMD).	77	711	104	723	581	822	15
Su	108	711	119	723	581	822	15
mecanismo	123	711	173	723	581	822	15
de	177	711	188	723	581	822	15
acción	192	711	221	723	581	822	15
es	224	711	234	723	581	822	15
realizar	238	711	269	723	581	822	15
un	273	711	285	723	581	822	15
salto	57	725	78	736	581	822	15
de	80	725	91	736	581	822	15
lectura	93	725	124	736	581	822	15
en	126	725	137	736	581	822	15
el	139	725	147	736	581	822	15
lugar	149	725	172	736	581	822	15
de	174	725	185	736	581	822	15
la	188	725	195	736	581	822	15
variante	197	725	233	736	581	822	15
sin	235	725	248	736	581	822	15
sentido,	250	725	285	736	581	822	15
haciendo	57	738	98	750	581	822	15
que	100	738	117	750	581	822	15
la	120	738	128	750	581	822	15
proteína	131	738	168	750	581	822	15
sea	170	738	185	750	581	822	15
de	188	738	199	750	581	822	15
mayor	202	738	230	750	581	822	15
tamaño	232	738	266	750	581	822	15
a	269	738	274	750	581	822	15
la	277	738	285	750	581	822	15
proteína	57	752	94	763	581	822	15
“mutada”.	95	752	136	763	581	822	15
De	138	752	151	763	581	822	15
esta	153	752	171	763	581	822	15
manera	173	752	206	763	581	822	15
lo	208	752	217	763	581	822	15
que	219	752	236	763	581	822	15
provoca	238	752	273	763	581	822	15
es	275	752	285	763	581	822	15
Otras	297	509	320	521	581	822	15
terapias	329	509	364	521	581	822	15
en	373	509	384	521	581	822	15
la	393	509	401	521	581	822	15
osteogénesis	410	509	467	521	581	822	15
imperfecta	477	509	524	521	581	822	15
que	297	523	314	534	581	822	15
se	318	523	327	534	581	822	15
ha	332	523	343	534	581	822	15
observado	347	523	394	534	581	822	15
que	398	523	415	534	581	822	15
disminuye	420	523	465	534	581	822	15
el	470	523	477	534	581	822	15
riesgo	482	523	509	534	581	822	15
de	513	523	524	534	581	822	15
fracturas	297	536	335	548	581	822	15
es	337	536	347	548	581	822	15
a	349	536	354	548	581	822	15
través	357	536	383	548	581	822	15
de	386	536	397	548	581	822	15
la	399	536	407	548	581	822	15
activación	409	536	454	548	581	822	15
de	457	536	468	548	581	822	15
osteoclastos	470	536	524	548	581	822	15
(denosumab),	297	550	357	561	581	822	15
agentes	358	550	393	561	581	822	15
anabólicos	394	550	441	561	581	822	15
óseos	442	550	467	561	581	822	15
(teriparatide,	468	550	524	561	581	822	15
romosozumab)	297	563	363	575	581	822	15
(67)	363	564	373	570	581	822	15
.	373	563	375	575	581	822	15
En	297	583	308	594	581	822	15
el	319	583	326	594	581	822	15
raquitismo	338	583	385	594	581	822	15
hipofosfatémico	396	583	467	594	581	822	15
ligado	478	583	506	594	581	822	15
al	517	583	524	594	581	822	15
cromosoma	297	596	349	607	581	822	15
X	355	596	361	607	581	822	15
(MIM	367	596	389	607	581	822	15
#307800)	396	596	436	607	581	822	15
es	442	596	452	607	581	822	15
una	458	596	475	607	581	822	15
condición	481	596	524	607	581	822	15
donde	297	610	325	621	581	822	15
se	328	610	337	621	581	822	15
observa	339	610	374	621	581	822	15
una	376	610	393	621	581	822	15
hipofosfatemia	395	610	461	621	581	822	15
crónica	464	610	495	621	581	822	15
la	498	610	505	621	581	822	15
que	507	610	524	621	581	822	15
ocasiona	297	623	335	634	581	822	15
una	338	623	355	634	581	822	15
falla	358	623	376	634	581	822	15
en	379	623	391	634	581	822	15
la	394	623	401	634	581	822	15
mineralización	404	623	468	634	581	822	15
provocando	471	623	524	634	581	822	15
raquitismo	297	637	344	648	581	822	15
y	346	637	351	648	581	822	15
osteomalacia.	354	637	414	648	581	822	15
Se	417	637	427	648	581	822	15
ha	430	637	441	648	581	822	15
observado	444	637	490	648	581	822	15
que	493	637	510	648	581	822	15
un	513	637	524	648	581	822	15
inhibidor	297	650	337	661	581	822	15
monoclonal	339	650	391	661	581	822	15
del	393	650	407	661	581	822	15
FGF23	408	650	436	661	581	822	15
(burosumab)	438	650	495	661	581	822	15
es	496	650	506	661	581	822	15
una	508	650	524	661	581	822	15
terapia	297	664	327	675	581	822	15
prometedora	329	664	387	675	581	822	15
en	389	664	401	675	581	822	15
esta	403	664	421	675	581	822	15
condición	423	664	466	675	581	822	15
(92)	466	664	476	670	581	822	15
.	476	664	478	675	581	822	15
La	297	683	307	694	581	822	15
esclerosis	315	683	357	694	581	822	15
tuberosa	365	683	404	694	581	822	15
(MIM	412	683	434	694	581	822	15
#PS191100)	443	683	494	694	581	822	15
tiene	502	683	524	694	581	822	15
manifestaciones	297	696	368	708	581	822	15
clínicas	370	696	402	708	581	822	15
muy	404	696	424	708	581	822	15
heterogéneas	426	696	486	708	581	822	15
y	489	696	494	708	581	822	15
la	496	696	504	708	581	822	15
FDA	506	696	524	708	581	822	15
ha	297	710	307	721	581	822	15
aprobado	311	710	354	721	581	822	15
el	358	710	366	721	581	822	15
uso	370	710	385	721	581	822	15
de	389	710	401	721	581	822	15
inhibidores	405	710	454	721	581	822	15
mTOR	458	710	484	721	581	822	15
como	488	710	513	721	581	822	15
el	517	710	524	721	581	822	15
everolimus	297	723	345	735	581	822	15
para	351	723	371	735	581	822	15
la	377	723	384	735	581	822	15
epilepsia,	391	723	432	735	581	822	15
rabdomiosarcomas,	438	723	524	735	581	822	15
astrocitomas,	297	737	355	748	581	822	15
angiomiolipomas;	357	737	435	748	581	822	15
y	438	737	442	748	581	822	15
la	445	737	452	748	581	822	15
rapamicina	454	737	503	748	581	822	15
para	505	737	524	748	581	822	15
linfangioleiomatosis	297	750	385	762	581	822	15
(93)	385	750	395	757	581	822	15
.	395	750	397	762	581	822	15
Pág.	493	790	509	799	581	822	15
413	511	790	524	799	581	822	15
ARTÍCULO	541	246	551	300	581	822	15
DE	541	302	551	316	581	822	15
REVISIÓN	541	319	551	368	581	822	15
Figura	57	334	93	349	581	822	15
7.	96	334	106	349	581	822	15
A.	108	337	117	348	581	822	15
Silenciamiento	119	337	184	348	581	822	15
de	186	337	198	348	581	822	15
los	200	337	212	348	581	822	15
cromosomas	215	337	271	348	581	822	15
aneuploides	273	337	327	348	581	822	15
insertando	329	337	377	348	581	822	15
XIST.	379	337	399	348	581	822	15
En	402	337	413	348	581	822	15
células	415	337	445	348	581	822	15
trisómicas	447	337	492	348	581	822	15
(iPSCS)	494	337	524	348	581	822	15
Abarca	485	28	504	35	581	822	16
H	506	28	511	35	581	822	16
et	513	28	518	35	581	822	16
al	519	28	524	35	581	822	16
Rev.	58	29	70	35	581	822	16
Fac.	72	29	83	35	581	822	16
Med.	84	29	99	35	581	822	16
Hum.	100	29	116	35	581	822	16
2021;21(2):399-416.	118	29	174	35	581	822	16
CONCLUSIÓN	57	55	139	69	581	822	16
ARTÍCULO	31	314	40	368	581	822	16
DE	31	298	40	312	581	822	16
REVISIÓN	31	246	40	295	581	822	16
La	57	77	67	88	581	822	16
farmacopea	71	77	124	88	581	822	16
en	128	77	139	88	581	822	16
las	144	77	156	88	581	822	16
enfermedades	161	77	224	88	581	822	16
genéticas	228	77	270	88	581	822	16
se	275	77	285	88	581	822	16
incrementa	57	90	107	101	581	822	16
notablemente	112	90	175	101	581	822	16
en	181	90	192	101	581	822	16
el	198	90	205	101	581	822	16
tiempo.	211	90	245	101	581	822	16
Muchas	251	90	285	101	581	822	16
terapias	57	104	91	115	581	822	16
tratan	94	104	120	115	581	822	16
de	123	104	134	115	581	822	16
ser	137	104	150	115	581	822	16
muy	153	104	172	115	581	822	16
específicas;	175	104	225	115	581	822	16
sin	227	104	240	115	581	822	16
embargo,	243	104	285	115	581	822	16
se	57	117	66	128	581	822	16
están	68	117	92	128	581	822	16
desarrollando	93	117	154	128	581	822	16
medicinas	155	117	200	128	581	822	16
que	202	117	219	128	581	822	16
se	220	117	230	128	581	822	16
utilizarán	231	117	272	128	581	822	16
en	273	117	285	128	581	822	16
más	57	131	75	142	581	822	16
de	78	131	89	142	581	822	16
una	92	131	108	142	581	822	16
entidad,	111	131	147	142	581	822	16
que	150	131	167	142	581	822	16
incluso	170	131	201	142	581	822	16
no	204	131	216	142	581	822	16
tienen	219	131	247	142	581	822	16
relación	250	131	285	142	581	822	16
etiológica.	57	144	102	155	581	822	16
Como	57	163	83	175	581	822	16
se	87	163	96	175	581	822	16
está	100	163	118	175	581	822	16
viendo	122	163	153	175	581	822	16
en	157	163	168	175	581	822	16
estos	172	163	195	175	581	822	16
últimos	199	163	232	175	581	822	16
años,	236	163	258	175	581	822	16
estas	262	163	285	175	581	822	16
nuevas	57	177	88	188	581	822	16
terapias	91	177	125	188	581	822	16
están	128	177	152	188	581	822	16
cambiando	155	177	205	188	581	822	16
la	208	177	215	188	581	822	16
historia	218	177	251	188	581	822	16
natural	254	177	285	188	581	822	16
de	57	190	68	202	581	822	16
este	71	190	89	202	581	822	16
grupo	93	190	120	202	581	822	16
de	123	190	134	202	581	822	16
entidades.	138	190	183	202	581	822	16
No	186	190	199	202	581	822	16
obstante,	203	190	243	202	581	822	16
el	247	190	255	202	581	822	16
cuello	258	190	285	202	581	822	16
de	57	204	68	215	581	822	16
botella	70	204	101	215	581	822	16
en	103	204	114	215	581	822	16
estas	117	204	139	215	581	822	16
condiciones	141	204	194	215	581	822	16
es	197	204	206	215	581	822	16
el	209	204	216	215	581	822	16
diagnóstico,	219	204	272	215	581	822	16
ya	275	204	285	215	581	822	16
sea	57	217	71	229	581	822	16
por	74	217	89	229	581	822	16
el	92	217	99	229	581	822	16
número	102	217	137	229	581	822	16
limitado	139	217	176	229	581	822	16
de	178	217	190	229	581	822	16
especialistas,	192	217	249	229	581	822	16
falta	252	217	271	229	581	822	16
de	273	217	285	229	581	822	16
implementación,	57	231	131	242	581	822	16
costos	136	231	164	242	581	822	16
elevados,	170	231	211	242	581	822	16
coberturas	217	231	264	242	581	822	16
por	269	231	285	242	581	822	16
parte	57	244	80	256	581	822	16
de	82	244	93	256	581	822	16
las	96	244	107	256	581	822	16
aseguradoras,	110	244	171	256	581	822	16
entre	173	244	196	256	581	822	16
otras.	198	244	222	256	581	822	16
Contribuciones	57	285	128	295	581	822	16
de	130	285	142	295	581	822	16
autoría:	144	285	180	295	581	822	16
Los	182	284	196	295	581	822	16
autores	198	284	230	295	581	822	16
participaron	232	284	285	295	581	822	16
en	57	296	68	307	581	822	16
la	75	296	82	307	581	822	16
génesis	90	296	122	307	581	822	16
de	129	296	140	307	581	822	16
la	148	296	155	307	581	822	16
idea,	162	296	183	307	581	822	16
diseño	190	296	219	307	581	822	16
de	226	296	237	307	581	822	16
proyecto,	244	296	285	307	581	822	16
recolección	57	308	106	319	581	822	16
e	111	308	117	319	581	822	16
interpretación	122	308	183	319	581	822	16
de	189	308	200	319	581	822	16
datos,	206	308	231	319	581	822	16
análisis	237	308	268	319	581	822	16
de	274	308	285	319	581	822	16
resultados	57	320	101	331	581	822	16
y	103	320	108	331	581	822	16
preparación	111	320	162	331	581	822	16
del	165	320	178	331	581	822	16
manuscrito	180	320	229	331	581	822	16
del	231	320	245	331	581	822	16
presente	247	320	285	331	581	822	16
trabajo	57	332	87	343	581	822	16
de	89	332	100	343	581	822	16
investigación.	102	332	161	343	581	822	16
El	297	56	304	67	581	822	16
futuro	306	56	333	67	581	822	16
de	334	56	345	67	581	822	16
la	347	56	354	67	581	822	16
medicina	356	56	396	67	581	822	16
en	398	56	409	67	581	822	16
general	410	56	443	67	581	822	16
está	445	56	463	67	581	822	16
condicionado	464	56	524	67	581	822	16
a	297	69	302	81	581	822	16
entender	309	69	349	81	581	822	16
de	357	69	368	81	581	822	16
mejor	375	69	401	81	581	822	16
manera	409	69	442	81	581	822	16
los	450	69	462	81	581	822	16
mecanismos	470	69	524	81	581	822	16
subyacentes	297	83	351	94	581	822	16
e	358	83	363	94	581	822	16
inherentes	370	83	416	94	581	822	16
de	423	83	434	94	581	822	16
cada	441	83	462	94	581	822	16
enfermedad,	469	83	524	94	581	822	16
basada	297	96	328	108	581	822	16
en	332	96	343	108	581	822	16
una	347	96	363	108	581	822	16
comprensión	367	96	425	108	581	822	16
individual	429	96	472	108	581	822	16
de	476	96	488	108	581	822	16
nuestra	491	96	524	108	581	822	16
“ómica”,	297	110	330	121	581	822	16
llevándolo	336	110	382	121	581	822	16
por	388	110	403	121	581	822	16
lo	409	110	417	121	581	822	16
tanto	423	110	446	121	581	822	16
a	452	110	457	121	581	822	16
otro	463	110	481	121	581	822	16
nivel	487	110	508	121	581	822	16
de	513	110	524	121	581	822	16
medicina:	297	123	339	135	581	822	16
Medicina	341	123	382	135	581	822	16
de	384	123	395	135	581	822	16
precisión.	397	123	439	135	581	822	16
Finalmente,	297	143	348	154	581	822	16
es	357	143	366	154	581	822	16
importante	375	143	425	154	581	822	16
indicar	434	143	464	154	581	822	16
que	473	143	490	154	581	822	16
todos	499	143	524	154	581	822	16
estas	297	156	319	167	581	822	16
terapias	327	156	362	167	581	822	16
y	371	156	376	167	581	822	16
medicamentos,	384	156	452	167	581	822	16
son	460	156	476	167	581	822	16
opciones	484	156	524	167	581	822	16
terapéuticas	297	170	351	181	581	822	16
prometedoras	357	170	419	181	581	822	16
y	425	170	430	181	581	822	16
valiosas	436	170	470	181	581	822	16
para	477	170	496	181	581	822	16
estas	502	170	524	181	581	822	16
diferentes	297	183	340	194	581	822	16
enfermedades	347	183	410	194	581	822	16
descritas;	417	183	458	194	581	822	16
no	465	183	477	194	581	822	16
obstante,	483	183	524	194	581	822	16
es	297	197	306	208	581	822	16
de	311	197	322	208	581	822	16
suma	326	197	350	208	581	822	16
importancia	355	197	408	208	581	822	16
que	413	197	430	208	581	822	16
el	434	197	442	208	581	822	16
manejo	446	197	480	208	581	822	16
de	484	197	496	208	581	822	16
todas	500	197	524	208	581	822	16
estas	297	210	319	221	581	822	16
condiciones	325	210	378	221	581	822	16
es	384	210	393	221	581	822	16
multi	399	210	422	221	581	822	16
e	428	210	434	221	581	822	16
interdisciplinario	440	210	513	221	581	822	16
y	519	210	524	221	581	822	16
