notA	283	63	318	78	659	906	1
TÉCNICA	321	63	377	78	659	906	1
Evaluación	69	108	169	127	659	906	1
positiva	174	108	245	127	659	906	1
de	250	108	270	127	659	906	1
medicamentos:	276	108	407	127	659	906	1
septiembre,	413	108	515	127	659	906	1
octubre	521	108	590	127	659	906	1
y	250	125	261	144	659	906	1
noviembre	267	125	361	144	659	906	1
2015	367	125	410	144	659	906	1
Aparicio	85	153	130	167	659	906	1
Hernández	133	153	189	167	659	906	1
R.	192	153	204	167	659	906	1
1a	204	154	211	162	659	906	1
,	211	153	215	167	659	906	1
García	218	153	252	167	659	906	1
Luque	255	153	289	167	659	906	1
A.	292	153	304	167	659	906	1
2a	304	154	311	162	659	906	1
,	311	153	315	167	659	906	1
Gonzalo	318	153	362	167	659	906	1
Salado,	365	153	403	167	659	906	1
MªH.	406	153	435	167	659	906	1
3b	435	154	442	162	659	906	1
,	442	153	445	167	659	906	1
Cabanes	448	153	492	167	659	906	1
Mariscal	495	153	539	167	659	906	1
MA.	542	153	567	167	659	906	1
4b	567	154	574	162	659	906	1
Sanid.	343	174	375	188	659	906	1
mil.	378	174	397	188	659	906	1
2016;	400	174	428	188	659	906	1
72	431	174	443	188	659	906	1
(1):	446	174	468	188	659	906	1
42-52;	471	174	503	188	659	906	1
ISSN:	506	174	538	188	659	906	1
1887-8571	541	174	593	188	659	906	1
RESUMEN	66	202	115	214	659	906	1
PALABRAS	66	255	117	267	659	906	1
CLAVE:	120	255	155	267	659	906	1
Asparaginasa,	157	256	215	267	659	906	1
Spectrila	218	256	253	267	659	906	1
®	253	256	258	263	659	906	1
,	258	256	260	267	659	906	1
Blinatumomab,	263	256	325	267	659	906	1
Blincyto	328	256	362	267	659	906	1
®	362	256	367	263	659	906	1
,	367	256	369	267	659	906	1
Brivaracetam,	372	256	429	267	659	906	1
Brivi	431	256	451	267	659	906	1
®	451	256	456	263	659	906	1
,	456	256	458	267	659	906	1
Carfilzomib,	461	256	511	267	659	906	1
Kyprolis	514	256	548	267	659	906	1
®	548	256	553	263	659	906	1
,	553	256	555	267	659	906	1
Cobime-	558	256	593	267	659	906	1
tinib,	66	268	87	279	659	906	1
Cotellic	90	268	121	279	659	906	1
®	121	268	126	275	659	906	1
,	126	268	128	279	659	906	1
Efmoroctocog	131	268	189	279	659	906	1
alfa,	192	268	210	279	659	906	1
Elocta	213	268	239	279	659	906	1
®	239	268	244	275	659	906	1
,	244	268	246	279	659	906	1
Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabina/Tenofovir	249	268	440	279	659	906	1
Alafenamida,	443	268	498	279	659	906	1
Genvoya	501	268	537	279	659	906	1
®	537	268	541	275	659	906	1
,	541	268	544	279	659	906	1
Etanercept,	547	268	593	279	659	906	1
Benepali	66	280	101	291	659	906	1
®	101	280	105	287	659	906	1
,	105	280	108	291	659	906	1
Extracto	111	280	146	291	659	906	1
de	149	280	158	291	659	906	1
corteza	161	280	190	291	659	906	1
de	193	280	203	291	659	906	1
abedul,	206	280	235	291	659	906	1
Episalvan	238	280	278	291	659	906	1
®	278	280	282	287	659	906	1
,	282	280	284	291	659	906	1
Fenilbutirato	287	280	340	291	659	906	1
de	343	280	353	291	659	906	1
glycerol,	355	280	389	291	659	906	1
Ravicti	392	280	420	291	659	906	1
®	420	280	425	287	659	906	1
,	425	280	427	291	659	906	1
Fentanilo,	430	280	471	291	659	906	1
Ionsys	474	280	500	291	659	906	1
®	500	280	505	287	659	906	1
,	505	280	507	291	659	906	1
Idarucizumab,	510	280	568	291	659	906	1
Prax-	571	280	593	291	659	906	1
bind	66	292	84	303	659	906	1
®	84	292	89	299	659	906	1
,	89	292	91	303	659	906	1
Levodopa/carbidopa,	94	292	180	303	659	906	1
Numient	183	292	219	303	659	906	1
®	219	292	223	299	659	906	1
,Lumacaftor/Ivacaftor,	223	292	316	303	659	906	1
Orkambi	318	292	354	303	659	906	1
®	354	292	359	299	659	906	1
,	359	292	361	303	659	906	1
Mepolizumab	364	292	420	303	659	906	1
Nucala	422	292	452	303	659	906	1
®	452	292	456	299	659	906	1
,	456	292	458	303	659	906	1
Pegaspargasa,	461	292	518	303	659	906	1
Oncaspar	520	292	559	303	659	906	1
®	559	292	563	299	659	906	1
,	563	292	566	303	659	906	1
Pitoli-	568	292	593	303	659	906	1
sant,	66	303	85	314	659	906	1
Wakix	88	303	114	314	659	906	1
®	114	304	118	311	659	906	1
,	118	303	121	314	659	906	1
Sacubitril/Valsartan,	123	303	206	314	659	906	1
Entresto	208	303	243	314	659	906	1
®	243	304	247	311	659	906	1
,	247	303	250	314	659	906	1
Talimogene	252	303	299	314	659	906	1
Laherparepvec,	301	303	364	314	659	906	1
Imlygic	366	303	396	314	659	906	1
®	396	304	400	311	659	906	1
.	400	303	403	314	659	906	1
Positive	66	321	97	332	659	906	1
assessment	99	321	142	332	659	906	1
of	144	321	152	332	659	906	1
drugs:	155	321	179	332	659	906	1
June,	182	321	203	332	659	906	1
July	205	321	222	332	659	906	1
and	225	321	239	332	659	906	1
August	241	321	269	332	659	906	1
2015	271	321	290	332	659	906	1
SUMMARY:	66	333	119	344	659	906	1
KEY	66	374	86	385	659	906	1
WORDS:	90	374	129	385	659	906	1
Asparaginasa,	133	374	190	385	659	906	1
Spectrila	194	374	229	385	659	906	1
®	229	375	234	382	659	906	1
,	234	374	236	385	659	906	1
Blinatumomab,	240	374	302	385	659	906	1
Blincyto	306	374	340	385	659	906	1
®	340	375	344	382	659	906	1
,	344	374	347	385	659	906	1
Brivaracetam,	351	374	407	385	659	906	1
Brivi	411	374	431	385	659	906	1
®	431	375	435	382	659	906	1
,	435	374	438	385	659	906	1
Carfilzomib,	441	374	492	385	659	906	1
Kyprolis	496	374	530	385	659	906	1
®	530	375	534	382	659	906	1
,	534	374	537	385	659	906	1
Cobimetinib,	540	374	593	385	659	906	1
Cotellic	66	386	97	397	659	906	1
®	97	387	102	393	659	906	1
,	102	386	104	397	659	906	1
Efmoroctocog	107	386	165	397	659	906	1
alfa,	168	386	185	397	659	906	1
Elocta	188	386	214	397	659	906	1
®	215	387	219	393	659	906	1
,	219	386	221	397	659	906	1
Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabina/Tenofovir	224	386	415	397	659	906	1
Alafenamida,	418	386	473	397	659	906	1
Genvoya	476	386	511	397	659	906	1
®	511	387	515	393	659	906	1
,	515	386	518	397	659	906	1
Etanercept,	521	386	567	397	659	906	1
Bene-	570	386	593	397	659	906	1
pali	66	398	81	409	659	906	1
®	81	399	85	405	659	906	1
,	85	398	88	409	659	906	1
Extracto	91	398	126	409	659	906	1
de	129	398	138	409	659	906	1
corteza	141	398	170	409	659	906	1
de	173	398	182	409	659	906	1
abedul,	185	398	214	409	659	906	1
Episalvan	217	398	257	409	659	906	1
®	257	399	261	405	659	906	1
,	261	398	264	409	659	906	1
Fenilbutirato	266	398	319	409	659	906	1
de	322	398	331	409	659	906	1
glycerol,	334	398	368	409	659	906	1
Ravicti	371	398	399	409	659	906	1
®	399	399	403	405	659	906	1
,	403	398	406	409	659	906	1
Fentanilo,	408	398	450	409	659	906	1
Ionsys	452	398	479	409	659	906	1
®	479	399	483	405	659	906	1
,	483	398	485	409	659	906	1
Idarucizumab,	488	398	547	409	659	906	1
Praxbind	549	398	586	409	659	906	1
®	586	399	591	405	659	906	1
,	591	398	593	409	659	906	1
Levodopa/carbidopa,	66	410	153	421	659	906	1
Numient	157	410	193	421	659	906	1
®	193	411	197	417	659	906	1
,Lumacaftor/Ivacaftor,	197	410	289	421	659	906	1
Orkambi	294	410	330	421	659	906	1
®	330	411	334	417	659	906	1
,	334	410	337	421	659	906	1
Mepolizumab	341	410	397	421	659	906	1