llevadas	297	224	332	235	581	822	16
a	335	224	340	235	581	822	16
cabo	343	224	364	235	581	822	16
por	367	224	382	235	581	822	16
profesionales	385	224	443	235	581	822	16
calificados	446	224	492	235	581	822	16
dentro	495	224	524	235	581	822	16
de	297	237	308	248	581	822	16
laboratorios	316	237	368	248	581	822	16
e	376	237	382	248	581	822	16
instituciones	389	237	445	248	581	822	16
adecuadamente	453	237	524	248	581	822	16
certificadas	297	251	346	262	581	822	16
para	349	251	368	262	581	822	16
estos	370	251	393	262	581	822	16
propósitos.	395	251	444	262	581	822	16
Conflicto	297	285	339	295	581	822	16
de	342	285	354	295	581	822	16
interés:	357	285	393	295	581	822	16
Los	396	284	410	295	581	822	16
autores	413	284	445	295	581	822	16
declaran	448	284	485	295	581	822	16
no	487	284	499	295	581	822	16
tener	502	284	524	295	581	822	16
conflictos	297	296	338	307	581	822	16
de	340	296	351	307	581	822	16
interés	353	296	382	307	581	822	16
en	384	296	395	307	581	822	16
la	396	296	404	307	581	822	16
publicación	406	296	456	307	581	822	16
de	458	296	469	307	581	822	16
este	470	296	488	307	581	822	16
artículo.	490	296	524	307	581	822	16
Recibido:	297	313	341	324	581	822	16
07	343	313	354	324	581	822	16
de	356	313	367	324	581	822	16
abril	369	313	389	324	581	822	16
del	391	313	405	324	581	822	16
2020	407	313	429	324	581	822	16
Aprobado:	297	331	347	341	581	822	16
01	349	330	360	341	581	822	16
de	362	330	374	341	581	822	16
diciembre	376	330	420	341	581	822	16
del	422	330	436	341	581	822	16
2020	438	330	460	341	581	822	16
Financiamiento:	57	349	133	360	581	822	16
Autofinanciado.	135	349	203	360	581	822	16
Correspondencia:	57	384	115	391	581	822	16
Hugo	117	384	134	391	581	822	16
Hernán	136	384	160	391	581	822	16
Abarca	161	384	184	391	581	822	16
Barriga.	186	384	211	391	581	822	16
Dirección:	57	395	90	402	581	822	16
Servicio	92	395	117	402	581	822	16
de	118	395	126	402	581	822	16
Genética	127	395	156	402	581	822	16
&	157	395	162	402	581	822	16
EIM,	163	395	177	402	581	822	16
Instituto	178	395	205	402	581	822	16
Nacional	206	395	235	402	581	822	16
de	237	395	245	402	581	822	16
Salud	246	395	264	402	581	822	16
del	266	395	275	402	581	822	16
Niño,	277	395	294	402	581	822	16
Av.	295	395	305	402	581	822	16
Brasil	306	395	323	402	581	822	16
600,	325	395	338	402	581	822	16
CP	340	395	348	402	581	822	16
Lima	350	395	366	402	581	822	16
05,	367	395	377	402	581	822	16
Lima,	378	395	396	402	581	822	16
Perú.	397	395	413	402	581	822	16
Teléfono:	57	406	87	413	581	822	16
+51	89	406	101	413	581	822	16
979301132	103	406	138	413	581	822	16
Correo:	57	416	81	424	581	822	16
habarca@insn.gob.pe	83	417	152	424	581	822	16
REFERENCIAS	57	446	129	458	581	822	16
BIBLIOGRÁFICAS	131	446	222	458	581	822	16
1.	57	470	62	478	581	822	16
Abarca	68	470	90	478	581	822	16
Barriga	91	470	114	478	581	822	16
H,	115	470	122	478	581	822	16
Trubnykova	123	470	160	478	581	822	16
M,	161	470	169	478	581	822	16
Chávez	170	470	193	478	581	822	16
Pastor	195	470	214	478	581	822	16
M,	216	470	223	478	581	822	16
La	225	470	232	478	581	822	16
Serna	234	470	251	478	581	822	16
J,	253	470	257	478	581	822	16
Poterico	259	470	285	478	581	822	16
JA.	68	478	77	487	581	822	16
Factores	80	478	106	487	581	822	16
de	108	478	116	487	581	822	16
riesgo	119	478	138	487	581	822	16
en	141	478	149	487	581	822	16
las	152	478	160	487	581	822	16
enfermedades	163	478	208	487	581	822	16
genéticas.	211	478	242	487	581	822	16
Acta	245	478	259	487	581	822	16
Médica	262	478	285	487	581	822	16
Peruana.	68	487	95	495	581	822	16
2018	98	487	113	495	581	822	16
Jan;35(1):43–50.	115	487	166	495	581	822	16
Disponible	168	487	202	495	581	822	16
en:	204	487	214	495	581	822	16
Disponible	216	487	250	495	581	822	16
en:	253	487	262	495	581	822	16
http://	265	487	285	495	581	822	16
www.scielo.org.pe/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1728-	68	496	285	504	581	822	16
59172018000100007&lng=es.	68	505	161	513	581	822	16
2.	57	519	62	527	581	822	16
Nguengang	68	519	105	527	581	822	16
Wakap	108	519	129	527	581	822	16
S,	132	519	138	527	581	822	16
Lambert	140	519	167	527	581	822	16
DM,	170	519	183	527	581	822	16
Olry	185	519	199	527	581	822	16
A,	202	519	208	527	581	822	16
Rodwell	211	519	236	527	581	822	16
C,	239	519	245	527	581	822	16
Gueydan	248	519	276	527	581	822	16
C,	279	519	285	527	581	822	16
Lanneau	68	528	95	536	581	822	16
V,	99	528	104	536	581	822	16
et	108	528	114	536	581	822	16
al.	118	528	124	536	581	822	16
Estimating	128	528	162	536	581	822	16
cumulative	165	528	200	536	581	822	16
point	204	528	221	536	581	822	16
prevalence	224	528	259	536	581	822	16
of	262	528	269	536	581	822	16
rare	272	528	285	536	581	822	16
diseases:	68	537	96	545	581	822	16
analysis	98	537	122	545	581	822	16
of	125	537	131	545	581	822	16
the	133	537	143	545	581	822	16
Orphanet	146	537	176	545	581	822	16
database.	178	537	208	545	581	822	16
Eur	210	537	221	545	581	822	16
J	223	537	226	545	581	822	16
Hum	228	537	243	545	581	822	16
Genet	245	537	264	545	581	822	16
EJHG.	267	537	285	545	581	822	16
2019.	68	546	85	554	581	822	16
28(2):165-173	87	546	129	554	581	822	16
DOI:	131	546	144	554	581	822	16
10.1038/s41431-019-0508-0	146	546	233	554	581	822	16
3.	57	560	62	568	581	822	16
Goldenberg	68	560	106	568	581	822	16
P.	108	560	113	568	581	822	16
An	116	560	124	568	581	822	16
Update	127	560	150	568	581	822	16
on	153	560	161	568	581	822	16
Common	164	560	193	568	581	822	16
Chromosome	196	560	238	568	581	822	16
Microdeletion	241	560	285	568	581	822	16
and	68	569	80	577	581	822	16
Microduplication	82	569	136	577	581	822	16
Syndromes.	138	569	175	577	581	822	16
Pediatr	177	569	199	577	581	822	16
Ann.	201	569	216	577	581	822	16
2018;47(5):e198–203.	218	569	285	577	581	822	16
DOI:	68	578	82	586	581	822	16
10.3928/19382359-20180419-01	83	578	184	586	581	822	16
4.	57	592	62	600	581	822	16
Grati	68	592	83	600	581	822	16
FR,	86	592	95	600	581	822	16
Molina	98	592	120	600	581	822	16
Gomes	123	592	145	600	581	822	16
D,	148	592	154	600	581	822	16
Ferreira	157	592	181	600	581	822	16
JCPB,	184	592	200	600	581	822	16
Dupont	203	592	227	600	581	822	16
C,	230	592	236	600	581	822	16
Alesi	239	592	254	600	581	822	16
V,	257	592	262	600	581	822	16
Gouas	265	592	285	600	581	822	16
L,	68	601	73	609	581	822	16
et	77	601	84	609	581	822	16
al.	88	601	95	609	581	822	16
Prevalence	99	601	133	609	581	822	16
of	137	601	144	609	581	822	16
recurrent	148	601	177	609	581	822	16
pathogenic	181	601	217	609	581	822	16
microdeletions	221	601	268	609	581	822	16
and	273	601	285	609	581	822	16
microduplications	68	610	125	618	581	822	16
in	132	610	138	618	581	822	16
over	145	610	159	618	581	822	16
9500	167	610	182	618	581	822	16
pregnancies.	189	610	229	618	581	822	16
Prenat	237	610	257	618	581	822	16
Diagn.	264	610	285	618	581	822	16
2015;35(8):801–9.	68	619	123	627	581	822	16
DOI:	125	619	138	627	581	822	16
10.1002/pd.4613	140	619	192	627	581	822	16
5.	57	633	62	641	581	822	16
Klein,	68	633	85	641	581	822	16
Eva,	88	633	101	641	581	822	16
Gallardo,	104	633	132	641	581	822	16
Bertha,	135	633	158	641	581	822	16
Chávez,	161	633	185	641	581	822	16
Miguel,	188	633	211	641	581	822	16
Abarca-Barriga,	215	633	263	641	581	822	16
Hugo.	266	633	285	641	581	822	16
Atlas	68	642	83	650	581	822	16
de	85	642	93	650	581	822	16
dismorfología	94	642	138	650	581	822	16
pediátrica.	139	642	172	650	581	822	16
1o	173	642	181	650	581	822	16
Edición.	182	642	207	650	581	822	16
Fondo	208	642	228	650	581	822	16
Editorial	230	642	255	650	581	822	16
del	257	642	266	650	581	822	16
INSN;	268	642	285	650	581	822	16
2012.	68	651	85	659	581	822	16
6.	57	665	62	673	581	822	16
Goswami	68	665	97	673	581	822	16
R,	99	665	104	673	581	822	16
Subramanian	106	665	148	673	581	822	16
G,	149	665	156	673	581	822	16
Silayeva	157	665	183	673	581	822	16
L,	184	665	189	673	581	822	16
Newkirk	191	665	216	673	581	822	16
I,	218	665	221	673	581	822	16
Doctor	223	665	245	673	581	822	16
D,	246	665	253	673	581	822	16
Chawla	254	665	277	673	581	822	16
K,	279	665	285	673	581	822	16
et	68	674	74	682	581	822	16
al.	76	674	83	682	581	822	16
Gene	85	674	102	682	581	822	16
Therapy	104	674	129	682	581	822	16
Leaves	131	674	152	682	581	822	16
a	154	674	158	682	581	822	16
Vicious	160	674	182	682	581	822	16
Cycle.	184	674	202	682	581	822	16
Front	204	674	221	682	581	822	16
Oncol.	223	674	243	682	581	822	16
2019;	245	674	262	682	581	822	16
9:	264	674	269	682	581	822	16
297.	272	674	285	682	581	822	16
DOI:	68	683	82	691	581	822	16
https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00297	83	683	210	691	581	822	16
7.	57	697	62	705	581	822	16
McCandless	68	697	105	705	581	822	16
SE,	107	697	116	705	581	822	16
Brunger	117	697	142	705	581	822	16
JW,	144	697	154	705	581	822	16
Cassidy	155	697	179	705	581	822	16
SB.	180	697	189	705	581	822	16
The	190	697	202	705	581	822	16
Burden	203	697	226	705	581	822	16
of	227	697	234	705	581	822	16
Genetic	235	697	259	705	581	822	16
Disease	261	697	285	705	581	822	16
on	68	706	76	714	581	822	16
Inpatient	79	706	108	714	581	822	16
Care	111	706	125	714	581	822	16
in	128	706	134	714	581	822	16
a	136	706	140	714	581	822	16
Children's	143	706	173	714	581	822	16
Hospital.	176	706	204	714	581	822	16
Am	207	706	217	714	581	822	16
J	220	706	223	714	581	822	16
Hum	226	706	241	714	581	822	16
Genet.	244	706	265	714	581	822	16
2004;	268	706	285	714	581	822	16
74(1):121–7.	68	715	106	723	581	822	16
DOI:	108	715	121	723	581	822	16
10.1086/381053	123	715	173	723	581	822	16
8.	57	729	62	737	581	822	16
Kingsmore	68	729	102	737	581	822	16
S.	107	729	113	737	581	822	16
Comprehensive	118	729	167	737	581	822	16
Carrier	173	729	194	737	581	822	16
Screening	199	729	230	737	581	822	16
and	236	729	248	737	581	822	16
Molecular	254	729	285	737	581	822	16
Diagnostic	68	738	101	746	581	822	16
Testing	103	738	126	746	581	822	16
for	128	738	137	746	581	822	16
Recessive	139	738	169	746	581	822	16
Childhood	171	738	204	746	581	822	16
Diseases.	207	738	235	746	581	822	16
PLOS	237	738	253	746	581	822	16
Curr	256	738	269	746	581	822	16
Evid	271	738	285	746	581	822	16
Genomic	68	747	96	755	581	822	16
Tests.	98	747	114	755	581	822	16
2012,	116	747	133	755	581	822	16
4:	135	747	140	755	581	822	16
e4f9877ab8ffa9.	142	747	192	755	581	822	16
DOI:	193	747	207	755	581	822	16
10.1371/4f9877ab8ffa9	209	747	281	755	581	822	16
Pág.	56	790	72	799	581	822	16
414	74	790	87	799	581	822	16
9.	297	469	302	477	581	822	16
Walker	308	469	329	477	581	822	16
CE,	332	469	341	477	581	822	16
Mahede	344	469	369	477	581	822	16
T,	372	469	376	477	581	822	16
Davis	379	469	396	477	581	822	16
G,	398	469	405	477	581	822	16
Miller	407	469	425	477	581	822	16
LJ,	427	469	435	477	581	822	16
Girschik	438	469	463	477	581	822	16
J,	465	469	469	477	581	822	16
Brameld	472	469	498	477	581	822	16
K,	501	469	506	477	581	822	16
et	509	469	515	477	581	822	16
al.	518	469	524	477	581	822	16
The	308	478	320	486	581	822	16
collective	321	478	351	486	581	822	16
impact	352	478	374	486	581	822	16
of	375	478	382	486	581	822	16
rare	383	478	395	486	581	822	16
diseases	397	478	423	486	581	822	16
in	424	478	430	486	581	822	16
Western	431	478	457	486	581	822	16
Australia:	458	478	487	486	581	822	16
an	488	478	496	486	581	822	16
estimate	497	478	524	486	581	822	16
using	308	487	325	495	581	822	16
a	326	487	330	495	581	822	16
population-based	331	487	387	495	581	822	16
cohort.	389	487	411	495	581	822	16
Genet	412	487	431	495	581	822	16
Med	433	487	447	495	581	822	16
Off	448	487	458	495	581	822	16
J	459	487	462	495	581	822	16
Am	463	487	474	495	581	822	16
Coll	475	487	487	495	581	822	16
Med	488	487	503	495	581	822	16
Genet.	504	487	524	495	581	822	16
2017;19(5):546–52.	308	496	367	504	581	822	16
DOI:	368	496	382	504	581	822	16
10.1038/gim.2016.143	383	496	453	504	581	822	16
10.	297	510	306	518	581	822	16
Armenian	308	510	339	518	581	822	16
HK,	343	510	353	518	581	822	16
Khoury	358	510	380	518	581	822	16
MJ.	384	510	395	518	581	822	16
Age	399	510	411	518	581	822	16
at	415	510	421	518	581	822	16
onset	425	510	443	518	581	822	16
of	447	510	453	518	581	822	16
genetic	457	510	481	518	581	822	16
diseases:	485	510	513	518	581	822	16
an	517	510	524	518	581	822	16
application	308	519	343	527	581	822	16
for	347	519	356	527	581	822	16
sartwell's	359	519	388	527	581	822	16
model	392	519	412	527	581	822	16
of	416	519	422	527	581	822	16
the	426	519	436	527	581	822	16
distribution	440	519	477	527	581	822	16
of	481	519	487	527	581	822	16
incubation	491	519	524	527	581	822	16
periods.	308	528	333	536	581	822	16
Am	336	528	347	536	581	822	16
J	351	528	354	536	581	822	16
Epidemiol.	357	528	390	536	581	822	16
1981,	394	528	411	536	581	822	16
1;113(5):596–605.	414	528	469	536	581	822	16
DOI:	473	528	486	536	581	822	16
https://doi.	490	528	524	536	581	822	16
org/10.1093/oxfordjournals.aje.a113137	308	537	433	545	581	822	16
11.	297	551	306	559	581	822	16
Alonso-Betanzos	308	551	360	559	581	822	16
A,	366	551	372	559	581	822	16
Bolón-Canedo	377	551	422	559	581	822	16
V.	427	551	433	559	581	822	16
Big-Data	438	551	465	559	581	822	16
Analysis,	470	551	497	559	581	822	16
Cluster	503	551	524	559	581	822	16
Analysis,	308	560	335	568	581	822	16
and	339	560	351	568	581	822	16
Machine-Learning	356	560	412	568	581	822	16
Approaches.	417	560	456	568	581	822	16
Adv	460	560	473	568	581	822	16
Exp	477	560	488	568	581	822	16
Med	493	560	507	568	581	822	16
Biol.	511	560	524	568	581	822	16
2018;1065:607–26.	308	569	366	577	581	822	16
DOI:	368	569	381	577	581	822	16
10.1007/978-3-319-77932-4_37	383	569	481	577	581	822	16
12.	297	583	306	591	581	822	16
List	308	583	319	591	581	822	16
of	321	583	328	591	581	822	16
FDA	331	583	344	591	581	822	16
Orphan	347	583	370	591	581	822	16
Drugs	373	583	392	591	581	822	16
|	395	583	397	591	581	822	16
Genetic	399	583	423	591	581	822	16
and	426	583	438	591	581	822	16
Rare	441	583	455	591	581	822	16
Diseases	458	583	485	591	581	822	16
Information	487	583	524	591	581	822	16
Center	308	592	329	600	581	822	16
(GARD)	332	592	355	600	581	822	16
–	358	592	362	600	581	822	16
an	365	592	373	600	581	822	16
NCATS	376	592	397	600	581	822	16
Program	400	592	427	600	581	822	16
[Internet].	430	592	461	600	581	822	16
[Consultado	464	592	502	600	581	822	16
15	505	592	513	600	581	822	16
de	516	592	524	600	581	822	16
octubre	308	601	333	609	581	822	16
del	336	601	346	609	581	822	16
2019].	349	601	368	609	581	822	16
Disponible	372	601	406	609	581	822	16
en:	409	601	419	609	581	822	16
https://rarediseases.info.nih.gov/	422	601	524	609	581	822	16
diseases/fda-orphan-drugs	308	610	392	618	581	822	16
13.	297	624	306	632	581	822	16
Sun	308	624	320	632	581	822	16
W,	322	624	330	632	581	822	16
Zheng	332	624	352	632	581	822	16
W,	354	624	362	632	581	822	16
Simeonov	364	624	396	632	581	822	16
A.	398	624	404	632	581	822	16
Drug	407	624	422	632	581	822	16
discovery	425	624	455	632	581	822	16
and	457	624	469	632	581	822	16
development	471	624	513	632	581	822	16
for	516	624	524	632	581	822	16
rare	308	633	320	641	581	822	16
genetic	322	633	346	641	581	822	16
disorders.	347	633	378	641	581	822	16
Am	380	633	391	641	581	822	16
J	393	633	395	641	581	822	16
Med	397	633	411	641	581	822	16
Genet	413	633	432	641	581	822	16
A.	434	633	440	641	581	822	16
2017;173(9):2307–22.	442	633	509	641	581	822	16
DOI:	511	633	524	641	581	822	16
10.1002/ajmg.a.38326	308	642	377	650	581	822	16
14.	297	656	306	664	581	822	16
Pontes	308	656	329	664	581	822	16
C,	331	656	336	664	581	822	16
Fontanet	338	656	366	664	581	822	16
JM,	367	656	378	664	581	822	16
Vives	379	656	395	664	581	822	16
R,	396	656	402	664	581	822	16
Sancho	403	656	426	664	581	822	16
A,	428	656	434	664	581	822	16
Gómez-Valent	435	656	480	664	581	822	16
M,	481	656	489	664	581	822	16
Ríos	490	656	503	664	581	822	16
J,	504	656	509	664	581	822	16
et	510	656	516	664	581	822	16
al.	518	656	524	664	581	822	16
Evidence	308	665	336	673	581	822	16
supporting	337	665	372	673	581	822	16
regulatory-decision	373	665	434	673	581	822	16
making	436	665	459	673	581	822	16
on	460	665	469	673	581	822	16
orphan	470	665	493	673	581	822	16
medicinal	494	665	524	673	581	822	16
products	308	674	336	682	581	822	16
authorisation	341	674	383	682	581	822	16
in	388	674	394	682	581	822	16
Europe:	399	674	422	682	581	822	16
methodological	427	674	477	682	581	822	16
uncertainties.	482	674	524	682	581	822	16
Orphanet	308	683	338	691	581	822	16
J	341	683	344	691	581	822	16
Rare	347	683	361	691	581	822	16
Dis.	364	683	375	691	581	822	16
2018;13.	379	683	405	691	581	822	16
DOI:	408	683	422	691	581	822	16
https://doi.org/10.1186/s13023-	425	683	524	691	581	822	16
018-0926-z	308	691	343	699	581	822	16
15.	297	706	306	714	581	822	16
Yu	308	706	316	714	581	822	16
TTL,	318	706	331	714	581	822	16
Gupta	334	706	353	714	581	822	16
P,	356	706	361	714	581	822	16
Ronfard	364	706	388	714	581	822	16
V,	391	706	396	714	581	822	16
Vertès	399	706	418	714	581	822	16
AA,	421	706	432	714	581	822	16
Bayon	435	706	454	714	581	822	16
Y.	457	706	462	714	581	822	16
Recent	465	706	486	714	581	822	16
Progress	489	706	516	714	581	822	16
in	519	706	524	714	581	822	16
European	308	715	338	723	581	822	16
Advanced	341	715	372	723	581	822	16
Therapy	374	715	400	723	581	822	16
Medicinal	402	715	433	723	581	822	16
Products	435	715	463	723	581	822	16
and	465	715	477	723	581	822	16
Beyond.	480	715	505	723	581	822	16
Front	508	715	524	723	581	822	16
Bioeng	308	723	330	732	581	822	16
Biotechnol.	332	723	367	732	581	822	16
2018;6.	368	723	391	732	581	822	16
DOI:	392	723	406	732	581	822	16
10.3389/fbioe.2018.00130	407	723	488	732	581	822	16
16.	297	738	306	746	581	822	16
Home	308	738	327	746	581	822	16
-	329	738	331	746	581	822	16
ClinicalTrials.gov	333	738	385	746	581	822	16
[Internet].	387	738	418	746	581	822	16
[Consultado	420	738	458	746	581	822	16
el	460	738	466	746	581	822	16
16	468	738	476	746	581	822	16
de	478	738	486	746	581	822	16
octubre	488	738	513	746	581	822	16
del	515	738	524	746	581	822	16
2019].	308	747	327	755	581	822	16
Disponible	329	747	362	755	581	822	16
en:	364	747	373	755	581	822	16
https://clinicaltrials.gov/	375	747	451	755	581	822	16
Rev.	57	28	68	35	581	822	17
Fac.	70	28	81	35	581	822	17
Med.	83	28	97	35	581	822	17
Hum.	99	28	115	35	581	822	17
2021;21(2)	116	28	146	35	581	822	17
:399-416.	146	29	169	35	581	822	17
17.	57	56	66	64	581	822	17
Platt	68	56	82	64	581	822	17
FM.	90	56	101	64	581	822	17
Sphingolipid	108	56	148	64	581	822	17
lysosomal	155	56	186	64	581	822	17
storage	194	56	217	64	581	822	17
disorders.	224	56	255	64	581	822	17
Nature.	262	56	285	64	581	822	17
2014;510(7503):68–75.	68	65	138	73	581	822	17
DOI:	140	65	154	73	581	822	17
10.1038/nature13476	155	65	222	73	581	822	17
18.	57	79	66	87	581	822	17
High	68	79	83	87	581	822	17
KA,	88	79	99	87	581	822	17
Roncarolo	104	79	135	87	581	822	17
MG.	141	79	153	87	581	822	17
Gene	158	79	175	87	581	822	17
Therapy.	180	79	206	87	581	822	17
N	211	79	216	87	581	822	17
Engl	222	79	235	87	581	822	17
J	240	79	243	87	581	822	17
Med.	248	79	264	87	581	822	17
2019	269	79	285	87	581	822	17
01;381(5):455–64.	68	88	123	96	581	822	17
DOI:	125	88	138	96	581	822	17
10.1056/NEJMra1706910	140	88	218	96	581	822	17
19.	57	103	66	111	581	822	17
Gene	68	103	85	111	581	822	17
Therapy	87	103	112	111	581	822	17
Clinical	115	103	137	111	581	822	17
Trials	140	103	156	111	581	822	17
Worldwide	158	103	192	111	581	822	17
[Internet].	195	103	226	111	581	822	17
[Consultado	228	103	266	111	581	822	17
el	269	103	274	111	581	822	17
16	277	103	285	111	581	822	17
de	68	111	76	120	581	822	17
octubre	79	111	103	120	581	822	17
del	106	111	116	120	581	822	17
2019].	118	111	137	120	581	822	17
Disponible	140	111	174	120	581	822	17
en:	176	111	186	120	581	822	17
http://www.abedia.com/wiley/	189	111	285	120	581	822	17
indications.php	68	120	117	128	581	822	17
20.	57	135	66	143	581	822	17
Misra	68	135	85	143	581	822	17
S.	89	135	94	143	581	822	17
Human	99	135	122	143	581	822	17
gene	126	135	142	143	581	822	17
therapy:	146	135	172	143	581	822	17
a	176	135	180	143	581	822	17
brief	184	135	199	143	581	822	17
overview	203	135	232	143	581	822	17
of	236	135	242	143	581	822	17
the	246	135	257	143	581	822	17
genetic	261	135	285	143	581	822	17
revolution.	68	144	102	152	581	822	17
J	105	144	107	152	581	822	17
Assoc	110	144	128	152	581	822	17
Physicians	131	144	163	152	581	822	17
India.	166	144	183	152	581	822	17
2013	186	144	202	152	581	822	17
;61(2):127–33.	204	144	248	152	581	822	17
Disponible	251	144	285	152	581	822	17
en:	68	152	78	160	581	822	17
https://europepmc.org/article/med/24471251	79	152	223	160	581	822	17
21.	57	167	66	175	581	822	17
Kumar	68	167	89	175	581	822	17
SR,	92	167	101	175	581	822	17
Markusic	105	167	133	175	581	822	17
DM,	136	167	149	175	581	822	17
Biswas	153	167	173	175	581	822	17
M,	177	167	185	175	581	822	17
High	188	167	203	175	581	822	17
KA,	207	167	217	175	581	822	17
Herzog	221	167	243	175	581	822	17
RW.	247	167	258	175	581	822	17
Clinical	262	167	285	175	581	822	17
development	68	176	110	184	581	822	17
of	115	176	121	184	581	822	17
gene	126	176	141	184	581	822	17
therapy:	146	176	172	184	581	822	17
results	176	176	197	184	581	822	17
and	201	176	213	184	581	822	17
lessons	218	176	241	184	581	822	17
from	245	176	260	184	581	822	17
recent	265	176	285	184	581	822	17
successes.	68	184	100	192	581	822	17
Mol	102	184	114	192	581	822	17
Ther	116	184	130	192	581	822	17
Methods	133	184	160	192	581	822	17
Clin	163	184	175	192	581	822	17
Dev.	177	184	191	192	581	822	17
2016	193	184	209	192	581	822	17
;3:16034.	211	184	239	192	581	822	17
DOI:	241	184	255	192	581	822	17
10.1038/	257	184	285	192	581	822	17
mtm.2016.34	68	193	109	201	581	822	17
22.	57	208	66	216	581	822	17
Rossor	68	208	89	216	581	822	17
AM,	90	208	102	216	581	822	17
Reilly	104	208	120	216	581	822	17
MM,	122	208	135	216	581	822	17
Sleigh	137	208	156	216	581	822	17
JN.	158	208	167	216	581	822	17
Antisense	168	208	199	216	581	822	17
oligonucleotides	200	208	253	216	581	822	17
and	254	208	266	216	581	822	17
other	268	208	285	216	581	822	17
genetic	68	216	91	225	581	822	17
therapies	94	216	123	225	581	822	17
made	126	216	144	225	581	822	17
simple.	146	216	169	225	581	822	17
Pract	171	216	187	225	581	822	17
Neurol.	190	216	212	225	581	822	17
2018,	215	216	232	225	581	822	17
(2):126–31.	234	216	268	225	581	822	17
DOI:	271	216	285	225	581	822	17
10.1136/practneurol-2017-001764	68	225	175	233	581	822	17
24.	57	263	66	271	581	822	17
Milone	68	263	90	271	581	822	17
MC,	92	263	104	271	581	822	17
O'Doherty	106	263	139	271	581	822	17
U.	141	263	148	271	581	822	17
Clinical	150	263	172	271	581	822	17
use	175	263	186	271	581	822	17
of	188	263	194	271	581	822	17
lentiviral	197	263	224	271	581	822	17
vectors.	226	263	250	271	581	822	17
Leukemia.	253	263	285	271	581	822	17
2018	68	272	83	280	581	822	17
;32(7):1529–41.	85	272	132	280	581	822	17
DOI:	134	272	147	280	581	822	17
10.1038/s41375-018-0106-0	149	272	236	280	581	822	17
25.	57	286	66	294	581	822	17
Shahryari	68	286	98	294	581	822	17
A,	100	286	106	294	581	822	17
Saghaeian	108	286	140	294	581	822	17
Jazi	142	286	154	294	581	822	17
M,	156	286	163	294	581	822	17
Mohammadi	165	286	205	294	581	822	17
S,	207	286	212	294	581	822	17
Razavi	214	286	234	294	581	822	17
Nikoo	236	286	255	294	581	822	17
H,	257	286	263	294	581	822	17
Nazari	265	286	285	294	581	822	17
Z,	68	295	74	303	581	822	17
Hosseini	75	295	101	303	581	822	17
ES,	103	295	112	303	581	822	17
et	113	295	119	303	581	822	17
al.	121	295	128	303	581	822	17
Development	129	295	172	303	581	822	17
and	173	295	185	303	581	822	17
Clinical	186	295	209	303	581	822	17
Translation	210	295	244	303	581	822	17
of	246	295	252	303	581	822	17
Approved	253	295	285	303	581	822	17
Gene	68	304	85	312	581	822	17
Therapy	87	304	112	312	581	822	17
Products	115	304	142	312	581	822	17
for	145	304	153	312	581	822	17
Genetic	156	304	180	312	581	822	17
Disorders.	183	304	214	312	581	822	17
Front	216	304	233	312	581	822	17
Genet.	235	304	256	312	581	822	17
2019;10.	258	304	285	312	581	822	17
DOI:	68	313	82	321	581	822	17
10.3389/fgene.2019.00868	83	313	166	321	581	822	17
26.	57	327	66	335	581	822	17
Salmon	68	327	92	335	581	822	17
F,	97	327	102	335	581	822	17
Grosios	107	327	131	335	581	822	17
K,	136	327	142	335	581	822	17
Petry	148	327	164	335	581	822	17
H.	169	327	176	335	581	822	17
Safety	182	327	201	335	581	822	17
profile	207	327	227	335	581	822	17
of	232	327	239	335	581	822	17
recombinant	244	327	285	335	581	822	17
adeno-associated	68	336	123	344	581	822	17
viral	129	336	142	344	581	822	17
vectors:	148	336	172	344	581	822	17
focus	178	336	195	344	581	822	17
on	200	336	209	344	581	822	17
alipogene	214	336	246	344	581	822	17
tiparvovec	252	336	285	344	581	822	17
(Glybera®).	68	345	101	353	581	822	17
Expert	107	345	127	353	581	822	17
Rev	133	345	144	353	581	822	17
Clin	150	345	162	353	581	822	17
Pharmacol.	168	345	203	353	581	822	17
2014	208	345	224	353	581	822	17
;7(1):53–65.	230	345	265	353	581	822	17
DOI:	271	345	285	353	581	822	17
10.1586/17512433.2014.852065	68	354	168	362	581	822	17
27.	57	368	66	376	581	822	17
Stirnadel-Farrant	68	368	120	376	581	822	17
H,	123	368	129	376	581	822	17
Kudari	131	368	151	376	581	822	17
M,	154	368	161	376	581	822	17
Garman	163	368	188	376	581	822	17
N,	191	368	197	376	581	822	17
Imrie	199	368	215	376	581	822	17
J,	218	368	222	376	581	822	17
Chopra	224	368	247	376	581	822	17
B,	249	368	255	376	581	822	17
Giannelli	257	368	285	376	581	822	17
S,	68	377	73	385	581	822	17
et	76	377	82	385	581	822	17
al.	85	377	92	385	581	822	17
Gene	95	377	111	385	581	822	17
therapy	114	377	138	385	581	822	17
in	141	377	147	385	581	822	17
rare	150	377	162	385	581	822	17
diseases:	165	377	192	385	581	822	17
the	195	377	205	385	581	822	17
benefits	208	377	233	385	581	822	17
and	236	377	248	385	581	822	17
challenges	251	377	285	385	581	822	17
of	68	386	74	394	581	822	17
developing	77	386	113	394	581	822	17
a	116	386	119	394	581	822	17
patient-centric	122	386	169	394	581	822	17
registry	172	386	195	394	581	822	17
for	198	386	207	394	581	822	17
Strimvelis	210	386	240	394	581	822	17
in	243	386	249	394	581	822	17
ADA-SCID.	252	386	285	394	581	822	17
Orphanet	68	394	98	402	581	822	17
J	100	394	102	402	581	822	17
Rare	104	394	118	402	581	822	17
Dis.	120	394	131	402	581	822	17
2018;13.	132	394	159	402	581	822	17
DOI:	160	394	174	402	581	822	17
10.1186/s13023-018-0791-9	175	394	262	402	581	822	17
28.	57	409	66	417	581	822	17
Thompson	68	409	102	417	581	822	17
AA,	106	409	117	417	581	822	17
Walters	120	409	143	417	581	822	17
MC,	148	409	159	417	581	822	17