Nucala	401	410	430	421	659	906	1
®	430	411	435	417	659	906	1
,	435	410	437	421	659	906	1
Pegaspargasa,	441	410	498	421	659	906	1
Oncaspar	502	410	541	421	659	906	1
®	541	411	545	417	659	906	1
,	545	410	548	421	659	906	1
Pitolisant,	552	410	593	421	659	906	1
Wakix	66	422	92	433	659	906	1
®	92	423	96	429	659	906	1
,	96	422	99	433	659	906	1
Sacubitril/Valsartan,	101	422	184	433	659	906	1
Entresto	187	422	221	433	659	906	1
®	221	423	226	429	659	906	1
,	226	422	228	433	659	906	1
Talimogene	231	422	277	433	659	906	1
Laherparepvec,	280	422	342	433	659	906	1
Imlygic	345	422	374	433	659	906	1
®	374	423	379	429	659	906	1
.	379	422	381	433	659	906	1
1.	66	468	73	480	659	906	1
ASPARAGINASA	76	468	151	480	659	906	1
(Spectrila	153	468	194	480	659	906	1
®	194	469	198	476	659	906	1
)	198	468	203	480	659	906	1
1-4	203	469	210	476	659	906	1
L-asparaginasa,	80	493	145	504	659	906	1
una	148	493	163	504	659	906	1
enzima	166	493	195	504	659	906	1
que	198	493	212	504	659	906	1
al	215	493	223	504	659	906	1
degradar	226	493	262	504	659	906	1
el	265	493	272	504	659	906	1
aminoácido	275	493	323	504	659	906	1
asparagina	66	504	110	515	659	906	1
del	115	504	127	515	659	906	1
plasma	131	504	160	515	659	906	1
consigue	165	504	200	515	659	906	1
un	204	504	215	515	659	906	1
efecto	220	504	244	515	659	906	1
antineoplásico	248	504	307	515	659	906	1
(se	312	504	323	515	659	906	1
aisla	66	516	84	527	659	906	1
de	87	516	97	527	659	906	1
la	100	516	107	527	659	906	1
bacteria	110	516	142	527	659	906	1
Escherichia	145	516	192	527	659	906	1
coli.	195	516	212	527	659	906	1
mediante	215	516	252	527	659	906	1
tecnología	255	516	297	527	659	906	1
ADN	300	516	323	527	659	906	1
recombinante).	66	528	127	539	659	906	1
El	131	528	139	539	659	906	1
agotamiento	143	528	194	539	659	906	1
de	197	528	207	539	659	906	1
asparagina	210	528	254	539	659	906	1
en	257	528	267	539	659	906	1
el	270	528	277	539	659	906	1
suero	281	528	302	539	659	906	1
san-	306	528	323	539	659	906	1
guíneo	66	540	93	551	659	906	1
tiene	97	540	116	551	659	906	1
como	119	540	142	551	659	906	1
consecuencia	145	540	198	551	659	906	1
la	201	540	209	551	659	906	1
apoptosis	212	540	251	551	659	906	1
de	254	540	264	551	659	906	1
las	267	540	278	551	659	906	1
células	282	540	309	551	659	906	1
al-	312	540	323	551	659	906	1
tamente	66	552	98	563	659	906	1
dependientes	102	552	154	563	659	906	1
de	158	552	167	563	659	906	1
asparagina,	170	552	217	563	659	906	1
especialmente	220	552	276	563	659	906	1
los	280	552	291	563	659	906	1
blastos	294	552	323	563	659	906	1
leucémicos.	66	564	112	575	659	906	1
La	80	576	91	587	659	906	1
administración	97	576	157	587	659	906	1
de	163	576	172	587	659	906	1
asparaginasa	178	576	230	587	659	906	1
en	235	576	245	587	659	906	1
combinación	250	576	302	587	659	906	1
con	308	576	323	587	659	906	1
quimioterapia	66	588	123	599	659	906	1
ha	128	588	138	599	659	906	1
mostrado	142	588	181	599	659	906	1
que	186	588	200	599	659	906	1
incrementa	205	588	250	599	659	906	1
el	255	588	261	599	659	906	1
porcentaje	266	588	308	599	659	906	1
de	313	588	323	599	659	906	1
pacientes	66	600	103	611	659	906	1
que	107	600	121	611	659	906	1
alcanzan	125	600	160	611	659	906	1
la	164	600	171	611	659	906	1
remisión	174	600	209	611	659	906	1
completa	212	600	250	611	659	906	1
al	253	600	260	611	659	906	1
final	264	600	281	611	659	906	1
del	285	600	297	611	659	906	1
trata-	300	600	323	611	659	906	1
miento.	66	612	96	623	659	906	1
Indicado	99	612	135	623	659	906	1
como	138	612	161	623	659	906	1
componente	164	612	213	623	659	906	1
de	216	612	226	623	659	906	1
una	228	612	244	623	659	906	1
terapia	247	612	275	623	659	906	1
combinada	278	612	323	623	659	906	1
antineoplásica	66	623	124	634	659	906	1
para	128	623	146	634	659	906	1
el	149	623	156	634	659	906	1
tratamiento	160	623	207	634	659	906	1
de	211	623	220	634	659	906	1
la	224	623	231	634	659	906	1
leucemia	234	623	270	634	659	906	1
linfoblástica	273	623	323	634	659	906	1
aguda	66	635	91	646	659	906	1
en	95	635	104	646	659	906	1
pacientes	108	635	145	646	659	906	1
adultos	149	635	179	646	659	906	1
y	183	635	188	646	659	906	1
pediátricos	192	635	236	646	659	906	1
desde	240	635	263	646	659	906	1
el	267	635	274	646	659	906	1
nacimiento	278	635	323	646	659	906	1
hasta	66	647	88	658	659	906	1
los	90	647	101	658	659	906	1
18	104	647	113	658	659	906	1
años.	116	647	137	658	659	906	1
MIR.	70	680	87	689	659	906	1
Cte.	69	689	81	697	659	906	1
Médico.	83	689	107	697	659	906	1
3	66	698	68	703	659	906	1
Cte.	70	697	82	706	659	906	1
Farmaceútico.	84	697	126	706	659	906	1
4	66	706	68	711	659	906	1
Tcol.	70	706	85	714	659	906	1
Farmacéutico.	87	706	129	714	659	906	1
a	66	715	68	720	659	906	1
Servicio	69	714	93	723	659	906	1
de	95	714	102	723	659	906	1
Farmacología	103	714	145	723	659	906	1
Clínica.	146	714	170	723	659	906	1
b	66	723	68	728	659	906	1
Servicio	69	723	93	731	659	906	1
de	95	723	102	731	659	906	1
Farmacia	104	723	132	731	659	906	1
Hospitalaria.	134	723	173	731	659	906	1
Hospital	66	731	92	740	659	906	1
Central	94	731	116	740	659	906	1
de	118	731	125	740	659	906	1
la	126	731	132	740	659	906	1
Defensa	133	731	158	740	659	906	1
Gómez	160	731	181	740	659	906	1
Ulla.	183	731	198	740	659	906	1
Madrid.	200	731	224	740	659	906	1
España.	226	731	250	740	659	906	1
1	66	681	68	686	659	906	1
2	66	689	68	694	659	906	1
Dirección	66	748	94	757	659	906	1
para	96	748	109	757	659	906	1
correspondencia:	111	748	159	757	659	906	1
Servicio	161	748	185	757	659	906	1
de	187	748	194	757	659	906	1
Farmacología	196	748	237	757	659	906	1
Clínica.	239	748	262	757	659	906	1
Hospital	264	748	290	757	659	906	1
Central	291	748	314	757	659	906	1
de	316	748	323	757	659	906	1
la	66	757	71	765	659	906	1
Defensa	73	757	97	765	659	906	1
Gómez	99	757	121	765	659	906	1
Ulla.	122	757	137	765	659	906	1
28047	139	757	157	765	659	906	1
Madrid.	158	757	183	765	659	906	1
España.	185	757	209	765	659	906	1
agarluq@oc.mde.es	211	757	268	765	659	906	1
Recibido:	66	774	94	782	659	906	1
18	95	774	102	782	659	906	1
de	104	774	111	782	659	906	1
enero	113	774	128	782	659	906	1
de	130	774	136	782	659	906	1
2016	138	774	152	782	659	906	1
Aceptado:	66	783	96	791	659	906	1
25	98	783	105	791	659	906	1
de	106	783	113	791	659	906	1
enero	115	783	130	791	659	906	1
de	132	783	139	791	659	906	1
2016	140	783	154	791	659	906	1
42Sanid.	66	812	122	824	659	906	1
mil.	125	813	141	824	659	906	1
2016;	143	813	167	824	659	906	1
72	169	813	179	824	659	906	1
(1)	182	813	197	824	659	906	1
Las	351	469	366	480	659	906	1
reacciones	370	469	411	480	659	906	1
adversas	415	469	450	480	659	906	1
más	453	469	470	480	659	906	1
comunes	474	469	509	480	659	906	1
observadas	513	469	558	480	659	906	1
durante	562	469	593	480	659	906	1
el	337	481	343	492	659	906	1
desarrollo	347	481	387	492	659	906	1
clínico	391	481	417	492	659	906	1
fueron	421	481	447	492	659	906	1