Kwiatkowski	164	409	202	417	581	822	17
J,	206	409	211	417	581	822	17
Rasko	215	409	233	417	581	822	17
JEJ,	237	409	248	417	581	822	17
Ribeil	252	409	269	417	581	822	17
J-A,	273	409	285	417	581	822	17
Hongeng	68	418	98	426	581	822	17
S,	102	418	108	426	581	822	17
et	113	418	119	426	581	822	17
al.	124	418	131	426	581	822	17
Gene	136	418	152	426	581	822	17
Therapy	157	418	182	426	581	822	17
in	187	418	193	426	581	822	17
Patients	198	418	223	426	581	822	17
with	228	418	242	426	581	822	17
Transfusion-	246	418	285	426	581	822	17
Dependent	68	426	104	435	581	822	17
β-Thalassemia.	106	426	152	435	581	822	17
N	155	426	160	435	581	822	17
Engl	163	426	177	435	581	822	17
J	180	426	182	435	581	822	17
Med.	185	426	201	435	581	822	17
2018	204	426	219	435	581	822	17
19;378(16):1479–93.	222	426	285	435	581	822	17
DOI:	68	435	82	443	581	822	17
10.1056/NEJMoa1705342	83	435	163	443	581	822	17
29.	57	450	66	458	581	822	17
Maguire	68	450	94	458	581	822	17
AM,	96	450	108	458	581	822	17
Russell	110	450	131	458	581	822	17
S,	133	450	138	458	581	822	17
Wellman	140	450	167	458	581	822	17
JA,	169	450	178	458	581	822	17
Chung	180	450	201	458	581	822	17
DC,	203	450	214	458	581	822	17
Yu	215	450	223	458	581	822	17
Z-F,	225	450	235	458	581	822	17
Tillman	237	450	260	458	581	822	17
A,	262	450	268	458	581	822	17
et	270	450	276	458	581	822	17
al.	278	450	285	458	581	822	17
Efficacy,	68	459	93	467	581	822	17
Safety,	95	459	115	467	581	822	17
and	116	459	128	467	581	822	17
Durability	130	459	161	467	581	822	17
of	162	459	168	467	581	822	17
Voretigene	170	459	204	467	581	822	17
Neparvovec-rzyl	205	459	256	467	581	822	17
in	258	459	264	467	581	822	17
RPE65	265	459	285	467	581	822	17
Mutation-Associated	68	467	133	475	581	822	17
Inherited	135	467	164	475	581	822	17
Retinal	166	467	188	475	581	822	17
Dystrophy:	190	467	224	475	581	822	17
Results	227	467	249	475	581	822	17
of	251	467	257	475	581	822	17
Phase	260	467	278	475	581	822	17
1	281	467	285	475	581	822	17
and	68	476	80	484	581	822	17
3	84	476	88	484	581	822	17
Trials.	91	476	108	484	581	822	17
Ophthalmology.	112	476	163	484	581	822	17
2019;126(9):1273–85.	167	476	233	484	581	822	17
DOI:	237	476	250	484	581	822	17
10.1016/j.	254	476	285	484	581	822	17
ophtha.2019.06.017	68	485	130	493	581	822	17
30.	57	499	66	507	581	822	17
Hoy	68	499	81	507	581	822	17
SM.	83	499	94	507	581	822	17
Onasemnogene	96	499	146	507	581	822	17
Abeparvovec:	149	499	192	507	581	822	17
First	194	499	207	507	581	822	17
Global	209	499	230	507	581	822	17
Approval.	232	499	262	507	581	822	17
Drugs.	264	499	285	507	581	822	17
2019	68	508	83	516	581	822	17
;79(11):1255–62.	85	508	136	516	581	822	17
DOI:	138	508	151	516	581	822	17
10.1007/s40265-019-01162-5	153	508	244	516	581	822	17
38.	297	56	306	64	581	822	17
Meylemans	308	56	344	64	581	822	17
A,	347	56	353	64	581	822	17
De	356	56	365	64	581	822	17
Bleecker	368	56	395	64	581	822	17
J.	398	56	402	64	581	822	17
Current	406	56	429	64	581	822	17
evidence	432	56	461	64	581	822	17
for	464	56	473	64	581	822	17
treatment	476	56	507	64	581	822	17
with	510	56	524	64	581	822	17
nusinersen	308	65	342	73	581	822	17
for	346	65	354	73	581	822	17
spinal	358	65	376	73	581	822	17
muscular	380	65	408	73	581	822	17
atrophy:	412	65	438	73	581	822	17
a	441	65	445	73	581	822	17
systematic	448	65	481	73	581	822	17
review.	485	65	507	73	581	822	17
Acta	510	65	524	73	581	822	17
Neurol	308	74	329	82	581	822	17
Belg.	331	74	346	82	581	822	17
2019;119(4):523–33.	347	74	410	82	581	822	17
DOI:	412	74	425	82	581	822	17
10.1007/s13760-019-01199-z	427	74	517	82	581	822	17
39.	297	88	306	96	581	822	17
Adams	308	88	329	96	581	822	17
D,	331	88	337	96	581	822	17
Gonzalez-Duarte	338	88	391	96	581	822	17
A,	392	88	398	96	581	822	17
O'Riordan	400	88	431	96	581	822	17
WD,	432	88	444	96	581	822	17
Yang	445	88	461	96	581	822	17
C-C,	462	88	475	96	581	822	17
Ueda	476	88	493	96	581	822	17
M,	494	88	501	96	581	822	17
Kristen	503	88	524	96	581	822	17
AV,	308	97	317	105	581	822	17
et	320	97	326	105	581	822	17
al.	328	97	335	105	581	822	17
Patisiran,	338	97	366	105	581	822	17
an	368	97	376	105	581	822	17
RNAi	378	97	394	105	581	822	17
Therapeutic,	396	97	435	105	581	822	17
for	437	97	446	105	581	822	17
Hereditary	448	97	481	105	581	822	17
Transthyretin	483	97	524	105	581	822	17
Amyloidosis.	308	106	347	114	581	822	17
N	352	106	357	114	581	822	17
Engl	362	106	376	114	581	822	17
J	381	106	384	114	581	822	17
Med.	389	106	405	114	581	822	17
2018;	410	106	427	114	581	822	17
379(1):11–21.	432	106	474	114	581	822	17
DOI:	479	106	492	114	581	822	17
10.1056/	497	106	524	114	581	822	17
NEJMoa1716153	308	115	360	123	581	822	17
40.	297	129	306	137	581	822	17
Parham	308	129	332	137	581	822	17
JS.	334	129	342	137	581	822	17
Mipomersen	344	129	383	137	581	822	17
and	385	129	397	137	581	822	17
its	399	129	406	137	581	822	17
use	408	129	419	137	581	822	17
in	421	129	426	137	581	822	17
Familial	428	129	452	137	581	822	17
Hypercholesterolemia.	454	129	524	137	581	822	17
Expert	308	138	328	146	581	822	17
Opin	341	138	356	146	581	822	17
Pharmacother.	369	138	414	146	581	822	17
2019	427	138	442	146	581	822	17
;20(2):127–31.	455	138	498	146	581	822	17
DOI:	511	138	524	146	581	822	17
10.1080/14656566.2018.1550071	308	147	411	155	581	822	17
41.	297	161	306	169	581	822	17
Luther	308	161	328	169	581	822	17
DC,	333	161	344	169	581	822	17
Lee	348	161	359	169	581	822	17
YW,	363	161	375	169	581	822	17
Nagaraj	380	161	404	169	581	822	17
H,	409	161	415	169	581	822	17
Scaletti	419	161	442	169	581	822	17
F,	447	161	451	169	581	822	17
Rotello	456	161	478	169	581	822	17
VM.	482	161	494	169	581	822	17
Delivery	499	161	524	169	581	822	17
approaches	308	170	344	178	581	822	17
for	349	170	358	178	581	822	17
CRISPR/Cas9	362	170	401	178	581	822	17
therapeutics	406	170	445	178	581	822	17
in	449	170	455	178	581	822	17
vivo:	460	170	474	178	581	822	17
advances	479	170	508	178	581	822	17
and	512	170	524	178	581	822	17
challenges.	308	179	343	187	581	822	17
Expert	350	179	370	187	581	822	17
Opin	377	179	392	187	581	822	17
Drug	399	179	415	187	581	822	17
Deliv.	421	179	439	187	581	822	17
2018;15(9):905–13.	445	179	504	187	581	822	17
DOI:	511	179	524	187	581	822	17
10.1080/17425247.2018.1517746	308	188	411	196	581	822	17
42.	297	202	306	210	581	822	17
Agana	308	202	328	210	581	822	17
M,	333	202	340	210	581	822	17
Frueh	345	202	363	210	581	822	17
J,	367	202	372	210	581	822	17
Kamboj	376	202	400	210	581	822	17
M,	405	202	413	210	581	822	17
Patel	417	202	432	210	581	822	17
DR,	437	202	448	210	581	822	17
Kanungo	452	202	481	210	581	822	17
S.	485	202	491	210	581	822	17
Common	495	202	524	210	581	822	17
metabolic	308	211	339	219	581	822	17
disorder	341	211	367	219	581	822	17
(inborn	369	211	392	219	581	822	17
errors	393	211	411	219	581	822	17
of	413	211	419	219	581	822	17
metabolism)	421	211	461	219	581	822	17
concerns	462	211	491	219	581	822	17
in	492	211	498	219	581	822	17
primary	500	211	524	219	581	822	17
care	308	220	321	228	581	822	17
practice.	326	220	352	228	581	822	17
Ann	357	220	370	228	581	822	17
Transl	374	220	393	228	581	822	17
Med.	397	220	413	228	581	822	17
2018;6(24).	418	220	452	228	581	822	17
DOI:	457	220	470	228	581	822	17
DOI:	475	220	489	228	581	822	17
10.21037/	493	220	524	228	581	822	17
atm.2018.12.34	308	228	356	236	581	822	17
43.	297	243	306	251	581	822	17
van	308	243	319	251	581	822	17
Karnebeek	321	243	354	251	581	822	17
CDM,	356	243	373	251	581	822	17
Stockler	374	243	399	251	581	822	17
S.	401	243	406	251	581	822	17
Treatable	407	243	436	251	581	822	17
inborn	437	243	458	251	581	822	17
errors	460	243	478	251	581	822	17
of	479	243	486	251	581	822	17
metabolism	487	243	524	251	581	822	17
causing	308	252	332	260	581	822	17
intellectual	336	252	371	260	581	822	17
disability:	375	252	405	260	581	822	17
a	409	252	413	260	581	822	17
systematic	417	252	450	260	581	822	17
literature	454	252	482	260	581	822	17
review.	486	252	508	260	581	822	17
Mol	512	252	524	260	581	822	17
Genet	308	260	327	269	581	822	17
Metab.	328	260	350	269	581	822	17
2012;105(3):368–81.	352	260	414	269	581	822	17
DOI:	416	260	429	269	581	822	17
10.1016/j.ymgme.2011.11.191	431	260	524	269	581	822	17
44.	297	275	306	283	581	822	17
El-Hattab	308	275	337	283	581	822	17
AW,	340	275	351	283	581	822	17
Almannai	354	275	384	283	581	822	17
M,	387	275	394	283	581	822	17
Sutton	397	275	418	283	581	822	17
VR.	421	275	430	283	581	822	17
Newborn	433	275	462	283	581	822	17
Screening:	465	275	498	283	581	822	17
History,	501	275	524	283	581	822	17
Current	308	284	332	292	581	822	17
Status,	337	284	358	292	581	822	17
and	363	284	375	292	581	822	17
Future	380	284	400	292	581	822	17
Directions.	405	284	439	292	581	822	17
Pediatr	444	284	466	292	581	822	17
Clin	471	284	483	292	581	822	17
North	488	284	507	292	581	822	17
Am.	512	284	524	292	581	822	17
2018;65(2):389–405.	308	293	371	301	581	822	17
DOI:	372	293	386	301	581	822	17
10.1016/j.pcl.2017.11.013	387	293	466	301	581	822	17
45.	297	307	306	315	581	822	17
Cornejo	308	307	333	315	581	822	17
E.	335	307	341	315	581	822	17
V.	343	307	349	315	581	822	17
Dietoterapia	351	307	390	315	581	822	17
en	393	307	401	315	581	822	17
errores	404	307	426	315	581	822	17
innatos	429	307	452	315	581	822	17
del	455	307	465	315	581	822	17
metabolismo.	467	307	510	315	581	822	17
Rev	513	307	524	315	581	822	17
Chil	308	316	320	324	581	822	17
Nutr.	324	316	340	324	581	822	17
2004;31(1):18–24.	344	316	399	324	581	822	17
DOI:	404	316	417	324	581	822	17
http://dx.doi.org/10.4067/S0717-	422	316	524	324	581	822	17
75182004000100002	308	325	373	333	581	822	17
46.	297	339	306	347	581	822	17
Colombo	308	339	337	347	581	822	17
M,	338	339	346	347	581	822	17
Cornejo	347	339	372	347	581	822	17
V,	373	339	379	347	581	822	17
Raiman	380	339	404	347	581	822	17
E.	405	339	410	347	581	822	17
Errores	412	339	434	347	581	822	17
Innatos	435	339	458	347	581	822	17
del	460	339	470	347	581	822	17
Metabolismo.	471	339	514	347	581	822	17
4o.	515	339	524	347	581	822	17
Chile:	308	348	325	356	581	822	17
Universitaria;	327	348	368	356	581	822	17
2017.	369	348	386	356	581	822	17
47.	297	362	306	370	581	822	17
Van	308	362	320	370	581	822	17
Wegberg	324	362	353	370	581	822	17
AMJ,	357	362	372	370	581	822	17
MacDonald	377	362	413	370	581	822	17
A,	418	362	424	370	581	822	17
Ahring	429	362	450	370	581	822	17
K,	455	362	460	370	581	822	17
Bélanger-Quintana	465	362	524	370	581	822	17
A,	308	371	314	379	581	822	17
Blau	317	371	331	379	581	822	17
N,	334	371	340	379	581	822	17
Bosch	344	371	362	379	581	822	17
AM,	365	371	378	379	581	822	17
et	381	371	387	379	581	822	17
al.	390	371	397	379	581	822	17
The	400	371	411	379	581	822	17
complete	414	371	444	379	581	822	17
European	447	371	477	379	581	822	17
guidelines	481	371	513	379	581	822	17
on	516	371	524	379	581	822	17
phenylketonuria:	308	380	361	388	581	822	17
diagnosis	365	380	395	388	581	822	17
and	400	380	412	388	581	822	17
treatment.	416	380	449	388	581	822	17
Orphanet	453	380	483	388	581	822	17
J	488	380	491	388	581	822	17
Rare	495	380	509	388	581	822	17
Dis.	513	380	524	388	581	822	17
2017;12.	308	389	334	397	581	822	17
DOI:	336	389	349	397	581	822	17
10.1186/s13023-017-0685-2	351	389	438	397	581	822	17
48.	297	403	306	411	581	822	17
Evers	308	403	324	411	581	822	17
RAF,	326	403	339	411	581	822	17
van	340	403	352	411	581	822	17
Vliet	353	403	367	411	581	822	17
D,	369	403	375	411	581	822	17
van	376	403	388	411	581	822	17
Spronsen	389	403	419	411	581	822	17
FJ.	420	403	428	411	581	822	17
Tetrahydrobiopterin	429	403	492	411	581	822	17
treatment	493	403	524	411	581	822	17
in	308	412	314	420	581	822	17
phenylketonuria:	317	412	370	420	581	822	17
A	374	412	379	420	581	822	17
repurposing	382	412	421	420	581	822	17
approach.	424	412	455	420	581	822	17
J	459	412	462	420	581	822	17
Inherit	465	412	486	420	581	822	17
Metab	489	412	510	420	581	822	17
Dis.	513	412	524	420	581	822	17
2020;43(2):189–99.	308	421	367	429	581	822	17
DOI:	368	421	382	429	581	822	17
10.1002/jimd.12151	383	421	445	429	581	822	17
49.	297	435	306	443	581	822	17
Van	308	435	320	443	581	822	17
Ginkel	324	435	343	443	581	822	17
WG,	347	435	360	443	581	822	17
Rodenburg	364	435	399	443	581	822	17
IL,	403	435	410	443	581	822	17
Harding	414	435	439	443	581	822	17
CO,	443	435	454	443	581	822	17
Hollak	458	435	478	443	581	822	17
CEM,	482	435	497	443	581	822	17
Heiner-	501	435	524	443	581	822	17
Fokkema	308	444	336	452	581	822	17
MR,	339	444	351	452	581	822	17
van	354	444	365	452	581	822	17
Spronsen	368	444	398	452	581	822	17
FJ.	401	444	408	452	581	822	17
Long-Term	411	444	445	452	581	822	17
Outcomes	448	444	480	452	581	822	17
and	483	444	495	452	581	822	17
Practical	498	444	524	452	581	822	17
Considerations	308	453	355	461	581	822	17
in	357	453	363	461	581	822	17
the	366	453	376	461	581	822	17
Pharmacological	379	453	431	461	581	822	17
Management	433	453	475	461	581	822	17
of	478	453	484	461	581	822	17
Tyrosinemia	487	453	524	461	581	822	17
Type	308	462	323	470	581	822	17
1.	330	462	335	470	581	822	17
Paediatr	343	462	368	470	581	822	17
Drugs.	376	462	396	470	581	822	17
2019;21(6):413–26.	403	462	462	470	581	822	17
DOI:	469	462	483	470	581	822	17
https://doi.	490	462	524	470	581	822	17
org/10.1007/s40272-019-00364-4	308	470	412	479	581	822	17