reacciones	450	481	492	492	659	906	1
de	495	481	505	492	659	906	1
hipersensibilidad,	508	481	579	492	659	906	1
hi-	582	481	593	492	659	906	1
perglucemia,	337	493	388	504	659	906	1
hipoalbuminemia,	390	493	464	504	659	906	1
náuseas,	466	493	499	504	659	906	1
vómitos,	502	493	536	504	659	906	1
diarrea,	538	493	569	504	659	906	1
dolor	571	493	593	504	659	906	1
abdominal,	337	505	382	515	659	906	1
edema,	385	505	413	515	659	906	1
fatiga,	416	505	441	515	659	906	1
y	444	505	449	515	659	906	1
cambios	451	505	484	515	659	906	1
en	487	505	496	515	659	906	1
los	499	505	510	515	659	906	1
parámetros	513	505	558	515	659	906	1
de	561	505	570	515	659	906	1
labo-	573	505	593	515	659	906	1
ratorio	337	516	365	527	659	906	1
(transaminasas,	368	516	431	527	659	906	1
bilirrubina,	434	516	480	527	659	906	1
lípidos	483	516	510	527	659	906	1
sanguíneos,	514	516	560	527	659	906	1
y	564	516	568	527	659	906	1
pará-	572	516	593	527	659	906	1
metros	337	528	364	539	659	906	1
de	366	528	376	539	659	906	1
coagulación).	378	528	432	539	659	906	1
La	351	540	362	551	659	906	1
L-asparaginasa	366	540	428	551	659	906	1
ha	432	540	442	551	659	906	1
sido	447	540	463	551	659	906	1
designada	468	540	508	551	659	906	1
como	512	540	535	551	659	906	1
medicamento	539	540	593	551	659	906	1
huérfano	337	552	373	563	659	906	1
el	376	552	383	563	659	906	1
26	385	552	394	563	659	906	1
de	397	552	406	563	659	906	1
enero	409	552	431	563	659	906	1
de	433	552	443	563	659	906	1
2005.	445	552	466	563	659	906	1
2.	337	587	344	599	659	906	1
BLINATUMOMAB	346	587	430	599	659	906	1
(Blincyto	432	588	470	599	659	906	1
®	470	588	474	595	659	906	1
)	474	587	479	599	659	906	1
1,5-8	479	588	491	595	659	906	1
El	351	612	360	623	659	906	1
principio	364	612	401	623	659	906	1
activo	405	612	429	623	659	906	1
es	434	612	442	623	659	906	1
blinatumomab,	446	612	507	623	659	906	1
un	512	612	522	623	659	906	1
anticuerpo	527	612	570	623	659	906	1
bies-	574	612	593	623	659	906	1
pecífico	337	623	368	634	659	906	1
dirigido	371	623	403	634	659	906	1
hacia	407	623	428	634	659	906	1
los	432	623	443	634	659	906	1
CD19	447	623	471	634	659	906	1
y	474	623	479	634	659	906	1
CD3	483	623	502	634	659	906	1
de	506	623	515	634	659	906	1
las	519	623	530	634	659	906	1
células	533	623	560	634	659	906	1
T.	564	623	572	634	659	906	1
Está	575	623	593	634	659	906	1
indicado	337	635	372	646	659	906	1
en	375	635	384	646	659	906	1
adultos	387	635	417	646	659	906	1
con	420	635	434	646	659	906	1
leucemia	437	635	473	646	659	906	1
linfoblástica	475	635	525	646	659	906	1
aguda	527	635	552	646	659	906	1
(LLA)	555	635	581	646	659	906	1
de	584	635	593	646	659	906	1
precursores	337	647	383	658	659	906	1
B	385	647	392	658	659	906	1
recidivantes	394	647	441	658	659	906	1
o	444	647	449	658	659	906	1
refractaria	451	647	493	658	659	906	1
con	496	647	510	658	659	906	1
cromosoma	512	647	560	658	659	906	1
Filadel-	562	647	593	658	659	906	1
fia	337	659	347	670	659	906	1
negativo.	349	659	385	670	659	906	1
En	351	671	362	682	659	906	1
los	365	671	376	682	659	906	1
ensayos	379	671	410	682	659	906	1
clínicos	412	671	442	682	659	906	1
ha	445	671	455	682	659	906	1
mostrado	458	671	496	682	659	906	1
capacidad	499	671	539	682	659	906	1
para	542	671	560	682	659	906	1
aumen-	563	671	593	682	659	906	1
tar	337	683	348	694	659	906	1
el	350	683	357	694	659	906	1
porcentaje	359	683	401	694	659	906	1
de	403	683	412	694	659	906	1
pacientes	414	683	451	694	659	906	1
en	453	683	463	694	659	906	1
remisión	465	683	500	694	659	906	1
completa	501	683	539	694	659	906	1
y	540	683	545	694	659	906	1
en	547	683	557	694	659	906	1
remisión	558	683	593	694	659	906	1
molecular	337	695	377	706	659	906	1
dentro	379	695	406	706	659	906	1
de	408	695	417	706	659	906	1
los	419	695	431	706	659	906	1
dos	433	695	447	706	659	906	1
primeros	449	695	485	706	659	906	1
ciclos	487	695	510	706	659	906	1
de	512	695	521	706	659	906	1
tratamiento.	523	695	573	706	659	906	1
Am-	575	695	593	706	659	906	1
bas	337	707	350	718	659	906	1
variables	353	707	388	718	659	906	1
se	390	707	398	718	659	906	1
asocian	400	707	431	718	659	906	1
a	433	707	437	718	659	906	1
mejores	440	707	471	718	659	906	1
tasas	473	707	493	718	659	906	1
de	495	707	505	718	659	906	1
supervivencia	507	707	561	718	659	906	1
libre	564	707	582	718	659	906	1
de	584	707	593	718	659	906	1
recaída	337	719	366	730	659	906	1
y	369	719	374	730	659	906	1
supervivencia	377	719	432	730	659	906	1
global.	435	719	463	730	659	906	1
Los	466	719	481	730	659	906	1
pacientes	484	719	522	730	659	906	1
que	525	719	539	730	659	906	1
reciben	543	719	572	730	659	906	1
tras-	575	719	593	730	659	906	1
plante	337	731	362	742	659	906	1
de	364	731	373	742	659	906	1
células	376	731	403	742	659	906	1
madre	405	731	430	742	659	906	1
hematopoyéticas	433	731	500	742	659	906	1
en	502	731	512	742	659	906	1
respuesta	514	731	551	742	659	906	1
completa/	554	731	593	742	659	906	1
respuesta	337	742	374	753	659	906	1
molecular	378	742	418	753	659	906	1
tienen	422	742	447	753	659	906	1
mayor	450	742	476	753	659	906	1
probabilidad	480	742	531	753	659	906	1
de	535	742	544	753	659	906	1
alcanzar	548	742	582	753	659	906	1
la	586	742	593	753	659	906	1
curación.	337	754	374	765	659	906	1
En	351	766	362	777	659	906	1
un	366	766	377	777	659	906	1
estudio	381	766	410	777	659	906	1
fase	414	766	430	777	659	906	1
II,	433	766	443	777	659	906	1
abierto,	447	766	478	777	659	906	1
un	482	766	492	777	659	906	1
único	496	766	518	777	659	906	1
brazo,	522	766	547	777	659	906	1
n=	551	766	563	777	659	906	1
21	567	766	576	777	659	906	1
pa-	580	766	593	777	659	906	1
cientes;	337	778	366	789	659	906	1
dosis	369	778	389	789	659	906	1
15	392	778	401	789	659	906	1
µg/m	404	778	424	789	659	906	1
2	424	779	427	785	659	906	1
/24	427	778	439	789	659	906	1
h	441	778	446	789	659	906	1
durante	449	778	480	789	659	906	1
4	483	778	487	789	659	906	1
semanas,	490	778	526	789	659	906	1
un	528	778	539	789	659	906	1
periodo	541	778	573	789	659	906	1
libre	575	778	593	789	659	906	1
Evaluación	135	64	192	78	659	906	2
positiva	195	64	235	78	659	906	2
de	238	64	250	78	659	906	2
medicamentos:	253	64	329	78	659	906	2
septiembre,	332	64	390	78	659	906	2
octubre	393	64	432	78	659	906	2
y	435	64	441	78	659	906	2
noviembre	444	64	498	78	659	906	2
2015	501	64	525	78	659	906	2
de	66	100	75	111	659	906	2
2	79	100	83	111	659	906	2
semanas	87	100	121	111	659	906	2
completaban	124	100	176	111	659	906	2
1	179	100	184	111	659	906	2
ciclo,	187	100	208	111	659	906	2
se	211	100	219	111	659	906	2
obtuvo	222	100	251	111	659	906	2
un	254	100	264	111	659	906	2
porcentaje	268	100	310	111	659	906	2
de	313	100	323	111	659	906	2
respuesta	66	112	104	123	659	906	2
(paso	106	112	129	123	659	906	2
de	131	112	141	123	659	906	2
positivo	144	112	176	123	659	906	2
a	179	112	183	123	659	906	2
negativo	186	112	220	123	659	906	2
en	223	112	233	123	659	906	2
“enfermedad	235	112	288	123	659	906	2
residual	291	112	323	123	659	906	2
mínima”)	66	124	105	135	659	906	2
de	107	124	117	135	659	906	2
un	119	124	129	135	659	906	2
80%	132	124	149	135	659	906	2
con	152	124	166	135	659	906	2
el	169	124	175	135	659	906	2
primer	178	124	205	135	659	906	2
ciclo.	207	124	228	135	659	906	2
A	230	124	238	135	659	906	2
estos	240	124	260	135	659	906	2
pacientes	262	124	300	135	659	906	2
se	302	124	310	135	659	906	2
les	312	124	323	135	659	906	2
realizó	66	136	93	147	659	906	2
un	96	136	107	147	659	906	2
seguimiento	110	136	159	147	659	906	2
(mediana	162	136	200	147	659	906	2
de	203	136	213	147	659	906	2
seguimiento	216	136	264	147	659	906	2
de	268	136	277	147	659	906	2
33	281	136	290	147	659	906	2
meses),	293	136	323	147	659	906	2
obteniendo	66	147	112	158	659	906	2
una	115	147	130	158	659	906	2
supervivencia	133	147	188	158	659	906	2
libre	191	147	209	158	659	906	2
de	212	147	222	158	659	906	2
recaída	225	147	254	158	659	906	2
de	257	147	266	158	659	906	2
61%	270	147	287	158	659	906	2
(estima-	290	147	323	158	659	906	2
ción	66	159	83	170	659	906	2
de	86	159	95	170	659	906	2
Kaplan-Meier).	97	159	160	170	659	906	2
En	80	171	92	182	659	906	2
otro	94	171	111	182	659	906	2
ensayo	113	171	140	182	659	906	2
fase	142	171	158	182	659	906	2
II,	160	171	170	182	659	906	2
abierto,	172	171	203	182	659	906	2
un	205	171	216	182	659	906	2
único	218	171	240	182	659	906	2
brazo,	243	171	268	182	659	906	2
n=36	270	171	291	182	659	906	2
pacien-	293	171	323	182	659	906	2
tes	66	183	77	194	659	906	2
con	79	183	94	194	659	906	2
LLA	96	183	116	194	659	906	2
de	119	183	128	194	659	906	2
precursores	131	183	177	194	659	906	2
B	179	183	186	194	659	906	2
recidivantes	188	183	236	194	659	906	2
o	238	183	243	194	659	906	2
refractaria,	246	183	291	194	659	906	2
se	293	183	301	194	659	906	2
utili-	303	183	323	194	659	906	2
zó	66	195	75	206	659	906	2
blinatumomab	78	195	137	206	659	906	2
como	139	195	162	206	659	906	2
en	164	195	174	206	659	906	2
el	176	195	183	206	659	906	2
ensayo	186	195	213	206	659	906	2
anterior,	215	195	249	206	659	906	2
la	252	195	259	206	659	906	2
variable	262	195	293	206	659	906	2
princi-	296	195	323	206	659	906	2
pal	66	207	79	218	659	906	2
fue	81	207	94	218	659	906	2
remisión	96	207	131	218	659	906	2
completa	134	207	171	218	659	906	2
o	173	207	179	218	659	906	2
recuperación	181	207	233	218	659	906	2
hematológica	236	207	290	218	659	906	2
parcial,	292	207	323	218	659	906	2
obteniendo	66	219	112	230	659	906	2
un	114	219	124	230	659	906	2
porcentaje	127	219	169	230	659	906	2
de	171	219	181	230	659	906	2
éxito	183	219	203	230	659	906	2
del	205	219	217	230	659	906	2
69%.	220	219	240	230	659	906	2
Por	80	231	94	242	659	906	2
último,	98	231	126	242	659	906	2
un	130	231	140	242	659	906	2
ensayo	143	231	170	242	659	906	2
clínico	174	231	200	242	659	906	2
multicéntrico	203	231	257	242	659	906	2
fase	260	231	276	242	659	906	2
II,	279	231	289	242	659	906	2
abierto,	292	231	323	242	659	906	2
un	66	243	77	254	659	906	2
único	79	243	102	254	659	906	2
brazo,	105	243	130	254	659	906	2
n=189	133	243	158	254	659	906	2
pacientes	161	243	198	254	659	906	2
pacientes	201	243	238	254	659	906	2
con	241	243	256	254	659	906	2
LLA	259	243	279	254	659	906	2
de	281	243	291	254	659	906	2
precur-	294	243	323	254	659	906	2
sores	66	255	86	266	659	906	2
B	89	255	95	266	659	906	2
recidivantes	97	255	145	266	659	906	2
o	148	255	153	266	659	906	2
refractaria,	155	255	200	266	659	906	2
con	203	255	217	266	659	906	2
cromosoma	220	255	267	266	659	906	2
Filadelfia	269	255	308	266	659	906	2
ne-	310	255	323	266	659	906	2
gativo,	66	266	93	277	659	906	2
que	95	266	110	277	659	906	2
fueron	112	266	138	277	659	906	2
tratados	140	266	174	277	659	906	2
con	176	266	191	277	659	906	2
blinatumomab	193	266	252	277	659	906	2
(9	254	266	262	277	659	906	2
µg/día	264	266	289	277	659	906	2
durante	291	266	323	277	659	906	2
los	66	278	77	289	659	906	2
primeros	80	278	116	289	659	906	2
7	118	278	123	289	659	906	2
días	125	278	142	289	659	906	2
y	144	278	149	289	659	906	2
28	151	278	161	289	659	906	2
µg/día	163	278	188	289	659	906	2
posteriormente	191	278	252	289	659	906	2
hasta	254	278	276	289	659	906	2
las	278	278	289	289	659	906	2
4	292	278	297	289	659	906	2
sema-	299	278	323	289	659	906	2
nas,	66	290	82	301	659	906	2
con	84	290	99	301	659	906	2
dos	101	290	115	301	659	906	2
semanas	117	290	151	301	659	906	2
libres	154	290	175	301	659	906	2
de	178	290	187	301	659	906	2
tratamiento,	189	290	239	301	659	906	2
que	241	290	256	301	659	906	2
completaban	258	290	310	301	659	906	2
un	312	290	323	301	659	906	2
ciclo).	66	302	90	313	659	906	2
La	94	302	105	313	659	906	2
variable	108	302	140	313	659	906	2
principal	143	302	179	313	659	906	2
fue	182	302	195	313	659	906	2
remisión	198	302	233	313	659	906	2
completa	236	302	273	313	659	906	2
o	276	302	281	313	659	906	2
recupera-	285	302	323	313	659	906	2
ción	66	314	83	325	659	906	2
hematológica	87	314	140	325	659	906	2
parcial	144	314	171	325	659	906	2
tras	175	314	190	325	659	906	2
dos	193	314	207	325	659	906	2
ciclos	210	314	233	325	659	906	2
de	236	314	245	325	659	906	2
tratamiento,	249	314	298	325	659	906	2
obte-	302	314	323	325	659	906	2
niendo	66	326	94	337	659	906	2
un	96	326	107	337	659	906	2
porcentaje	109	326	151	337	659	906	2
de	154	326	163	337	659	906	2
éxito	165	326	185	337	659	906	2
del	188	326	199	337	659	906	2
43%	202	326	219	337	659	906	2
(IC	222	326	235	337	659	906	2
95%	238	326	255	337	659	906	2
36-50).	257	326	285	337	659	906	2
Las	80	338	95	349	659	906	2
reacciones	97	338	139	349	659	906	2
adversas	141	338	176	349	659	906	2
más	178	338	194	349	659	906	2
comunes	197	338	232	349	659	906	2
observadas	235	338	280	349	659	906	2
durante	282	338	313	349	659	906	2
el	316	338	323	349	659	906	2
desarrollo	66	350	106	361	659	906	2
clínico	108	350	135	361	659	906	2
fueron	137	350	163	361	659	906	2
reacciones	165	350	207	361	659	906	2
relacionadas	209	350	259	361	659	906	2
con	261	350	276	361	659	906	2
la	278	350	285	361	659	906	2
infusión,	287	350	323	361	659	906	2
fiebre,	66	362	90	373	659	906	2
cefalea,	93	362	123	373	659	906	2
neutropenia	126	362	174	373	659	906	2
febril,	177	362	201	373	659	906	2
edema	203	362	229	373	659	906	2
periférico,	232	362	273	373	659	906	2
náuseas,	275	362	309	373	659	906	2
hi-	312	362	323	373	659	906	2
popotasemia,	66	374	120	385	659	906	2
estreñimiento,	124	374	181	385	659	906	2
anemia,	184	374	216	385	659	906	2
diarrea,	220	374	251	385	659	906	2
temblores,	255	374	296	385	659	906	2
fatiga	300	374	323	385	659	906	2
y	66	386	71	397	659	906	2
escalofríos.	73	386	118	397	659	906	2
Blincyto	80	397	114	408	659	906	2
®	114	398	119	405	659	906	2
fue	122	397	134	408	659	906	2
designado	137	397	178	408	659	906	2
como	181	397	203	408	659	906	2
medicamento	206	397	261	408	659	906	2