50.	297	485	306	493	581	822	17
Wasim	308	485	329	493	581	822	17
M,	334	485	341	493	581	822	17
Awan	346	485	364	493	581	822	17
FR,	369	485	378	493	581	822	17
Khan	383	485	399	493	581	822	17
HN,	405	485	416	493	581	822	17
Tawab	421	485	441	493	581	822	17
A,	446	485	452	493	581	822	17
Iqbal	457	485	473	493	581	822	17
M,	478	485	485	493	581	822	17
Ayesha	491	485	513	493	581	822	17
H.	518	485	524	493	581	822	17
Aminoacidopathies:	308	494	370	502	581	822	17
Prevalence,	373	494	409	502	581	822	17
Etiology,	412	494	439	502	581	822	17
Screening,	442	494	474	502	581	822	17
and	477	494	489	502	581	822	17
Treatment	492	494	524	502	581	822	17
Options.	308	503	334	511	581	822	17
Biochem	337	503	365	511	581	822	17
Genet.	368	503	388	511	581	822	17
2018;	391	503	408	511	581	822	17
56(1–2):7–21.	411	503	453	511	581	822	17
DOI:	456	503	470	511	581	822	17
10.1007/s10528-	473	503	524	511	581	822	17
017-9825-6	308	511	343	519	581	822	17
31.	57	523	66	531	581	822	17
Di	68	523	75	531	581	822	17
Fusco	77	523	95	531	581	822	17
D,	96	523	103	531	581	822	17
Dinallo	105	523	127	531	581	822	17
V,	128	523	134	531	581	822	17
Marafini	136	523	161	531	581	822	17
I,	163	523	166	531	581	822	17
Figliuzzi	168	523	194	531	581	822	17
MM,	195	523	209	531	581	822	17
Romano	211	523	237	531	581	822	17
B,	239	523	245	531	581	822	17
Monteleone	246	523	285	531	581	822	17
G.	68	531	74	540	581	822	17
Antisense	80	531	111	540	581	822	17
Oligonucleotide:	116	531	168	540	581	822	17
Basic	174	531	189	540	581	822	17
Concepts	195	531	224	540	581	822	17
and	230	531	242	540	581	822	17
Therapeutic	247	531	285	540	581	822	17
Application	68	540	104	548	581	822	17
in	107	540	113	548	581	822	17
Inflammatory	116	540	158	548	581	822	17
Bowel	161	540	180	548	581	822	17
Disease.	183	540	208	548	581	822	17
Front	211	540	227	548	581	822	17
Pharmacol.	230	540	265	548	581	822	17
2019;	268	540	285	548	581	822	17
10.	68	549	77	557	581	822	17
DOI:	79	549	92	557	581	822	17
https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00305	94	549	223	557	581	822	17
51.	297	526	306	534	581	822	17
Blackburn	308	526	339	534	581	822	17
PR,	341	526	351	534	581	822	17
Gass	353	526	368	534	581	822	17
JM,	370	526	380	534	581	822	17
Vairo	382	526	398	534	581	822	17
FP	400	526	407	534	581	822	17
e,	409	526	415	534	581	822	17
Farnham	417	526	444	534	581	822	17
KM,	446	526	458	534	581	822	17
Atwal	460	526	478	534	581	822	17
HK,	480	526	491	534	581	822	17
Macklin	493	526	517	534	581	822	17
S,	519	526	524	534	581	822	17
et	308	535	314	543	581	822	17
al.	316	535	323	543	581	822	17
Maple	325	535	344	543	581	822	17
syrup	346	535	363	543	581	822	17
urine	365	535	381	543	581	822	17
disease:	383	535	408	543	581	822	17
mechanisms	409	535	449	543	581	822	17
and	450	535	462	543	581	822	17
management.	464	535	508	543	581	822	17
Appl	510	535	524	543	581	822	17
Clin	308	543	320	551	581	822	17
Genet.	322	543	342	551	581	822	17
2017;	344	543	361	551	581	822	17
10:57–66.	362	543	392	551	581	822	17
DOI:	394	543	407	551	581	822	17
10.2147/TACG.S125962	409	543	481	551	581	822	17
32.	57	564	66	572	581	822	17
Scoles	68	564	88	572	581	822	17
DR,	90	564	101	572	581	822	17
Minikel	104	564	127	572	581	822	17
EV,	129	564	139	572	581	822	17
Pulst	141	564	157	572	581	822	17
SM.	159	564	171	572	581	822	17
Antisense	173	564	204	572	581	822	17
oligonucleotides.	207	564	261	572	581	822	17
Neurol	263	564	285	572	581	822	17
Genet.	68	572	89	580	581	822	17
2019;5(2).	90	572	121	580	581	822	17
DOI:	122	572	136	580	581	822	17
DOI:	137	572	151	580	581	822	17
10.1212/NXG.0000000000000323	152	572	257	580	581	822	17
52.	297	558	306	566	581	822	17
Ko	308	558	316	566	581	822	17
FJ,	318	558	325	566	581	822	17
Nyhan	327	558	347	566	581	822	17
WL,	348	558	360	566	581	822	17
Wolff	361	558	378	566	581	822	17
J,	379	558	384	566	581	822	17
Barshop	385	558	411	566	581	822	17
B,	413	558	418	566	581	822	17
Sweetman	420	558	453	566	581	822	17
L.	454	558	460	566	581	822	17
3-Hydroxyisobutyric	461	558	524	566	581	822	17
aciduria:	308	567	334	575	581	822	17
an	338	567	346	575	581	822	17
inborn	349	567	370	575	581	822	17
error	373	567	389	575	581	822	17
of	392	567	398	575	581	822	17
valine	402	567	421	575	581	822	17
metabolism.	424	567	463	575	581	822	17
Pediatr	466	567	488	575	581	822	17
Res.	492	567	504	575	581	822	17
1991;	507	567	524	575	581	822	17
30(4):322–6.	308	575	346	584	581	822	17
DOI:	348	575	361	584	581	822	17
10.1203/00006450-199110000-00006	363	575	479	584	581	822	17
33.	57	587	66	595	581	822	17
Krishnan	68	587	95	595	581	822	17
AV,	101	587	111	595	581	822	17
Mishra	116	587	137	595	581	822	17
D.	143	587	149	595	581	822	17
Antisense	155	587	185	595	581	822	17
Oligonucleotides:	191	587	246	595	581	822	17
A	252	587	256	595	581	822	17
Unique	262	587	285	595	581	822	17
Treatment	68	596	100	604	581	822	17
Approach.	102	596	134	604	581	822	17
Indian	136	596	156	604	581	822	17
Pediatr.	158	596	181	604	581	822	17
2020;	183	596	200	604	581	822	17
57(2):165–71.	202	596	244	604	581	822	17
DOI:	246	596	260	604	581	822	17
https://	262	596	285	604	581	822	17
doi.org/10.1007/s13312-020-1736-7	68	604	180	613	581	822	17
53.	297	590	306	598	581	822	17
Wortmann	308	590	341	598	581	822	17
SB,	343	590	353	598	581	822	17
Kluijtmans	354	590	388	598	581	822	17
LA,	389	590	399	598	581	822	17
Engelke	401	590	426	598	581	822	17
UFH,	428	590	443	598	581	822	17
Wevers	444	590	467	598	581	822	17
RA,	469	590	479	598	581	822	17
Morava	481	590	504	598	581	822	17
E.	506	590	511	598	581	822	17
The	513	590	524	598	581	822	17
3-methylglutaconic	308	599	369	607	581	822	17
acidurias:	371	599	401	607	581	822	17
what's	403	599	423	607	581	822	17
new?	425	599	441	607	581	822	17
J	444	599	446	607	581	822	17
Inherit	449	599	469	607	581	822	17
Metab	472	599	492	607	581	822	17
Dis.	494	599	505	607	581	822	17
2012;	507	599	524	607	581	822	17
35(1):13–22.	308	608	346	616	581	822	17
DOI:	348	608	361	616	581	822	17
10.1007/s10545-010-9210-7	363	608	450	616	581	822	17
34.	57	619	66	627	581	822	17
Mendell	68	619	94	627	581	822	17
JR,	95	619	104	627	581	822	17
Rodino-Klapac	106	619	151	627	581	822	17
LR,	153	619	162	627	581	822	17
Sahenk	164	619	187	627	581	822	17
Z,	189	619	195	627	581	822	17
Roush	197	619	216	627	581	822	17
K,	218	619	224	627	581	822	17
Bird	226	619	238	627	581	822	17
L,	240	619	245	627	581	822	17
Lowes	247	619	267	627	581	822	17
LP,	268	619	276	627	581	822	17
et	278	619	285	627	581	822	17
al.	68	628	75	636	581	822	17
Eteplirsen	77	628	108	636	581	822	17
for	109	628	118	636	581	822	17
the	120	628	130	636	581	822	17
treatment	132	628	163	636	581	822	17
of	165	628	171	636	581	822	17
Duchenne	173	628	205	636	581	822	17
muscular	207	628	236	636	581	822	17
dystrophy.	237	628	270	636	581	822	17
Ann	272	628	285	636	581	822	17
Neurol.	68	636	91	645	581	822	17
2013;	92	636	109	645	581	822	17
74(5):637–47.	111	636	153	645	581	822	17
DOI:	154	636	168	645	581	822	17
10.1002/ana.23982	169	636	229	645	581	822	17
54.	297	622	306	630	581	822	17
Sacharow	308	622	338	630	581	822	17
SJ,	344	622	352	630	581	822	17
Picker	358	622	376	630	581	822	17
JD,	382	622	391	630	581	822	17
Levy	397	622	411	630	581	822	17
HL.	417	622	427	630	581	822	17
Homocystinuria	433	622	482	630	581	822	17
Caused	488	622	511	630	581	822	17
by	517	622	524	630	581	822	17
Cystathionine	308	631	351	639	581	822	17
Beta-Synthase	354	631	398	639	581	822	17
Deficiency.	401	631	435	639	581	822	17
In:	438	631	445	639	581	822	17
Adam	448	631	467	639	581	822	17
MP,	470	631	480	639	581	822	17
Ardinger	483	631	510	639	581	822	17
HH,	513	631	524	639	581	822	17
Pagon	308	640	328	648	581	822	17
RA,	329	640	339	648	581	822	17
Wallace	340	640	364	648	581	822	17
SE,	365	640	374	648	581	822	17
Bean	375	640	391	648	581	822	17
LJ,	392	640	400	648	581	822	17
Stephens	401	640	430	648	581	822	17
K,	431	640	437	648	581	822	17
et	438	640	444	648	581	822	17
al.,	445	640	454	648	581	822	17
editors.	455	640	478	648	581	822	17
GeneReviews®	479	640	524	648	581	822	17
[Internet].	308	648	339	657	581	822	17
Seattle	343	648	365	657	581	822	17
(WA):	370	648	386	657	581	822	17
University	391	648	422	657	581	822	17
of	427	648	433	657	581	822	17
Washington,	437	648	477	657	581	822	17
Seattle;	481	648	504	657	581	822	17
1993	509	648	524	657	581	822	17
[Consultado	308	657	346	665	581	822	17
el	347	657	353	665	581	822	17
27	354	657	362	665	581	822	17
de	363	657	371	665	581	822	17
marzo	373	657	392	665	581	822	17
del	394	657	403	665	581	822	17
2020].	405	657	424	665	581	822	17
Disponible	425	657	459	665	581	822	17
en:	460	657	470	665	581	822	17
http://www.ncbi.	471	657	524	665	581	822	17
nlm.nih.gov/books/NBK1524/	308	666	400	674	581	822	17
35.	57	651	66	659	581	822	17
Charleston	68	651	102	659	581	822	17
JS,	105	651	113	659	581	822	17
Schnell	115	651	138	659	581	822	17
FJ,	141	651	148	659	581	822	17
Dworzak	150	651	178	659	581	822	17
J,	181	651	185	659	581	822	17
Donoghue	188	651	221	659	581	822	17
C,	224	651	230	659	581	822	17
Lewis	232	651	250	659	581	822	17
S,	252	651	258	659	581	822	17
Chen	260	651	277	659	581	822	17
L,	279	651	285	659	581	822	17
et	68	660	74	668	581	822	17
al.	77	660	84	668	581	822	17
Eteplirsen	87	660	118	668	581	822	17
treatment	121	660	152	668	581	822	17
for	155	660	163	668	581	822	17
Duchenne	166	660	199	668	581	822	17
muscular	202	660	230	668	581	822	17
dystrophy:	233	660	266	668	581	822	17
Exon	269	660	285	668	581	822	17
skipping	68	669	95	677	581	822	17
and	97	669	109	677	581	822	17
dystrophin	110	669	144	677	581	822	17
production.	146	669	183	677	581	822	17
Neurology.	184	669	219	677	581	822	17
2018	220	669	236	677	581	822	17
;90(24):	237	669	260	677	581	822	17
e2146–	262	669	285	677	581	822	17
54.	68	677	77	685	581	822	17
DOI:	79	677	92	685	581	822	17
10.1212/WNL.0000000000005680	94	677	199	685	581	822	17
36.	57	692	66	700	581	822	17
Finkel	68	692	86	700	581	822	17
RS,	89	692	98	700	581	822	17
Chiriboga	100	692	131	700	581	822	17
CA,	133	692	143	700	581	822	17
Vajsar	145	692	163	700	581	822	17
J,	166	692	170	700	581	822	17
Day	172	692	184	700	581	822	17
JW,	186	692	196	700	581	822	17
Montes	198	692	222	700	581	822	17
J,	224	692	228	700	581	822	17
De	230	692	239	700	581	822	17
Vivo	241	692	254	700	581	822	17
DC,	256	692	267	700	581	822	17
et	269	692	276	700	581	822	17
al.	278	692	285	700	581	822	17
Treatment	68	701	100	709	581	822	17
of	102	701	108	709	581	822	17
infantile-onset	110	701	155	709	581	822	17
spinal	157	701	175	709	581	822	17
muscular	177	701	206	709	581	822	17
atrophy	207	701	232	709	581	822	17
with	233	701	247	709	581	822	17
nusinersen:	249	701	285	709	581	822	17
a	68	709	72	718	581	822	17
phase	74	709	92	718	581	822	17
2,	94	709	100	718	581	822	17
open-label,	102	709	137	718	581	822	17
dose-escalation	139	709	188	718	581	822	17
study.	190	709	209	718	581	822	17
Lancet	211	709	232	718	581	822	17
Lond	234	709	250	718	581	822	17
Engl.	252	709	267	718	581	822	17
2016	269	709	285	718	581	822	17
;388(10063):3017–26.	68	718	135	726	581	822	17
DOI:	136	718	150	726	581	822	17
10.1016/S0140-6736(16)31408-8	151	718	253	726	581	822	17
37.	57	733	66	741	581	822	17
Finkel	68	733	86	741	581	822	17
RS,	90	733	99	741	581	822	17
Mercuri	102	733	126	741	581	822	17
E,	130	733	135	741	581	822	17
Darras	138	733	158	741	581	822	17
BT,	162	733	171	741	581	822	17
Connolly	174	733	202	741	581	822	17
AM,	205	733	217	741	581	822	17
Kuntz	221	733	239	741	581	822	17
NL,	242	733	252	741	581	822	17
Kirschner	255	733	285	741	581	822	17
J,	68	742	72	750	581	822	17
et	76	742	82	750	581	822	17
al.	85	742	92	750	581	822	17
Nusinersen	96	742	131	750	581	822	17
versus	134	742	154	750	581	822	17
Sham	158	742	175	750	581	822	17
Control	179	742	202	750	581	822	17
in	206	742	211	750	581	822	17
Infantile-Onset	215	742	262	750	581	822	17
Spinal	265	742	285	750	581	822	17
Muscular	68	750	97	758	581	822	17
Atrophy.	98	750	125	758	581	822	17
N	126	750	131	758	581	822	17
Engl	132	750	146	758	581	822	17
J	148	750	151	758	581	822	17
Med.	152	750	168	758	581	822	17
2017	169	750	184	758	581	822	17
;377(18):1723–32.	186	750	241	758	581	822	17
DOI:	242	750	256	758	581	822	17
10.1056/	257	750	285	758	581	822	17
NEJMoa1702752	68	759	120	767	581	822	17
55.	297	680	306	689	581	822	17
Larson	308	680	329	689	581	822	17
A,	333	680	339	689	581	822	17
Goodman	343	680	375	689	581	822	17
S.	379	680	384	689	581	822	17
Glutaric	388	680	413	689	581	822	17
Acidemia	417	680	446	689	581	822	17
Type	450	680	465	689	581	822	17
1.	470	680	475	689	581	822	17
In:	479	680	487	689	581	822	17
Adam	491	680	510	689	581	822	17
MP,	514	680	524	689	581	822	17
Ardinger	308	689	335	697	581	822	17
HH,	337	689	348	697	581	822	17
Pagon	350	689	370	697	581	822	17
RA,	371	689	381	697	581	822	17
Wallace	383	689	407	697	581	822	17
SE,	408	689	417	697	581	822	17
Bean	419	689	434	697	581	822	17
LJ,	436	689	444	697	581	822	17
Stephens	445	689	475	697	581	822	17
K,	476	689	482	697	581	822	17
et	483	689	490	697	581	822	17
al.,	491	689	500	697	581	822	17
editors.	501	689	524	697	581	822	17
GeneReviews®	308	698	353	706	581	822	17
[Internet].	357	698	388	706	581	822	17
Seattle	392	698	414	706	581	822	17
(WA):	418	698	435	706	581	822	17
University	439	698	471	706	581	822	17
of	475	698	481	706	581	822	17
Washington,	485	698	524	706	581	822	17