huérfano	264	397	300	408	659	906	2
el	303	397	310	408	659	906	2
24	313	397	323	408	659	906	2
de	66	409	75	420	659	906	2
julio	78	409	96	420	659	906	2
de	98	409	108	420	659	906	2
2009.	110	409	132	420	659	906	2
3.	66	445	73	456	659	906	2
BRIVARACETAM	76	445	153	456	659	906	2
(Briviact	156	445	190	456	659	906	2
®	190	445	194	452	659	906	2
)	194	445	198	456	659	906	2
9-12	198	445	208	452	659	906	2
El	80	469	89	480	659	906	2
principio	93	469	129	480	659	906	2
activo	133	469	157	480	659	906	2
es	161	469	168	480	659	906	2
brivaracetam,	172	469	228	480	659	906	2
un	231	469	242	480	659	906	2
antiepiléptico	245	469	300	480	659	906	2
cuya	304	469	323	480	659	906	2
actividad	66	481	103	492	659	906	2
anticonvulsivante	106	481	177	492	659	906	2
parece	180	481	206	492	659	906	2
mediada	209	481	244	492	659	906	2
fundamentalmente	247	481	323	492	659	906	2
a	66	493	71	504	659	906	2
través	74	493	97	504	659	906	2
de	100	493	109	504	659	906	2
la	112	493	120	504	659	906	2
interferencia	123	493	173	504	659	906	2
con	176	493	191	504	659	906	2
la	194	493	201	504	659	906	2
proteína	204	493	238	504	659	906	2
2A	241	493	253	504	659	906	2
de	256	493	265	504	659	906	2
la	268	493	276	504	659	906	2
vesícula	278	493	310	504	659	906	2
si-	313	493	323	504	659	906	2
náptica.	66	504	98	515	659	906	2
La	80	516	91	527	659	906	2
indicación	95	516	137	527	659	906	2
aprobada	140	516	179	527	659	906	2
es	182	516	190	527	659	906	2
el	193	516	200	527	659	906	2
tratamiento	204	516	251	527	659	906	2
concomitante	255	516	310	527	659	906	2
de	313	516	323	527	659	906	2
las	66	528	77	539	659	906	2
crisis	80	528	100	539	659	906	2
de	104	528	113	539	659	906	2
inicio	116	528	138	539	659	906	2
parcial,	142	528	172	539	659	906	2
con	175	528	189	539	659	906	2
o	193	528	198	539	659	906	2
sin	201	528	212	539	659	906	2
generalización	216	528	273	539	659	906	2
secundaria,	277	528	323	539	659	906	2
en	66	540	75	551	659	906	2
pacientes	78	540	115	551	659	906	2
adultos	118	540	148	551	659	906	2
y	151	540	156	551	659	906	2
adolescentes	158	540	209	551	659	906	2
a	211	540	216	551	659	906	2
partir	219	540	242	551	659	906	2
de	245	540	254	551	659	906	2
16	257	540	266	551	659	906	2
años	269	540	288	551	659	906	2
de	291	540	300	551	659	906	2
edad	303	540	323	551	659	906	2
con	66	552	81	563	659	906	2
epilepsia.	83	552	121	563	659	906	2
En	80	564	92	575	659	906	2
los	94	564	105	575	659	906	2
ensayos	107	564	138	575	659	906	2
clínicos	140	564	170	575	659	906	2
brivaracetam	172	564	225	575	659	906	2
ha	227	564	237	575	659	906	2
mostrado	239	564	278	575	659	906	2
que	279	564	294	575	659	906	2
reduce	296	564	323	575	659	906	2
la	66	576	73	587	659	906	2
frecuencia	76	576	117	587	659	906	2
de	120	576	130	587	659	906	2
las	133	576	144	587	659	906	2
crisis	146	576	167	587	659	906	2
de	170	576	179	587	659	906	2
inicio	182	576	204	587	659	906	2
parcial	207	576	235	587	659	906	2
en	238	576	247	587	659	906	2
pacientes	250	576	287	587	659	906	2
con	290	576	305	587	659	906	2
epi-	307	576	323	587	659	906	2
lepsia	66	588	89	599	659	906	2
cuando	91	588	121	599	659	906	2
se	124	588	131	599	659	906	2
añade	134	588	158	599	659	906	2
a	160	588	165	599	659	906	2
un	167	588	178	599	659	906	2
régimen	180	588	213	599	659	906	2
antiepiléptico	215	588	270	599	659	906	2
ya	272	588	281	599	659	906	2
existente.	284	588	321	599	659	906	2
Las	80	600	95	611	659	906	2
reacciones	97	600	139	611	659	906	2
adversas	141	600	176	611	659	906	2
más	178	600	194	611	659	906	2
comunes	197	600	232	611	659	906	2
observadas	235	600	280	611	659	906	2
durante	282	600	313	611	659	906	2
el	316	600	323	611	659	906	2
desarrollo	66	612	106	623	659	906	2
clínico	109	612	135	623	659	906	2
fueron	138	612	164	623	659	906	2
somnolencia,	167	612	220	623	659	906	2
vértigo	222	612	250	623	659	906	2
y	253	612	257	623	659	906	2
fatiga.	260	612	285	623	659	906	2
4.	66	647	73	658	659	906	2
CARFILZOMIB	76	647	146	658	659	906	2
(Kyprolis	148	647	186	658	659	906	2
®	186	648	190	655	659	906	2
)	190	647	195	658	659	906	2
1,13-15	195	648	213	654	659	906	2
Se	80	671	90	682	659	906	2
trata	92	671	111	682	659	906	2
de	113	671	122	682	659	906	2
una	124	671	139	682	659	906	2
combinación	141	671	194	682	659	906	2
en	196	671	205	682	659	906	2
la	207	671	215	682	659	906	2
que	217	671	231	682	659	906	2
además	233	671	264	682	659	906	2
de	266	671	275	682	659	906	2
carfilzomib	277	671	323	682	659	906	2
se	66	683	74	694	659	906	2
incluye	77	683	106	694	659	906	2
lenalidomida	109	683	162	694	659	906	2
y	165	683	170	694	659	906	2
dexametasona,	173	683	233	694	659	906	2
se	236	683	244	694	659	906	2
ha	247	683	257	694	659	906	2
aprobado	261	683	299	694	659	906	2
en	303	683	312	694	659	906	2
la	315	683	323	694	659	906	2
indicación	66	695	108	706	659	906	2
para	110	695	128	706	659	906	2
el	130	695	137	706	659	906	2
tratamiento	139	695	187	706	659	906	2
de	189	695	198	706	659	906	2
pacientes	200	695	237	706	659	906	2
adultos	239	695	269	706	659	906	2
con	271	695	286	706	659	906	2
diagnós-	288	695	323	706	659	906	2
tico	66	707	81	718	659	906	2
de	85	707	94	718	659	906	2
mieloma	97	707	132	718	659	906	2
múltiple	136	707	169	718	659	906	2
que	172	707	187	718	659	906	2
ya	190	707	200	718	659	906	2
hayan	203	707	227	718	659	906	2
recibido	231	707	264	718	659	906	2
al	267	707	274	718	659	906	2
menos	278	707	304	718	659	906	2
una	307	707	323	718	659	906	2
línea	66	719	85	730	659	906	2
de	88	719	97	730	659	906	2
tratamiento	99	719	147	730	659	906	2
previo.	149	719	177	730	659	906	2
Carfilzomib	80	731	128	742	659	906	2
es	132	731	140	742	659	906	2
un	143	731	154	742	659	906	2
inhibidor	157	731	195	742	659	906	2
del	198	731	210	742	659	906	2
proteosoma	214	731	262	742	659	906	2
que	265	731	280	742	659	906	2
se	284	731	291	742	659	906	2
une	295	731	310	742	659	906	2
de	313	731	323	742	659	906	2
forma	66	742	90	753	659	906	2
selectiva	93	742	126	753	659	906	2
e	128	742	132	753	659	906	2
irreversible	134	742	179	753	659	906	2
a	181	742	186	753	659	906	2
la	188	742	195	753	659	906	2
treonina	197	742	231	753	659	906	2
en	233	742	242	753	659	906	2
el	244	742	251	753	659	906	2
extremo	253	742	286	753	659	906	2
N	288	742	296	753	659	906	2
termi-	298	742	323	753	659	906	2
nal	66	754	79	765	659	906	2
de	81	754	90	765	659	906	2
los	93	754	104	765	659	906	2
sitios	107	754	128	765	659	906	2
activos	130	754	158	765	659	906	2
del	160	754	172	765	659	906	2
proteosoma	175	754	223	765	659	906	2
20S,	225	754	242	765	659	906	2
el	244	754	251	765	659	906	2
núcleo	253	754	280	765	659	906	2
proteolíti-	282	754	323	765	659	906	2
co	66	766	75	777	659	906	2
del	78	766	90	777	659	906	2
proteosoma	92	766	140	777	659	906	2
26S,	142	766	159	777	659	906	2
y	162	766	167	777	659	906	2
que	169	766	184	777	659	906	2
muestra	186	766	218	777	659	906	2
poca	221	766	240	777	659	906	2
o	242	766	248	777	659	906	2
ninguna	250	766	283	777	659	906	2
actividad	285	766	323	777	659	906	2
frente	66	778	89	789	659	906	2
a	92	778	97	789	659	906	2
otros	100	778	121	789	659	906	2
tipos	123	778	143	789	659	906	2
de	146	778	155	789	659	906	2
proteasas.	158	778	198	789	659	906	2
Ha	201	778	214	789	659	906	2
presentado	217	778	261	789	659	906	2
actividad	264	778	301	789	659	906	2
anti-	304	778	323	789	659	906	2
proliferativa	337	100	386	111	659	906	2
y	388	100	393	111	659	906	2
proapoptótica	396	100	453	111	659	906	2
en	455	100	464	111	659	906	2
modelos	467	100	501	111	659	906	2
preclínicos	503	100	546	111	659	906	2
de	549	100	558	111	659	906	2
tumores	560	100	593	111	659	906	2
hematológicos.	337	112	397	123	659	906	2
En	399	112	410	123	659	906	2
animales,	412	112	450	123	659	906	2
inhibió	452	112	481	123	659	906	2
la	483	112	490	123	659	906	2
actividad	492	112	529	123	659	906	2
del	531	112	543	123	659	906	2
proteosoma	545	112	593	123	659	906	2
en	337	124	346	135	659	906	2
la	348	124	356	135	659	906	2
sangre	358	124	384	135	659	906	2
y	386	124	391	135	659	906	2
los	393	124	405	135	659	906	2
tejidos	407	124	433	135	659	906	2
y	436	124	440	135	659	906	2
retrasó	443	124	471	135	659	906	2
el	473	124	480	135	659	906	2
crecimiento	482	124	529	135	659	906	2
tumoral	531	124	563	135	659	906	2
en	565	124	575	135	659	906	2
mo-	577	124	593	135	659	906	2
delos	337	136	358	147	659	906	2
de	360	136	369	147	659	906	2
mieloma	372	136	407	147	659	906	2
múltiple.	409	136	444	147	659	906	2
Lenalidomida	351	147	407	158	659	906	2
tiene	411	147	430	158	659	906	2
acción	433	147	460	158	659	906	2
antineoplásica,	463	147	524	158	659	906	2
antiangiogénica,	527	147	593	158	659	906	2
proeritropoyética	337	159	406	170	659	906	2
e	409	159	414	170	659	906	2
inmunomoduladora.	417	159	500	170	659	906	2
Específicamente	503	159	568	170	659	906	2
actúa	571	159	593	170	659	906	2
inhibiendo	337	171	380	182	659	906	2
la	383	171	391	182	659	906	2
proliferación	394	171	446	182	659	906	2
de	449	171	458	182	659	906	2
determinadas	461	171	516	182	659	906	2
células	519	171	546	182	659	906	2
hematopo-	550	171	593	182	659	906	2
yéticas	337	183	364	194	659	906	2
tumorales,	368	183	410	194	659	906	2
potencia	414	183	448	194	659	906	2
la	452	183	459	194	659	906	2
inmunidad	463	183	506	194	659	906	2
celular	510	183	537	194	659	906	2
mediada	541	183	575	194	659	906	2
por	579	183	593	194	659	906	2
los	337	195	348	206	659	906	2
linfocitos	351	195	388	206	659	906	2
T	391	195	398	206	659	906	2
y	401	195	405	206	659	906	2
por	408	195	422	206	659	906	2
los	425	195	437	206	659	906	2
linfocitos	440	195	477	206	659	906	2
natural	480	195	509	206	659	906	2
killer	512	195	533	206	659	906	2
(NK),	535	195	560	206	659	906	2
además	563	195	593	206	659	906	2
aumenta	337	207	372	218	659	906	2
el	374	207	381	218	659	906	2
número	384	207	414	218	659	906	2
de	417	207	426	218	659	906	2
células	429	207	456	218	659	906	2
T/NK,	458	207	485	218	659	906	2
inhibe	488	207	513	218	659	906	2
la	515	207	523	218	659	906	2
angiogénesis	525	207	576	218	659	906	2
me-	578	207	593	218	659	906	2
diante	337	219	362	230	659	906	2
el	365	219	371	230	659	906	2
bloqueo	374	219	407	230	659	906	2
de	409	219	419	230	659	906	2
la	421	219	429	230	659	906	2
migración	431	219	472	230	659	906	2
y	475	219	480	230	659	906	2
adhesión	482	219	518	230	659	906	2
de	521	219	530	230	659	906	2
células	533	219	560	230	659	906	2
endote-	563	219	593	230	659	906	2
liales	337	231	357	242	659	906	2
y	360	231	365	242	659	906	2
de	368	231	378	242	659	906	2
la	381	231	388	242	659	906	2
formación	391	231	433	242	659	906	2
de	436	231	446	242	659	906	2
microvasos,	449	231	496	242	659	906	2
aumenta	499	231	534	242	659	906	2
la	537	231	544	242	659	906	2
producción	548	231	593	242	659	906	2
de	337	243	346	254	659	906	2
hemoglobina	351	243	403	254	659	906	2
fetal	408	243	426	254	659	906	2
por	430	243	444	254	659	906	2
las	449	243	460	254	659	906	2
células	464	243	491	254	659	906	2
madre	496	243	521	254	659	906	2
hematopoyéticas	526	243	593	254	659	906	2
CD34+	337	255	367	266	659	906	2
e	369	255	374	266	659	906	2
inhibe	376	255	401	266	659	906	2
la	403	255	410	266	659	906	2
producción	413	255	458	266	659	906	2
de	461	255	470	266	659	906	2
citocinas	472	255	508	266	659	906	2
proinflamatorias	510	255	577	266	659	906	2
por	579	255	593	266	659	906	2
los	337	267	348	278	659	906	2
monocitos	351	267	393	278	659	906	2
(por	395	267	413	278	659	906	2
ejemplo,	415	267	449	278	659	906	2
TNF-α	451	267	481	278	659	906	2
e	483	267	487	278	659	906	2
IL-6).	490	267	513	278	659	906	2
Con	351	278	368	289	659	906	2
respecto	372	278	405	289	659	906	2
a	409	278	414	289	659	906	2
las	417	278	428	289	659	906	2
propiedades	432	278	481	289	659	906	2
de	485	278	494	289	659	906	2
dexametasona	498	278	555	289	659	906	2
recordar	559	278	593	289	659	906	2
sus	337	290	349	301	659	906	2
propiedades	352	290	401	301	659	906	2
antiinflamatorias	403	290	472	301	659	906	2
e	474	290	478	301	659	906	2
inmunosupresoras.	481	290	557	301	659	906	2
La	351	302	362	313	659	906	2
seguridad	364	302	404	313	659	906	2
y	406	302	411	313	659	906	2
eficacia	413	302	443	313	659	906	2
de	446	302	455	313	659	906	2
Kyprolis	457	302	492	313	659	906	2
®	492	303	496	309	659	906	2
se	498	302	506	313	659	906	2
está	509	302	524	313	659	906	2
evaluando	527	302	569	313	659	906	2
en	571	302	580	313	659	906	2
un	583	302	593	313	659	906	2
ensayo	337	314	364	325	659	906	2
clínico	366	314	392	325	659	906	2
que	395	314	409	325	659	906	2
continua	411	314	447	325	659	906	2
en	449	314	458	325	659	906	2
activo,	460	314	487	325	659	906	2
aunque	489	314	519	325	659	906	2
ya	521	314	530	325	659	906	2
no	533	314	543	325	659	906	2
reclutan	545	314	578	325	659	906	2
pa-	580	314	593	325	659	906	2
cientes	337	326	364	337	659	906	2
y	366	326	371	337	659	906	2
ya	374	326	383	337	659	906	2
ha	386	326	396	337	659	906	2
emitido	398	326	429	337	659	906	2
informe	432	326	463	337	659	906	2
con	466	326	481	337	659	906	2
conclusiones	483	326	535	337	659	906	2
finales,	537	326	565	337	659	906	2
a	568	326	572	337	659	906	2
falta	575	326	593	337	659	906	2
de	337	338	346	349	659	906	2
algunos	349	338	380	349	659	906	2
datos.	383	338	406	349	659	906	2
Es	409	338	419	349	659	906	2
un	422	338	432	349	659	906	2
medicamento	435	338	489	349	659	906	2
que	492	338	506	349	659	906	2
ha	509	338	519	349	659	906	2
seguido	521	338	552	349	659	906	2
un	555	338	565	349	659	906	2
proce-	568	338	593	349	659	906	2
dimiento	337	350	373	361	659	906	2
de	375	350	384	361	659	906	2
evaluación	386	350	429	361	659	906	2
acelerado,	431	350	472	361	659	906	2
dado	474	350	495	361	659	906	2
su	497	350	506	361	659	906	2
alto	508	350	523	361	659	906	2
interés	525	350	552	361	659	906	2
en	554	350	563	361	659	906	2
la	565	350	572	361	659	906	2
tera-	574	350	593	361	659	906	2
peútica	337	362	366	373	659	906	2