Seattle;	308	707	331	715	581	822	17
1993	334	707	349	715	581	822	17
[Consultado	352	707	390	715	581	822	17
el	392	707	398	715	581	822	17
27	401	707	408	715	581	822	17
de	411	707	419	715	581	822	17
marzo	422	707	441	715	581	822	17
del	444	707	454	715	581	822	17
2020].	457	707	476	715	581	822	17
Disponible	478	707	512	715	581	822	17
en:	515	707	524	715	581	822	17
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK546575/	308	716	461	724	581	822	17
56.	297	730	306	738	581	822	17
Noguchi	308	730	335	738	581	822	17
A,	338	730	344	738	581	822	17
Takahashi	347	730	377	738	581	822	17
T.	380	730	385	738	581	822	17
Overview	388	730	418	738	581	822	17
of	421	730	427	738	581	822	17
symptoms	430	730	463	738	581	822	17
and	466	730	478	738	581	822	17
treatment	481	730	513	738	581	822	17
for	516	730	524	738	581	822	17
lysinuric	308	739	334	747	581	822	17
protein	337	739	360	747	581	822	17
intolerance.	362	739	399	747	581	822	17
J	402	739	405	747	581	822	17
Hum	408	739	423	747	581	822	17
Genet.	426	739	446	747	581	822	17
2019;64(9):849–58.	449	739	508	747	581	822	17
DOI:	511	739	524	747	581	822	17
10.1038/s10038-019-0620-6	308	748	395	756	581	822	17
Pág.	493	790	509	799	581	822	17
415	511	790	524	799	581	822	17
ARTÍCULO	541	246	551	300	581	822	17
DE	541	302	551	316	581	822	17
REVISIÓN	541	319	551	368	581	822	17
23.	57	240	66	248	581	822	17
Planul	68	240	87	248	581	822	17
A,	89	240	95	248	581	822	17
Dalkara	96	240	120	248	581	822	17
D.	122	240	128	248	581	822	17
Vectors	129	240	152	248	581	822	17
and	153	240	166	248	581	822	17
Gene	167	240	183	248	581	822	17
Delivery	185	240	211	248	581	822	17
to	212	240	219	248	581	822	17
the	220	240	230	248	581	822	17
Retina.	232	240	253	248	581	822	17
Annu	255	240	272	248	581	822	17
Rev	273	240	285	248	581	822	17
Vis	68	249	77	257	581	822	17
Sci.	78	249	89	257	581	822	17
2017;	90	249	107	257	581	822	17
3:121–40.	109	249	139	257	581	822	17
DOI:	140	249	154	257	581	822	17
10.1146/annurev-vision-102016-061413	156	249	280	257	581	822	17
Tratamiento	360	28	394	35	581	822	17
de	395	28	402	35	581	822	17
las	403	28	411	35	581	822	17
enfermedades	412	28	450	35	581	822	17
genéticas:	451	28	477	35	581	822	17
presente	479	28	501	35	581	822	17
y	503	28	506	35	581	822	17
futuro	508	28	525	35	581	822	17
Rev.	58	29	70	35	581	822	18
Fac.	72	29	83	35	581	822	18
Med.	84	29	99	35	581	822	18
Hum.	100	29	116	35	581	822	18
2021;21(2):399-416.	118	29	174	35	581	822	18
57.	57	56	66	64	581	822	18
Fraser	68	56	87	64	581	822	18
JL,	88	56	96	64	581	822	18
Venditti	98	56	122	64	581	822	18
CP.	124	56	133	64	581	822	18
Methylmalonic	134	56	181	64	581	822	18
and	183	56	195	64	581	822	18
propionic	197	56	227	64	581	822	18
acidemias:	228	56	261	64	581	822	18
clinical	263	56	285	64	581	822	18
management	68	65	110	73	581	822	18
update.	115	65	138	73	581	822	18
Curr	143	65	156	73	581	822	18
Opin	161	65	176	73	581	822	18
Pediatr.	180	65	203	73	581	822	18
2016;28(6):682–93.	208	65	267	73	581	822	18
DOI:	271	65	285	73	581	822	18
10.1097/MOP.0000000000000422	68	74	172	82	581	822	18
58.	57	88	66	96	581	822	18
Ah	68	88	77	96	581	822	18
Mew	80	88	95	96	581	822	18
N,	99	88	105	96	581	822	18
Simpson	109	88	136	96	581	822	18
KL,	139	88	148	96	581	822	18
Gropman	152	88	181	96	581	822	18
AL,	185	88	194	96	581	822	18
Lanpher	198	88	224	96	581	822	18
BC,	227	88	237	96	581	822	18
Chapman	240	88	271	96	581	822	18
KA,	274	88	285	96	581	822	18
Summar	68	97	94	105	581	822	18
ML.	97	97	108	105	581	822	18
Urea	111	97	125	105	581	822	18
Cycle	128	97	144	105	581	822	18
Disorders	147	97	177	105	581	822	18
Overview.	179	97	210	105	581	822	18
In:	213	97	220	105	581	822	18
Adam	223	97	241	105	581	822	18
MP,	244	97	255	105	581	822	18
Ardinger	257	97	285	105	581	822	18
HH,	68	106	79	114	581	822	18
Pagon	84	106	103	114	581	822	18
RA,	108	106	118	114	581	822	18
Wallace	122	106	146	114	581	822	18
SE,	150	106	159	114	581	822	18
Bean	163	106	179	114	581	822	18
LJ,	183	106	191	114	581	822	18
Stephens	195	106	224	114	581	822	18
K,	228	106	234	114	581	822	18
et	238	106	245	114	581	822	18
al.,	249	106	257	114	581	822	18
editors.	261	106	285	114	581	822	18
GeneReviews®	68	115	113	123	581	822	18
[Internet].	117	115	148	123	581	822	18
Seattle	153	115	174	123	581	822	18
(WA):	178	115	195	123	581	822	18
University	199	115	231	123	581	822	18
of	235	115	241	123	581	822	18
Washington,	245	115	285	123	581	822	18
Seattle;	68	123	91	131	581	822	18
1993	94	123	109	131	581	822	18
[Consultado	112	123	150	131	581	822	18
el	153	123	158	131	581	822	18
27	161	123	169	131	581	822	18
de	171	123	179	131	581	822	18
marzo	182	123	202	131	581	822	18
del	204	123	214	131	581	822	18
2020].	217	123	236	131	581	822	18
Disponible	239	123	272	131	581	822	18
en:	275	123	285	131	581	822	18
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1217/	68	132	214	140	581	822	18
59.	57	147	66	155	581	822	18
Berry	68	147	85	155	581	822	18
GT.	87	147	97	155	581	822	18
Classic	99	147	120	155	581	822	18
Galactosemia	122	147	165	155	581	822	18
and	167	147	179	155	581	822	18
Clinical	182	147	204	155	581	822	18
Variant	206	147	228	155	581	822	18
Galactosemia.	231	147	275	155	581	822	18
In:	277	147	285	155	581	822	18
Adam	68	155	87	164	581	822	18
MP,	89	155	100	164	581	822	18
Ardinger	102	155	130	164	581	822	18
HH,	132	155	143	164	581	822	18
Pagon	146	155	166	164	581	822	18
RA,	168	155	179	164	581	822	18
Wallace	181	155	205	164	581	822	18
SE,	207	155	216	164	581	822	18
Bean	219	155	234	164	581	822	18
LJ,	237	155	245	164	581	822	18
Stephens	247	155	276	164	581	822	18
K,	279	155	285	164	581	822	18
et	68	164	74	172	581	822	18
al.,	78	164	86	172	581	822	18
editors.	89	164	113	172	581	822	18
GeneReviews®	116	164	161	172	581	822	18
[Internet].	164	164	195	172	581	822	18
Seattle	199	164	220	172	581	822	18
(WA):	224	164	240	172	581	822	18
University	244	164	275	172	581	822	18
of	278	164	285	172	581	822	18
Washington,	68	173	107	181	581	822	18
Seattle;	111	173	134	181	581	822	18
1993	137	173	153	181	581	822	18
[Consultado	156	173	194	181	581	822	18
el	198	173	203	181	581	822	18
27	207	173	214	181	581	822	18
de	218	173	226	181	581	822	18
marzo	229	173	249	181	581	822	18
del	252	173	262	181	581	822	18
2020].	265	173	285	181	581	822	18
Disponible	68	182	102	190	581	822	18
en:	103	182	113	190	581	822	18
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1518/	115	182	260	190	581	822	18
ARTÍCULO	31	314	40	368	581	822	18
DE	31	298	40	312	581	822	18
REVISIÓN	31	246	40	295	581	822	18
60.	57	196	66	204	581	822	18
Bali	68	196	79	204	581	822	18
DS,	82	196	92	204	581	822	18
Chen	95	196	111	204	581	822	18
Y-T,	114	196	124	204	581	822	18
Austin	127	196	147	204	581	822	18
S,	150	196	155	204	581	822	18
Goldstein	158	196	188	204	581	822	18
JL.	191	196	199	204	581	822	18
Glycogen	201	196	231	204	581	822	18
Storage	234	196	258	204	581	822	18
Disease	261	196	285	204	581	822	18
Type	68	205	83	213	581	822	18
I.	86	205	89	213	581	822	18
In:	92	205	100	213	581	822	18
Adam	103	205	122	213	581	822	18
MP,	125	205	135	213	581	822	18
Ardinger	138	205	166	213	581	822	18
HH,	169	205	180	213	581	822	18
Pagon	183	205	203	213	581	822	18
RA,	206	205	216	213	581	822	18
Wallace	219	205	243	213	581	822	18
SE,	246	205	255	213	581	822	18
Bean	258	205	274	213	581	822	18
LJ,	277	205	285	213	581	822	18
Stephens	68	214	97	222	581	822	18
K,	99	214	105	222	581	822	18
et	107	214	113	222	581	822	18
al.,	116	214	124	222	581	822	18
editors.	126	214	149	222	581	822	18
Gene	151	214	168	222	581	822	18
Reviews®.	170	214	200	222	581	822	18
Seattle	202	214	224	222	581	822	18
(WA):	226	214	243	222	581	822	18
University	245	214	276	222	581	822	18
of	278	214	285	222	581	822	18
Washington,	68	223	107	231	581	822	18
Seattle;	110	223	133	231	581	822	18
2006;	136	223	153	231	581	822	18
1993	155	223	171	231	581	822	18
-	173	223	176	231	581	822	18
2020.	178	223	195	231	581	822	18
Disponible	198	223	232	231	581	822	18
en:	234	223	244	231	581	822	18
http://www.	246	223	285	231	581	822	18
ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1312/	68	232	176	240	581	822	18
61.	57	246	66	254	581	822	18
Baker	68	246	85	254	581	822	18
P,	88	246	93	254	581	822	18
Ayres	95	246	112	254	581	822	18
L,	115	246	120	254	581	822	18
Gaughan	123	246	152	254	581	822	18
S,	154	246	160	254	581	822	18
Weisfeld-Adams	162	246	212	254	581	822	18
J.	215	246	219	254	581	822	18
Hereditary	222	246	255	254	581	822	18
Fructose	258	246	285	254	581	822	18
Intolerance.	68	255	105	263	581	822	18
In:	106	255	114	263	581	822	18
Adam	116	255	134	263	581	822	18
MP,	136	255	146	263	581	822	18
Ardinger	148	255	176	263	581	822	18
HH,	177	255	189	263	581	822	18
Pagon	190	255	210	263	581	822	18
RA,	212	255	222	263	581	822	18
Wallace	223	255	247	263	581	822	18
SE,	249	255	258	263	581	822	18
Bean	259	255	275	263	581	822	18
LJ,	277	255	285	263	581	822	18
Stephens	68	264	97	272	581	822	18
K,	99	264	105	272	581	822	18
et	107	264	113	272	581	822	18
al.,	115	264	123	272	581	822	18
editors.	125	264	148	272	581	822	18
GeneReviews®	150	264	195	272	581	822	18
[Internet].	197	264	228	272	581	822	18
2015	229	264	245	272	581	822	18
[Consultado	247	264	285	272	581	822	18
el	68	272	74	280	581	822	18
27	75	272	83	280	581	822	18
de	84	272	92	280	581	822	18
marzo	93	272	113	280	581	822	18
del	114	272	124	280	581	822	18
2020].	125	272	144	280	581	822	18
Disponible	146	272	179	280	581	822	18
en:	181	272	190	280	581	822	18
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/	192	272	285	280	581	822	18
books/NBK333439/	68	281	128	289	581	822	18
62.	57	296	66	304	581	822	18
Knottnerus	68	296	103	304	581	822	18
SJG,	105	296	118	304	581	822	18
Bleeker	119	296	142	304	581	822	18
JC,	144	296	153	304	581	822	18
Wüst	154	296	170	304	581	822	18
RCI,	172	296	184	304	581	822	18
Ferdinandusse	185	296	231	304	581	822	18
S,	233	296	238	304	581	822	18
IJlst	240	296	251	304	581	822	18
L,	253	296	258	304	581	822	18
Wijburg	260	296	285	304	581	822	18
FA,	68	304	77	313	581	822	18
et	80	304	86	313	581	822	18
al.	89	304	96	313	581	822	18
Disorders	98	304	128	313	581	822	18
of	130	304	137	313	581	822	18
mitochondrial	139	304	184	313	581	822	18
long-chain	186	304	220	313	581	822	18
fatty	222	304	237	313	581	822	18
acid	239	304	252	313	581	822	18
oxidation	255	304	285	313	581	822	18
and	68	313	80	321	581	822	18
the	83	313	93	321	581	822	18
carnitine	96	313	123	321	581	822	18
shuttle.	126	313	149	321	581	822	18
Rev	152	313	164	321	581	822	18
Endocr	166	313	188	321	581	822	18
Metab	191	313	211	321	581	822	18
Disord.	214	313	236	321	581	822	18
2018;19(1):93–	239	313	285	321	581	822	18
106.	68	322	81	330	581	822	18
DOI:	83	322	96	330	581	822	18
10.1007/s11154-018-9448-1	98	322	185	330	581	822	18
Abarca	485	28	504	35	581	822	18
H	506	28	511	35	581	822	18
et	513	28	518	35	581	822	18
al	519	28	524	35	581	822	18
present,	308	56	333	64	581	822	18
and	335	56	347	64	581	822	18
future.	348	56	369	64	581	822	18
J	370	56	373	64	581	822	18
Hum	374	56	389	64	581	822	18
Genet.	391	56	411	64	581	822	18
2019;	413	56	430	64	581	822	18
64(11):1153–71.	431	56	481	64	581	822	18
DOI:	482	56	496	64	581	822	18
10.1038/	497	56	524	64	581	822	18
s10038-019-0662-9	308	65	368	73	581	822	18
76.	297	79	306	87	581	822	18
Cohen	308	79	328	87	581	822	18
JL,	331	79	339	87	581	822	18
Burfield	342	79	367	87	581	822	18
J,	370	79	374	87	581	822	18
Valdez-Gonzalez	377	79	428	87	581	822	18
K,	431	79	437	87	581	822	18
Samuels	440	79	466	87	581	822	18
A,	469	79	475	87	581	822	18
Stefanatos	478	79	511	87	581	822	18
AK,	514	79	524	87	581	822	18
Yudkoff	308	88	332	96	581	822	18
M,	333	88	341	96	581	822	18
et	342	88	348	96	581	822	18
al.	350	88	356	96	581	822	18
Early	358	88	373	96	581	822	18
diagnosis	374	88	404	96	581	822	18
of	405	88	411	96	581	822	18
infantile-onset	413	88	458	96	581	822	18
lysosomal	460	88	491	96	581	822	18
acid	492	88	505	96	581	822	18
lipase	506	88	524	96	581	822	18
deficiency	308	97	340	105	581	822	18
in	343	97	349	105	581	822	18
the	351	97	362	105	581	822	18
advent	365	97	386	105	581	822	18
of	389	97	396	105	581	822	18
available	398	97	426	105	581	822	18
enzyme	429	97	454	105	581	822	18
replacement	457	97	496	105	581	822	18
therapy.	499	97	524	105	581	822	18
Orphanet	308	106	338	114	581	822	18
J	341	106	343	114	581	822	18
Rare	346	106	360	114	581	822	18
Dis	363	106	373	114	581	822	18
.	375	106	377	114	581	822	18
2019;14.	380	106	406	114	581	822	18
DOI:	408	106	422	114	581	822	18
https://doi.org/10.1186/s13023-	425	106	524	114	581	822	18
019-1129-y	308	115	343	123	581	822	18
77.	297	129	306	137	581	822	18
Mahan	308	129	330	137	581	822	18
KC,	331	129	341	137	581	822	18
Gandhi	343	129	366	137	581	822	18
MA,	367	129	379	137	581	822	18
Anand	381	129	402	137	581	822	18
S.	403	129	409	137	581	822	18
Pegvaliase:	410	129	445	137	581	822	18
a	446	129	450	137	581	822	18
novel	452	129	469	137	581	822	18
treatment	471	129	502	137	581	822	18
option	504	129	524	137	581	822	18
for	308	138	317	146	581	822	18
adults	319	138	338	146	581	822	18
with	340	138	354	146	581	822	18
phenylketonuria.	356	138	409	146	581	822	18
Curr	411	138	425	146	581	822	18
Med	427	138	441	146	581	822	18
Res	443	138	454	146	581	822	18
Opin.	456	138	473	146	581	822	18
2019;35(4):647–	475	138	524	146	581	822	18
51.	308	147	317	155	581	822	18
DOI:	319	147	332	155	581	822	18