del	368	362	380	373	659	906	2
mieloma	383	362	418	373	659	906	2
múltiple	420	362	453	373	659	906	2
y	456	362	460	373	659	906	2
poder	463	362	486	373	659	906	2
ofrecer	489	362	517	373	659	906	2
opciones	519	362	555	373	659	906	2
legítimas	557	362	593	373	659	906	2
a	337	374	341	385	659	906	2
los	344	374	355	385	659	906	2
pacientes,	358	374	397	385	659	906	2
tras	399	374	414	385	659	906	2
fracaso	417	374	446	385	659	906	2
de	449	374	458	385	659	906	2
tratamientos	460	374	511	385	659	906	2
de	514	374	523	385	659	906	2
primera	525	374	557	385	659	906	2
línea.	560	374	582	385	659	906	2
Se	351	385	360	396	659	906	2
trata	364	385	383	396	659	906	2
de	386	385	395	396	659	906	2
un	399	385	409	396	659	906	2
estudio	412	385	441	396	659	906	2
aleatorizado,	445	385	497	396	659	906	2
multicéntrico	500	385	554	396	659	906	2
y	557	385	562	396	659	906	2
abierto	565	385	593	396	659	906	2
con	337	397	351	408	659	906	2
una	355	397	370	408	659	906	2
n=	373	397	385	408	659	906	2
792	388	397	402	408	659	906	2
pacientes	406	397	443	408	659	906	2
con	446	397	461	408	659	906	2
mieloma	464	397	499	408	659	906	2
múltiple	502	397	536	408	659	906	2
refractarios	539	397	585	408	659	906	2
a	589	397	593	408	659	906	2
primera	337	409	369	420	659	906	2
línea	371	409	391	420	659	906	2
de	393	409	403	420	659	906	2
tratamiento.	405	409	455	420	659	906	2
Se	458	409	467	420	659	906	2
han	470	409	485	420	659	906	2
comparado	488	409	534	420	659	906	2
dos	536	409	551	420	659	906	2
grupos	553	409	581	420	659	906	2
de	584	409	593	420	659	906	2
tratamiento,	337	421	386	432	659	906	2
con	389	421	404	432	659	906	2
396	407	421	421	432	659	906	2
pacientes	425	421	462	432	659	906	2
en	465	421	474	432	659	906	2
cada	477	421	496	432	659	906	2
uno	499	421	515	432	659	906	2
de	518	421	528	432	659	906	2
ellos.	531	421	551	432	659	906	2
Un	554	421	567	432	659	906	2
brazo	570	421	593	432	659	906	2
de	337	433	346	444	659	906	2
tratamiento	350	433	397	444	659	906	2
con	401	433	416	444	659	906	2
carfilzomib,	419	433	467	444	659	906	2
y	527	433	532	444	659	906	2
dexametasona	536	433	593	444	659	906	2
frente	337	445	360	456	659	906	2
a	365	445	370	456	659	906	2
lenalidomida	374	445	427	456	659	906	2
y	432	445	436	456	659	906	2
dexametasona	441	445	498	456	659	906	2
sola.	503	445	522	456	659	906	2
Los	527	445	542	456	659	906	2
criterios	546	445	579	456	659	906	2
de	584	445	593	456	659	906	2
selección,	337	457	375	468	659	906	2
tanto	379	457	400	468	659	906	2
de	404	457	413	468	659	906	2
inclusión	417	457	453	468	659	906	2
como	457	457	479	468	659	906	2
de	483	457	492	468	659	906	2
exclusión	496	457	533	468	659	906	2
han	536	457	552	468	659	906	2
sido	555	457	572	468	659	906	2
con-	575	457	593	468	659	906	2
templados	337	469	379	480	659	906	2
con	382	469	396	480	659	906	2
gran	399	469	418	480	659	906	2
cautela	421	469	450	480	659	906	2
y	453	469	458	480	659	906	2
forma	461	469	485	480	659	906	2
extensa	488	469	518	480	659	906	2
por	521	469	535	480	659	906	2
lo	538	469	546	480	659	906	2
que	549	469	564	480	659	906	2
se	567	469	575	480	659	906	2
han	578	469	593	480	659	906	2
tenido	337	481	362	492	659	906	2
en	365	481	374	492	659	906	2
cuenta	377	481	403	492	659	906	2
situaciones	406	481	450	492	659	906	2
de	453	481	462	492	659	906	2
comorbilidad	465	481	519	492	659	906	2
muy	521	481	539	492	659	906	2
concretas.	541	481	581	492	659	906	2
Se	584	481	593	492	659	906	2
administró	337	493	380	504	659	906	2
un	383	493	394	504	659	906	2
máximo	397	493	430	504	659	906	2
de	432	493	442	504	659	906	2
18	445	493	454	504	659	906	2
ciclos	457	493	480	504	659	906	2
a	482	493	487	504	659	906	2
menos	490	493	516	504	659	906	2
que	519	493	534	504	659	906	2
se	537	493	545	504	659	906	2
tuviera	547	493	576	504	659	906	2
que	579	493	593	504	659	906	2
suspender	337	505	377	515	659	906	2
de	380	505	390	515	659	906	2
forma	393	505	417	515	659	906	2
temprana	420	505	459	515	659	906	2
debido	462	505	490	515	659	906	2
a	493	505	498	515	659	906	2
la	501	505	508	515	659	906	2
progresión	512	505	554	515	659	906	2
de	558	505	567	515	659	906	2
la	570	505	577	515	659	906	2
en-	581	505	593	515	659	906	2
fermedad	337	516	375	527	659	906	2
o	378	516	384	527	659	906	2
a	387	516	392	527	659	906	2
una	395	516	410	527	659	906	2
toxicidad	414	516	451	527	659	906	2
inaceptable.	455	516	502	527	659	906	2
La	505	516	517	527	659	906	2
administración	520	516	580	527	659	906	2
de	584	516	593	527	659	906	2
lenalidomida	337	528	389	539	659	906	2
y	393	528	397	539	659	906	2
dexametasona	401	528	458	539	659	906	2
se	461	528	469	539	659	906	2
podía	472	528	496	539	659	906	2
continuar	499	528	538	539	659	906	2
hasta	541	528	562	539	659	906	2
la	566	528	573	539	659	906	2
pro-	576	528	593	539	659	906	2
gresión	337	540	366	551	659	906	2
o	368	540	373	551	659	906	2
una	376	540	391	551	659	906	2
toxicidad	393	540	431	551	659	906	2
inaceptable.	433	540	481	551	659	906	2
El	483	540	492	551	659	906	2
estatus	494	540	522	551	659	906	2
de	524	540	533	551	659	906	2
la	536	540	543	551	659	906	2
enfermedad	545	540	593	551	659	906	2
y	337	552	341	563	659	906	2
las	345	552	356	563	659	906	2
otras	359	552	380	563	659	906	2
características	383	552	440	563	659	906	2
basales	443	552	472	563	659	906	2
estuvieron	475	552	517	563	659	906	2
equilibradas	520	552	570	563	659	906	2
entre	573	552	593	563	659	906	2
los	337	564	348	575	659	906	2
dos	351	564	365	575	659	906	2
brazos,	367	564	396	575	659	906	2
incluyendo	398	564	443	575	659	906	2
la	445	564	452	575	659	906	2
edad.	455	564	477	575	659	906	2
La	351	576	362	587	659	906	2
variable	365	576	397	587	659	906	2
principal	401	576	437	587	659	906	2
del	440	576	452	587	659	906	2
estudio	455	576	485	587	659	906	2
fue	488	576	501	587	659	906	2
supervivencia	504	576	559	587	659	906	2
libre	562	576	580	587	659	906	2
de	584	576	593	587	659	906	2
progresión	337	588	380	599	659	906	2
de	384	588	393	599	659	906	2
enfermedad,	398	588	448	599	659	906	2
aunque	453	588	483	599	659	906	2
también	487	588	520	599	659	906	2
se	525	588	532	599	659	906	2
estudió	537	588	566	599	659	906	2
como	571	588	593	599	659	906	2
variables	337	600	372	611	659	906	2
secundarias	376	600	423	611	659	906	2
importantes	427	600	475	611	659	906	2
la	479	600	486	611	659	906	2
supervivencia	490	600	545	611	659	906	2
global	549	600	574	611	659	906	2
y	577	600	582	611	659	906	2
la	586	600	593	611	659	906	2
tasa	337	612	353	623	659	906	2
de	357	612	366	623	659	906	2
respuesta	370	612	408	623	659	906	2
global.	412	612	440	623	659	906	2
Los	444	612	459	623	659	906	2
pacientes	463	612	500	623	659	906	2
del	504	612	516	623	659	906	2
brazo	520	612	543	623	659	906	2
de	547	612	556	623	659	906	2
carfilzo-	560	612	593	623	659	906	2
mib,	337	624	355	635	659	906	2
lenalidomida	357	624	410	635	659	906	2
y	412	624	417	635	659	906	2
dexametasona	420	624	477	635	659	906	2