10.1080/03007995.2018.1528215	334	147	437	155	581	822	18
78.	297	161	306	169	581	822	18
Sohn	308	161	324	169	581	822	18
YB,	326	161	335	169	581	822	18
Cho	337	161	350	169	581	822	18
SY,	352	161	361	169	581	822	18
Lee	363	161	374	169	581	822	18
J,	376	161	380	169	581	822	18
Kwun	382	161	400	169	581	822	18
Y,	401	161	406	169	581	822	18
Huh	408	161	421	169	581	822	18
R,	423	161	429	169	581	822	18
Jin	431	161	440	169	581	822	18
D-K.	442	161	455	169	581	822	18
Safety	457	161	476	169	581	822	18
and	478	161	490	169	581	822	18
efficacy	492	161	516	169	581	822	18
of	518	161	524	169	581	822	18
enzyme	308	170	333	178	581	822	18
replacement	335	170	375	178	581	822	18
therapy	377	170	401	178	581	822	18
with	403	170	417	178	581	822	18
idursulfase	420	170	454	178	581	822	18
beta	456	170	470	178	581	822	18
in	472	170	478	178	581	822	18
children	481	170	506	178	581	822	18
aged	509	170	524	178	581	822	18
younger	308	179	334	187	581	822	18
than	336	179	351	187	581	822	18
6	352	179	356	187	581	822	18
years	358	179	374	187	581	822	18
with	376	179	390	187	581	822	18
Hunter	392	179	414	187	581	822	18
syndrome.	416	179	449	187	581	822	18
Mol	451	179	463	187	581	822	18
Genet	465	179	484	187	581	822	18
Metab.	486	179	507	187	581	822	18
2015	509	179	524	187	581	822	18
;114(2):156–60.	308	188	355	196	581	822	18
DOI:	357	188	370	196	581	822	18
10.1016/j.ymgme.2014.08.009	372	188	466	196	581	822	18
79.	297	202	306	210	581	822	18
McCafferty	308	202	342	210	581	822	18
EH,	344	202	354	210	581	822	18
Scott	356	202	372	210	581	822	18
LJ.	374	202	382	210	581	822	18
Migalastat:	383	202	418	210	581	822	18
A	419	202	424	210	581	822	18
Review	426	202	448	210	581	822	18
in	450	202	456	210	581	822	18
Fabry	458	202	475	210	581	822	18
Disease.	477	202	502	210	581	822	18
Drugs.	504	202	524	210	581	822	18
2019	308	211	323	219	581	822	18
;79(5):543–54.	325	211	368	219	581	822	18
DOI:	370	211	383	219	581	822	18
10.1007/s40265-019-01090-4	385	211	476	219	581	822	18
80.	297	225	306	233	581	822	18
Cox	308	225	320	233	581	822	18
TM,	322	225	333	233	581	822	18
Drelichman	336	225	372	233	581	822	18
G,	375	225	381	233	581	822	18
Cravo	383	225	401	233	581	822	18
R,	404	225	410	233	581	822	18
Balwani	412	225	437	233	581	822	18
M,	439	225	447	233	581	822	18
Burrow	449	225	472	233	581	822	18
TA,	474	225	483	233	581	822	18
Martins	486	225	510	233	581	822	18
AM,	512	225	524	233	581	822	18
et	308	234	314	242	581	822	18
al.	318	234	325	242	581	822	18
Eliglustat	330	234	359	242	581	822	18
maintains	363	234	394	242	581	822	18
long-term	398	234	429	242	581	822	18
clinical	434	234	455	242	581	822	18
stability	460	234	484	242	581	822	18
in	489	234	495	242	581	822	18
patients	499	234	524	242	581	822	18
with	308	243	322	251	581	822	18
Gaucher	325	243	351	251	581	822	18
disease	354	243	377	251	581	822	18
type	380	243	394	251	581	822	18
1	397	243	401	251	581	822	18
stabilized	404	243	434	251	581	822	18
on	437	243	445	251	581	822	18
enzyme	448	243	473	251	581	822	18
therapy.	476	243	502	251	581	822	18
Blood.	505	243	524	251	581	822	18
2017;129(17):2375–83.	308	252	378	260	581	822	18
DOI:	380	252	393	260	581	822	18
10.1182/blood-2016-12-758409	395	252	494	260	581	822	18
81.	297	266	306	274	581	822	18
Mistry	308	266	327	274	581	822	18
PK,	329	266	339	274	581	822	18
Balwani	341	266	365	274	581	822	18
M,	367	266	375	274	581	822	18
Baris	377	266	392	274	581	822	18
HN,	393	266	405	274	581	822	18
Turkia	406	266	425	274	581	822	18
HB,	427	266	438	274	581	822	18
Burrow	440	266	462	274	581	822	18
TA,	464	266	473	274	581	822	18
Charrow	475	266	501	274	581	822	18
J,	503	266	508	274	581	822	18
et	509	266	516	274	581	822	18
al.	518	266	524	274	581	822	18
Safety,	308	275	328	283	581	822	18
efficacy,	331	275	356	283	581	822	18
and	358	275	370	283	581	822	18
authorization	373	275	415	283	581	822	18
of	417	275	424	283	581	822	18
eliglustat	426	275	455	283	581	822	18
as	457	275	464	283	581	822	18
a	466	275	470	283	581	822	18
first-line	472	275	498	283	581	822	18
therapy	500	275	524	283	581	822	18
in	308	284	314	292	581	822	18
Gaucher	317	284	343	292	581	822	18
disease	346	284	369	292	581	822	18
type	372	284	386	292	581	822	18
1.	389	284	394	292	581	822	18
Blood	397	284	416	292	581	822	18
Cells	419	284	433	292	581	822	18
Mol	436	284	448	292	581	822	18
Dis.	451	284	462	292	581	822	18
2018;71:71–4.	465	284	508	292	581	822	18
DOI:	511	284	524	292	581	822	18
10.1016/j.bcmd.2018.04.001	308	293	396	301	581	822	18
82.	297	307	306	315	581	822	18
Pineda	308	307	329	315	581	822	18
M,	332	307	340	315	581	822	18
Walterfang	343	307	377	315	581	822	18
M,	381	307	388	315	581	822	18
Patterson	391	307	421	315	581	822	18
MC.	424	307	436	315	581	822	18
Miglustat	439	307	469	315	581	822	18
in	472	307	478	315	581	822	18
Niemann-Pick	481	307	524	315	581	822	18
disease	308	316	331	324	581	822	18
type	333	316	347	324	581	822	18
C	350	316	354	324	581	822	18
patients:	356	316	383	324	581	822	18
a	385	316	389	324	581	822	18
review.	391	316	413	324	581	822	18
Orphanet	416	316	446	324	581	822	18
J	448	316	451	324	581	822	18
Rare	453	316	467	324	581	822	18
Dis.	469	316	480	324	581	822	18
2018;13.	482	316	509	324	581	822	18
DOI:	511	316	524	324	581	822	18
https://doi.org/10.1186/s13023-018-0844-0	308	325	443	333	581	822	18
63.	57	337	66	345	581	822	18
Parenti	68	337	90	345	581	822	18
G,	93	337	100	345	581	822	18
Andria	103	337	124	345	581	822	18
G,	128	337	134	345	581	822	18
Ballabio	137	337	162	345	581	822	18
A.	166	337	172	345	581	822	18
Lysosomal	175	337	208	345	581	822	18
storage	212	337	235	345	581	822	18
diseases:	239	337	266	345	581	822	18
from	270	337	285	345	581	822	18
pathophysiology	68	345	121	353	581	822	18
to	124	345	131	353	581	822	18
therapy.	134	345	160	353	581	822	18
Annu	163	345	180	353	581	822	18
Rev	183	345	195	353	581	822	18
Med.	198	345	214	353	581	822	18
2015;66:471–86.	217	345	268	353	581	822	18
DOI:	271	345	285	353	581	822	18
10.1146/annurev-med-122313-085916	68	354	188	362	581	822	18
83.	297	339	306	347	581	822	18
Coutinho	308	339	337	347	581	822	18
MF,	340	339	351	347	581	822	18
Santos	354	339	375	347	581	822	18
JI,	378	339	384	347	581	822	18
Alves	387	339	403	347	581	822	18
S.	406	339	412	347	581	822	18
Less	415	339	428	347	581	822	18
Is	431	339	436	347	581	822	18
More:	439	339	456	347	581	822	18
Substrate	459	339	489	347	581	822	18
Reduction	492	339	524	347	581	822	18
Therapy	308	348	333	356	581	822	18
for	335	348	343	356	581	822	18
Lysosomal	345	348	377	356	581	822	18
Storage	379	348	403	356	581	822	18
Disorders.	404	348	435	356	581	822	18
Int	436	348	445	356	581	822	18
J	446	348	449	356	581	822	18
Mol	450	348	462	356	581	822	18
Sci.	464	348	474	356	581	822	18
2016;17(7).	475	348	510	356	581	822	18
DOI:	511	348	524	356	581	822	18
10.3390/ijms18010178	308	357	379	365	581	822	18
64.	57	369	66	377	581	822	18
Hagin	68	369	87	377	581	822	18
D,	92	369	98	377	581	822	18
Burroughs	103	369	135	377	581	822	18
L,	140	369	145	377	581	822	18
Torgerson	150	369	181	377	581	822	18
TR.	186	369	195	377	581	822	18
Hematopoietic	200	369	247	377	581	822	18
Stem	252	369	268	377	581	822	18
Cell	273	369	285	377	581	822	18
Transplant	68	377	101	385	581	822	18
for	106	377	115	385	581	822	18
Immune	121	377	147	385	581	822	18
Deficiency	153	377	185	385	581	822	18
and	191	377	203	385	581	822	18
Immune	209	377	235	385	581	822	18
Dysregulation	241	377	285	385	581	822	18
Disorders.	68	386	99	394	581	822	18
Immunol	101	386	130	394	581	822	18
Allergy	132	386	154	394	581	822	18
Clin	157	386	169	394	581	822	18
North	171	386	189	394	581	822	18
Am.	191	386	204	394	581	822	18
2015;35(4):695–711.	206	386	269	394	581	822	18
DOI:	271	386	285	394	581	822	18
10.1016/j.iac.2015.07.010	68	395	146	403	581	822	18
84.	297	371	306	379	581	822	18
Kim	308	371	320	379	581	822	18
T,	321	371	326	379	581	822	18
Bershteyn	328	371	359	379	581	822	18
M,	361	371	368	379	581	822	18
Wynshaw-Boris	370	371	417	379	581	822	18
A.	419	371	425	379	581	822	18
Chromosome	427	371	469	379	581	822	18
therapy.	471	371	496	379	581	822	18
Nucleus.	498	371	524	379	581	822	18
2014	308	380	323	388	581	822	18
Sep	325	380	337	388	581	822	18
1;5(5):391–5.	338	380	378	388	581	822	18
DOI:	379	380	393	388	581	822	18
10.4161/nucl.36300	395	380	456	388	581	822	18
65.	57	409	66	418	581	822	18
Chiesa	68	409	89	418	581	822	18
R,	91	409	97	418	581	822	18
Wynn	99	409	117	418	581	822	18
RF,	119	409	128	418	581	822	18
Veys	130	409	144	418	581	822	18
P.	146	409	151	418	581	822	18
Haematopoietic	153	409	203	418	581	822	18
stem	206	409	221	418	581	822	18
cell	224	409	234	418	581	822	18
transplantation	237	409	285	418	581	822	18
in	68	418	74	426	581	822	18
inborn	76	418	97	426	581	822	18
errors	99	418	117	426	581	822	18
of	118	418	125	426	581	822	18
metabolism.	127	418	165	426	581	822	18
Curr	167	418	181	426	581	822	18
Opin	182	418	198	426	581	822	18
Hematol.	199	418	228	426	581	822	18
2016;23(6):530–5.	230	418	285	426	581	822	18
DOI:	68	427	82	435	581	822	18
10.1097/MOH.0000000000000289	83	427	190	435	581	822	18
66.	57	442	66	450	581	822	18
Chivu-Economescu	68	442	128	450	581	822	18
M,	129	442	137	450	581	822	18
Rubach	138	442	162	450	581	822	18
M.	163	442	171	450	581	822	18
Hematopoietic	172	442	219	450	581	822	18
Stem	220	442	236	450	581	822	18
Cells	237	442	252	450	581	822	18
Therapies.	253	442	285	450	581	822	18
Curr	68	450	81	458	581	822	18
Stem	83	450	99	458	581	822	18
Cell	101	450	112	458	581	822	18
Res	114	450	125	458	581	822	18
Ther.	126	450	141	458	581	822	18
2017;12(2):124–33.	143	450	202	458	581	822	18
DOI:	203	450	217	458	581	822	18
10.2174/1574888X10	218	450	285	458	581	822	18
666151026114241	68	459	126	467	581	822	18
67.	57	474	66	482	581	822	18
Ralston	68	474	91	482	581	822	18
SH,	95	474	105	482	581	822	18
Gaston	108	474	130	482	581	822	18
MS.	134	474	145	482	581	822	18
Management	148	474	190	482	581	822	18
of	194	474	200	482	581	822	18
Osteogenesis	203	474	245	482	581	822	18
Imperfecta.	249	474	285	482	581	822	18
Front	68	482	85	490	581	822	18
Endocrinol.	86	482	122	490	581	822	18
2020;10.	123	482	149	490	581	822	18
DOI:	151	482	164	490	581	822	18
10.3389/fendo.2019.00924	166	482	249	490	581	822	18
68.	57	497	66	505	581	822	18
Biffi	68	497	80	505	581	822	18
A.	83	497	89	505	581	822	18
Hematopoietic	92	497	138	505	581	822	18
Stem	141	497	157	505	581	822	18
Cell	160	497	171	505	581	822	18
Gene	174	497	190	505	581	822	18
Therapy	193	497	218	505	581	822	18
for	221	497	230	505	581	822	18
Storage	232	497	256	505	581	822	18
Disease:	259	497	285	505	581	822	18
Current	68	506	92	514	581	822	18
and	95	506	107	514	581	822	18
New	111	506	125	514	581	822	18
Indications.	128	506	164	514	581	822	18
Mol	168	506	180	514	581	822	18
Ther.	183	506	198	514	581	822	18
2017;	201	506	218	514	581	822	18
25(5):1155–62.	222	506	268	514	581	822	18
DOI:	271	506	285	514	581	822	18
10.1016/j.ymthe.2017.03.025	68	514	158	523	581	822	18
69.	57	529	66	537	581	822	18
El	68	529	73	537	581	822	18
Dib	75	529	86	537	581	822	18
R,	88	529	94	537	581	822	18
Gomaa	96	529	118	537	581	822	18
H,	120	529	127	537	581	822	18
Carvalho	129	529	156	537	581	822	18
RP,	158	529	167	537	581	822	18
Camargo	169	529	197	537	581	822	18
SE,	199	529	208	537	581	822	18
Bazan	210	529	229	537	581	822	18
R,	231	529	236	537	581	822	18
Barretti	238	529	261	537	581	822	18
P,	263	529	268	537	581	822	18
et	270	529	276	537	581	822	18
al.	278	529	285	537	581	822	18
Enzyme	68	538	93	546	581	822	18
replacement	95	538	135	546	581	822	18
therapy	137	538	161	546	581	822	18
for	164	538	173	546	581	822	18
Anderson-Fabry	175	538	225	546	581	822	18
disease.	228	538	252	546	581	822	18
Cochrane	255	538	285	546	581	822	18
Database	68	547	97	555	581	822	18
Syst	103	547	115	555	581	822	18
Rev.	121	547	133	555	581	822	18
2016;	139	547	156	555	581	822	18
7:CD006663.	161	547	201	555	581	822	18
DOI:	206	547	220	555	581	822	18
10.1002/14651858.	225	547	285	555	581	822	18
CD006663.pub4	68	555	119	563	581	822	18
70.	57	570	66	578	581	822	18
Tartibi	68	570	88	578	581	822	18
HM,	90	570	102	578	581	822	18
Hershfield	105	570	136	578	581	822	18
MS,	139	570	150	578	581	822	18
Bahna	152	570	172	578	581	822	18
SL.	174	570	183	578	581	822	18
A	185	570	189	578	581	822	18
24-Year	191	570	214	578	581	822	18
Enzyme	216	570	241	578	581	822	18
Replacement	243	570	285	578	581	822	18
Therapy	68	579	93	587	581	822	18
in	98	579	104	587	581	822	18
an	108	579	116	587	581	822	18
Adenosine-deaminase-Deficient	120	579	221	587	581	822	18
Patient.	225	579	249	587	581	822	18
Pediatrics.	253	579	285	587	581	822	18
2016;	68	587	85	595	581	822	18
137(1).	87	587	108	595	581	822	18
DOI:	109	587	123	595	581	822	18
10.1542/peds.2015-2169	124	587	201	595	581	822	18
71.	57	602	66	610	581	822	18
Chen	68	602	84	610	581	822	18
M,	90	602	97	610	581	822	18
Zhang	103	602	123	610	581	822	18
L,	128	602	133	610	581	822	18
Quan	139	602	156	610	581	822	18
S.	161	602	166	610	581	822	18
Enzyme	172	602	196	610	581	822	18
replacement	202	602	241	610	581	822	18
therapy	246	602	271	610	581	822	18
for	276	602	285	610	581	822	18
infantile-onset	68	611	114	619	581	822	18
Pompe	117	611	139	619	581	822	18
disease.	143	611	167	619	581	822	18
Cochrane	171	611	201	619	581	822	18
Database	204	611	234	619	581	822	18
Syst	237	611	250	619	581	822	18
Rev.	253	611	266	619	581	822	18
2017	269	611	285	619	581	822	18
20;11:CD011539.	68	619	121	628	581	822	18
DOI:	122	619	136	628	581	822	18
10.1002/14651858.CD011539.pub2	137	619	247	628	581	822	18
72.	57	634	66	642	581	822	18
Concolino	68	634	100	642	581	822	18
D,	104	634	110	642	581	822	18
Deodato	114	634	142	642	581	822	18
F,	146	634	150	642	581	822	18
Parini	155	634	172	642	581	822	18
R.	176	634	182	642	581	822	18
Enzyme	186	634	211	642	581	822	18
replacement	215	634	254	642	581	822	18
therapy:	259	634	285	642	581	822	18
efficacy	68	643	92	651	581	822	18
and	94	643	106	651	581	822	18
limitations.	108	643	142	651	581	822	18
Ital	144	643	154	651	581	822	18
J	156	643	159	651	581	822	18
Pediatr.	161	643	184	651	581	822	18
2018;44(Suppl	186	643	231	651	581	822	18
2).	232	643	240	651	581	822	18
DOI:	242	643	255	651	581	822	18
10.1186/	257	643	285	651	581	822	18
s13052-018-0562-1	68	652	128	660	581	822	18
73.	57	666	66	674	581	822	18
Simon	68	666	88	674	581	822	18
S,	91	666	97	674	581	822	18
Resch	100	666	118	674	581	822	18
H,	121	666	128	674	581	822	18
Klaushofer	131	666	164	674	581	822	18
K,	168	666	173	674	581	822	18
Roschger	177	666	206	674	581	822	18
P,	209	666	213	674	581	822	18
Zwerina	217	666	242	674	581	822	18
J,	245	666	250	674	581	822	18
Kocijan	253	666	276	674	581	822	18
R.	279	666	285	674	581	822	18
Hypophosphatasia:	68	675	128	683	581	822	18
From	132	675	148	683	581	822	18
Diagnosis	152	675	182	683	581	822	18
to	186	675	193	683	581	822	18
Treatment.	196	675	230	683	581	822	18
Curr	233	675	247	683	581	822	18
Rheumatol	250	675	285	683	581	822	18
Rep.	68	684	81	692	581	822	18
2018;	83	684	100	692	581	822	18
20(11):69.	102	684	132	692	581	822	18
DOI:	134	684	147	692	581	822	18
10.1007/s11926-018-0778-5	149	684	236	692	581	822	18
74.	57	698	66	706	581	822	18
Neufeled	68	698	96	706	581	822	18
E,	98	698	103	706	581	822	18
Muenzer	104	698	132	706	581	822	18
J.	133	698	137	706	581	822	18
136:	138	698	151	706	581	822	18
The	152	698	164	706	581	822	18
Mucopolysaccharidoses.	165	698	241	706	581	822	18
In:	242	698	250	706	581	822	18
The	251	698	263	706	581	822	18
Online	264	698	285	706	581	822	18
Metabolic	68	707	99	715	581	822	18
&	102	707	106	715	581	822	18
Molecular	109	707	140	715	581	822	18
Bases	142	707	159	715	581	822	18
of	162	707	168	715	581	822	18
Inherited	171	707	199	715	581	822	18
Disease.	202	707	227	715	581	822	18
On	229	707	239	715	581	822	18
line.	241	707	254	715	581	822	18
McGraw-	257	707	285	715	581	822	18
Hill;	68	716	80	724	581	822	18
2019.	81	716	98	724	581	822	18
3421-3452,	100	716	135	724	581	822	18
DOI:	136	716	150	724	581	822	18
10.1036/ommbid.165	151	716	218	724	581	822	18
75.	57	730	66	738	581	822	18
Chen	68	730	84	738	581	822	18
HH,	86	730	98	738	581	822	18
Sawamoto	100	730	133	738	581	822	18
K,	135	730	140	738	581	822	18
Mason	142	730	163	738	581	822	18
RW,	165	730	177	738	581	822	18
Kobayashi	179	730	211	738	581	822	18
H,	212	730	219	738	581	822	18
Yamaguchi	220	730	255	738	581	822	18
S,	257	730	262	738	581	822	18
Suzuki	264	730	285	738	581	822	18
Y,	68	739	73	747	581	822	18
et	74	739	80	747	581	822	18
al.	82	739	89	747	581	822	18
Enzyme	90	739	115	747	581	822	18
replacement	116	739	155	747	581	822	18
therapy	157	739	181	747	581	822	18
for	182	739	191	747	581	822	18
mucopolysaccharidoses;	192	739	268	747	581	822	18
past,	270	739	285	747	581	822	18
Pág.	56	790	72	799	581	822	18
416	74	790	87	799	581	822	18
85.	297	394	306	402	581	822	18
Plona	308	394	326	402	581	822	18
K,	328	394	334	402	581	822	18
Kim	336	394	348	402	581	822	18
T,	350	394	355	402	581	822	18
Halloran	358	394	384	402	581	822	18
K,	387	394	392	402	581	822	18
Wynshaw-Boris	395	394	442	402	581	822	18
A.	445	394	451	402	581	822	18
Chromosome	454	394	496	402	581	822	18
therapy:	498	394	524	402	581	822	18
Potential	308	403	336	411	581	822	18
strategies	341	403	372	411	581	822	18
for	377	403	386	411	581	822	18
the	392	403	402	411	581	822	18
correction	408	403	440	411	581	822	18
of	445	403	452	411	581	822	18
severe	457	403	477	411	581	822	18
chromosome	483	403	524	411	581	822	18
aberrations.	308	412	345	420	581	822	18
Am	347	412	358	420	581	822	18
J	360	412	363	420	581	822	18
Med	365	412	380	420	581	822	18
Genet	382	412	401	420	581	822	18
C	403	412	407	420	581	822	18
Semin	410	412	429	420	581	822	18
Med	432	412	446	420	581	822	18
Genet.	448	412	469	420	581	822	18
2016;172(4):422–	471	412	524	420	581	822	18
30.	308	421	317	429	581	822	18
DOI:	319	421	332	429	581	822	18
https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31530	334	421	450	429	581	822	18
86.	297	435	306	443	581	822	18
Stagni	308	435	328	443	581	822	18
F,	333	435	338	443	581	822	18
Giacomini	343	435	375	443	581	822	18
A,	380	435	387	443	581	822	18
Emili	392	435	407	443	581	822	18
M,	413	435	421	443	581	822	18
Guidi	426	435	443	443	581	822	18
S,	448	435	454	443	581	822	18
Ciani	459	435	475	443	581	822	18
E,	480	435	486	443	581	822	18
Bartesaghi	491	435	524	443	581	822	18
R.	308	444	313	452	581	822	18
Epigallocatechin	321	444	373	452	581	822	18
gallate:	380	444	403	452	581	822	18
A	410	444	414	452	581	822	18
useful	422	444	441	452	581	822	18
therapy	448	444	472	452	581	822	18
for	479	444	488	452	581	822	18
cognitive	495	444	524	452	581	822	18
disability	308	453	336	461	581	822	18
in	343	453	349	461	581	822	18
Down	356	453	374	461	581	822	18
syndrome?	381	453	416	461	581	822	18
Neurogenesis.	422	453	467	461	581	822	18
2017;4(1).	474	453	504	461	581	822	18
DOI:	511	453	524	461	581	822	18
10.1080/23262133.2016.1270383	308	462	411	470	581	822	18
87.	297	476	306	484	581	822	18
De	308	476	317	484	581	822	18
la	319	476	324	484	581	822	18
Torre	326	476	342	484	581	822	18
R,	344	476	350	484	581	822	18
De	352	476	361	484	581	822	18
Sola	363	476	377	484	581	822	18
S,	379	476	384	484	581	822	18
Pons	386	476	401	484	581	822	18
M,	404	476	411	484	581	822	18
Duchon	414	476	438	484	581	822	18
A,	441	476	447	484	581	822	18
de	449	476	457	484	581	822	18
Lagran	459	476	481	484	581	822	18
MM,	483	476	497	484	581	822	18
Farré	499	476	515	484	581	822	18
M,	517	476	524	484	581	822	18
et	308	485	314	493	581	822	18
al.	316	485	323	493	581	822	18
Epigallocatechin-3-gallate,	324	485	407	493	581	822	18
a	409	485	412	493	581	822	18
DYRK1A	414	485	439	493	581	822	18
inhibitor,	441	485	469	493	581	822	18
rescues	470	485	494	493	581	822	18
cognitive	495	485	524	493	581	822	18
deficits	308	494	330	502	581	822	18
in	333	494	339	502	581	822	18
Down	341	494	360	502	581	822	18
syndrome	362	494	393	502	581	822	18
mouse	396	494	417	502	581	822	18
models	419	494	442	502	581	822	18
and	445	494	457	502	581	822	18
in	459	494	465	502	581	822	18
humans.	467	494	494	502	581	822	18
Mol	496	494	508	502	581	822	18
Nutr	510	494	524	502	581	822	18
Food	308	503	324	511	581	822	18
Res.	325	503	338	511	581	822	18
2014;58(2):278–88.	339	503	398	511	581	822	18
DOI:	400	503	413	511	581	822	18
10.1002/mnfr.201300325	415	503	493	511	581	822	18
88.	297	517	306	525	581	822	18
Shieh	308	517	325	525	581	822	18
PB,	328	517	338	525	581	822	18
McIntosh	341	517	370	525	581	822	18
J,	373	517	377	525	581	822	18
Jin	380	517	389	525	581	822	18
F,	392	517	396	525	581	822	18
Souza	399	517	418	525	581	822	18
M,	421	517	428	525	581	822	18
Elfring	431	517	451	525	581	822	18
G,	454	517	461	525	581	822	18
Narayanan	464	517	497	525	581	822	18
S,	500	517	505	525	581	822	18
et	508	517	515	525	581	822	18
al.	518	517	524	525	581	822	18
Deflazacort	308	526	344	534	581	822	18
vs	349	526	356	534	581	822	18
prednisone/prednisolone	362	526	441	534	581	822	18
for	447	526	456	534	581	822	18
maintaining	461	526	499	534	581	822	18
motor	505	526	524	534	581	822	18
function	308	535	334	543	581	822	18
and	337	535	349	543	581	822	18
delaying	352	535	378	543	581	822	18
loss	381	535	393	543	581	822	18
of	396	535	402	543	581	822	18
ambulation:	404	535	442	543	581	822	18
A	445	535	449	543	581	822	18
post	452	535	466	543	581	822	18
hoc	468	535	480	543	581	822	18
analysis	483	535	507	543	581	822	18
from	509	535	524	543	581	822	18
the	308	543	318	551	581	822	18
ACT	320	543	333	551	581	822	18
DMD	335	543	351	551	581	822	18
trial.	354	543	367	551	581	822	18
Muscle	369	543	391	551	581	822	18
Nerve.	394	543	414	551	581	822	18
2018;	416	543	433	551	581	822	18
58(5):639-645.	435	543	479	551	581	822	18
DOI:	482	543	495	551	581	822	18
10.1002/	497	543	524	551	581	822	18
mus.26191.	308	552	344	560	581	822	18
89.	297	567	306	575	581	822	18
Bushby	308	567	331	575	581	822	18
K,	336	567	341	575	581	822	18
Finkel	346	567	364	575	581	822	18
R,	369	567	374	575	581	822	18
Wong	379	567	397	575	581	822	18
B,	402	567	407	575	581	822	18
Barohn	412	567	434	575	581	822	18
R,	439	567	445	575	581	822	18
Campbell	449	567	479	575	581	822	18
C,	484	567	490	575	581	822	18
Comi	494	567	511	575	581	822	18
GP,	515	567	524	575	581	822	18
et	308	575	314	584	581	822	18
al.	319	575	326	584	581	822	18
Ataluren	331	575	358	584	581	822	18
treatment	363	575	394	584	581	822	18
of	399	575	406	584	581	822	18
patients	411	575	436	584	581	822	18
with	441	575	455	584	581	822	18
nonsense	460	575	490	584	581	822	18
mutation	495	575	524	584	581	822	18
dystrophinopathy.	308	584	365	592	581	822	18
Muscle	368	584	390	592	581	822	18
Nerve.	393	584	413	592	581	822	18
2014;	416	584	433	592	581	822	18
50(4):477–87.	436	584	478	592	581	822	18
DOI:	481	584	494	592	581	822	18
10.1002/	497	584	524	592	581	822	18
mus.24332	308	593	342	601	581	822	18
90.	297	608	306	616	581	822	18
Dwan	308	608	326	616	581	822	18
K,	330	608	335	616	581	822	18
Phillipi	339	608	360	616	581	822	18
CA,	363	608	374	616	581	822	18
Steiner	377	608	399	616	581	822	18
RD,	403	608	413	616	581	822	18
Basel	417	608	433	616	581	822	18
D.	436	608	443	616	581	822	18
Bisphosphonate	446	608	497	616	581	822	18
therapy	500	608	524	616	581	822	18
for	308	616	317	624	581	822	18
osteogenesis	321	616	362	624	581	822	18
imperfecta.	366	616	402	624	581	822	18
Cochrane	406	616	436	624	581	822	18
Database	440	616	469	624	581	822	18
Syst	474	616	486	624	581	822	18
Rev.	491	616	503	624	581	822	18
2016;	507	616	524	624	581	822	18
10:CD005088.	308	625	351	633	581	822	18
DOI:	353	625	366	633	581	822	18
10.1002/14651858.CD005088.pub4	368	625	478	633	581	822	18
91.	297	640	306	648	581	822	18
Majoor	308	640	330	648	581	822	18
BC,	331	640	341	648	581	822	18
Appelman-Dijkstra	342	640	401	648	581	822	18
NM,	402	640	414	648	581	822	18
Fiocco	416	640	436	648	581	822	18
M,	437	640	444	648	581	822	18
van	445	640	457	648	581	822	18
de	458	640	466	648	581	822	18
Sande	467	640	487	648	581	822	18
MA,	488	640	500	648	581	822	18
Dijkstra	501	640	524	648	581	822	18
PS,	308	648	317	657	581	822	18
Hamdy	320	648	343	657	581	822	18
NA.	345	648	356	657	581	822	18
Outcome	359	648	389	657	581	822	18
of	391	648	398	657	581	822	18
Long-Term	401	648	434	657	581	822	18
Bisphosphonate	437	648	488	657	581	822	18
Therapy	490	648	516	657	581	822	18
in	518	648	524	657	581	822	18
McCune-Albright	308	657	362	665	581	822	18
Syndrome	363	657	395	665	581	822	18
and	397	657	409	665	581	822	18
Polyostotic	411	657	445	665	581	822	18
Fibrous	447	657	470	665	581	822	18
Dysplasia.	471	657	502	665	581	822	18
J	504	657	507	665	581	822	18
Bone	508	657	524	665	581	822	18
Miner	308	666	326	674	581	822	18
Res	329	666	340	674	581	822	18
Off	343	666	353	674	581	822	18
J	356	666	359	674	581	822	18
Am	362	666	373	674	581	822	18
Soc	376	666	387	674	581	822	18
Bone	390	666	406	674	581	822	18
Miner	409	666	427	674	581	822	18
Res.	431	666	443	674	581	822	18
2017;	446	666	463	674	581	822	18
32(2):264–76.	466	666	508	674	581	822	18
DOI:	511	666	524	674	581	822	18
10.1002/jbmr.2999	308	675	366	683	581	822	18
92.	297	689	306	697	581	822	18
Kinoshita	308	689	337	697	581	822	18
Y,	340	689	345	697	581	822	18
Fukumoto	348	689	380	697	581	822	18
S.	383	689	388	697	581	822	18
X-Linked	391	689	419	697	581	822	18
Hypophosphatemia	422	689	484	697	581	822	18
and	487	689	499	697	581	822	18
FGF23-	502	689	524	697	581	822	18
Related	308	698	331	706	581	822	18
Hypophosphatemic	335	698	397	706	581	822	18
Diseases:	400	698	428	706	581	822	18
Prospect	431	698	459	706	581	822	18
for	462	698	470	706	581	822	18
New	474	698	488	706	581	822	18
Treatment.	491	698	524	706	581	822	18
Endocr	308	707	330	715	581	822	18
Rev.	331	707	344	715	581	822	18
2018;	346	707	363	715	581	822	18
39(3):274–91.	364	707	406	715	581	822	18
DOI:	408	707	421	715	581	822	18
10.1210/er.2017-00220	423	707	494	715	581	822	18
93.	297	721	306	729	581	822	18
Uysal	308	721	325	729	581	822	18
SP,	327	721	335	729	581	822	18
Sahin	337	721	355	729	581	822	18
M.	357	721	364	729	581	822	18
Tuberous	366	721	396	729	581	822	18
Sclerosis	398	721	425	729	581	822	18
Complex:	427	721	456	729	581	822	18
A	459	721	463	729	581	822	18
review	465	721	486	729	581	822	18
of	488	721	495	729	581	822	18
the	497	721	507	729	581	822	18
past,	510	721	524	729	581	822	18
present	308	730	332	738	581	822	18
and	334	730	346	738	581	822	18
future.	348	730	369	738	581	822	18
Turk	371	730	384	738	581	822	18
J	386	730	389	738	581	822	18
Med	391	730	405	738	581	822	18
Sci.	407	730	418	738	581	822	18
2020;	420	730	437	738	581	822	18
28.	439	730	449	738	581	822	18
DOI:	451	730	464	738	581	822	18
10.3906/sag-2002-	466	730	524	738	581	822	18
133	308	739	319	747	581	822	18