mostraron	480	624	522	635	659	906	2
una	524	624	540	635	659	906	2
mejor	542	624	566	635	659	906	2
super-	568	624	593	635	659	906	2
vivencia	337	635	369	646	659	906	2
libre	373	635	391	646	659	906	2
de	394	635	404	646	659	906	2
progresión	407	635	450	646	659	906	2
(SLP)	453	635	477	646	659	906	2
en	480	635	489	646	659	906	2
comparación	493	635	545	646	659	906	2
con	549	635	563	646	659	906	2
los	567	635	578	646	659	906	2
del	581	635	593	646	659	906	2
brazo	337	647	360	658	659	906	2
de	363	647	372	658	659	906	2
lenalidomida	375	647	427	658	659	906	2
y	430	647	435	658	659	906	2
dexametasona	438	647	495	658	659	906	2
(p	498	647	507	658	659	906	2
0,0001).	519	647	551	658	659	906	2
Los	553	647	569	658	659	906	2
datos	571	647	593	658	659	906	2
relacionados	337	659	388	670	659	906	2
con	391	659	406	670	659	906	2
la	409	659	416	670	659	906	2
supervivencia	419	659	474	670	659	906	2
global	477	659	502	670	659	906	2
y	505	659	510	670	659	906	2
la	513	659	521	670	659	906	2
tasa	524	659	540	670	659	906	2
de	543	659	553	670	659	906	2
respuesta	556	659	593	670	659	906	2
global	337	671	362	682	659	906	2
también	365	671	398	682	659	906	2
han	400	671	416	682	659	906	2
generado	418	671	455	682	659	906	2
cifras	458	671	480	682	659	906	2
a	483	671	488	682	659	906	2
favor	490	671	511	682	659	906	2
del	514	671	526	682	659	906	2
tratamiento	529	671	576	682	659	906	2
con	579	671	593	682	659	906	2
carfilzomib.	337	683	384	694	659	906	2
Se	387	683	396	694	659	906	2
han	399	683	414	694	659	906	2
realizado	417	683	454	694	659	906	2
análisis	457	683	486	694	659	906	2
en	489	683	498	694	659	906	2
subgrupos	501	683	543	694	659	906	2
con	546	683	560	694	659	906	2
resulta-	563	683	593	694	659	906	2
dos	337	695	351	706	659	906	2
alentadores.	353	695	402	706	659	906	2
Este	404	695	422	706	659	906	2
ensayo	424	695	451	706	659	906	2
ha	454	695	464	706	659	906	2
sido	466	695	483	706	659	906	2
evaluado	486	695	522	706	659	906	2
por	524	695	539	706	659	906	2
un	541	695	552	706	659	906	2
comité	554	695	581	706	659	906	2
de	584	695	593	706	659	906	2
revisión	337	707	368	718	659	906	2
independiente	371	707	427	718	659	906	2
mediante	430	707	467	718	659	906	2
el	470	707	477	718	659	906	2
uso	479	707	493	718	659	906	2
de	496	707	505	718	659	906	2
criterios	508	707	541	718	659	906	2
de	544	707	553	718	659	906	2
respuesta	556	707	593	718	659	906	2
objetiva	337	719	369	730	659	906	2
estándar	372	719	407	730	659	906	2
del	410	719	422	730	659	906	2
International	425	719	478	730	659	906	2
Myeloma	481	719	520	730	659	906	2
Working	523	719	558	730	659	906	2
Group	561	719	588	730	659	906	2
/	591	719	593	730	659	906	2
European	337	731	376	742	659	906	2
Blood	379	731	404	742	659	906	2
and	407	731	422	742	659	906	2
Marrow	425	731	458	742	659	906	2
Transplantation,	461	731	528	742	659	906	2
en	530	731	540	742	659	906	2
el	543	731	549	742	659	906	2
que	552	731	567	742	659	906	2
trans-	570	731	593	742	659	906	2
miten	337	743	360	754	659	906	2
que	363	743	378	754	659	906	2
representa	381	743	423	754	659	906	2
una	426	743	441	754	659	906	2
mejora	444	743	473	754	659	906	2
del	476	743	488	754	659	906	2
45	491	743	501	754	659	906	2
%	504	743	512	754	659	906	2
en	515	743	525	754	659	906	2
la	528	743	535	754	659	906	2
supervivencia	539	743	593	754	659	906	2
libre	337	754	355	765	659	906	2
de	357	754	367	765	659	906	2
enfermedad.	369	754	419	765	659	906	2
En	351	766	362	777	659	906	2
cuanto	365	766	392	777	659	906	2
a	395	766	400	777	659	906	2
su	402	766	411	777	659	906	2
seguridad,	414	766	455	777	659	906	2
las	457	766	468	777	659	906	2
reacciones	471	766	511	777	659	906	2
adversas	514	766	548	777	659	906	2
más	550	766	566	777	659	906	2
graves	569	766	593	777	659	906	2
se	337	778	344	789	659	906	2
relacionan	347	778	388	789	659	906	2
con	391	778	405	789	659	906	2
toxicidad	408	778	444	789	659	906	2
cardíaca,	447	778	482	789	659	906	2
toxicidades	485	778	529	789	659	906	2
pulmonares,	531	778	580	789	659	906	2
hi-	582	778	593	789	659	906	2
Sanid.	463	813	489	824	659	906	2
mil.	492	813	507	824	659	906	2
2016;	510	813	533	824	659	906	2
72	536	813	546	824	659	906	2
(1)43	548	813	593	824	659	906	2
R.	66	64	79	78	659	906	3
Aparicio	82	64	126	78	659	906	3
Hernández,	129	64	189	78	659	906	3
et	192	64	201	78	659	906	3
al.	204	64	216	78	659	906	3
pertensión	66	100	108	111	659	906	3
pulmonar,	109	100	150	111	659	906	3
disnea,	152	100	179	111	659	906	3
hipertensión	181	100	230	111	659	906	3
incluyendo	232	100	276	111	659	906	3
crisis	278	100	297	111	659	906	3
hiper-	299	100	323	111	659	906	3
tensivas,	66	112	99	123	659	906	3
insuficiencia	101	112	149	123	659	906	3
renal	151	112	171	123	659	906	3
aguda,	173	112	199	123	659	906	3
síndrome	201	112	238	123	659	906	3
de	240	112	249	123	659	906	3
lisis	251	112	265	123	659	906	3
tumoral,	267	112	301	123	659	906	3
reac-	303	112	323	123	659	906	3
ciones	66	124	91	135	659	906	3
a	93	124	98	135	659	906	3
la	100	124	107	135	659	906	3
perfusión,	109	124	149	135	659	906	3
trombocitopenia,	151	124	219	135	659	906	3
toxicidad	222	124	258	135	659	906	3
hepática,	260	124	296	135	659	906	3
PRES	298	124	323	135	659	906	3
y	66	136	71	147	659	906	3
PTT/SUH.	74	136	118	147	659	906	3
Anemia,	120	136	154	147	659	906	3
fatiga,	157	136	182	147	659	906	3
diarrea,	185	136	216	147	659	906	3
trombocitopenia,	218	136	287	147	659	906	3
náuseas,	290	136	323	147	659	906	3
fiebre,	66	147	90	158	659	906	3
disnea,	93	147	121	158	659	906	3
infección	124	147	160	158	659	906	3
del	164	147	175	158	659	906	3
tracto	179	147	202	158	659	906	3
respiratorio,	206	147	254	158	659	906	3
tos	257	147	269	158	659	906	3
y	273	147	278	158	659	906	3
edema	281	147	307	158	659	906	3
pe-	310	147	323	158	659	906	3
riférico,	66	159	97	170	659	906	3
resultaron	100	159	140	170	659	906	3
los	144	159	155	170	659	906	3
acontecimiento	159	159	219	170	659	906	3
adversos	222	159	257	170	659	906	3
observados	260	159	305	170	659	906	3
con	308	159	323	170	659	906	3
mayor	66	171	91	182	659	906	3
frecuencia,	93	171	136	182	659	906	3
presentadas	138	171	185	182	659	906	3
por	187	171	201	182	659	906	3
más	203	171	219	182	659	906	3
de	221	171	231	182	659	906	3
un	233	171	243	182	659	906	3
20%	245	171	263	182	659	906	3
de	265	171	274	182	659	906	3
los	276	171	288	182	659	906	3
sujetos.	290	171	319	182	659	906	3
Ha	80	183	93	194	659	906	3
sido	96	183	113	194	659	906	3
designado	117	183	157	194	659	906	3
por	161	183	175	194	659	906	3
el	179	183	185	194	659	906	3
“committe	189	183	232	194	659	906	3
for	235	183	247	194	659	906	3
orphan	251	183	280	194	659	906	3
medicinal	283	183	323	194	659	906	3
product”	66	195	102	206	659	906	3
(COMP)	104	195	140	206	659	906	3
de	142	195	151	206	659	906	3
la	153	195	161	206	659	906	3
agencia	163	195	193	206	659	906	3
europea	195	195	227	206	659	906	3
del	229	195	241	206	659	906	3
medicamento	244	195	298	206	659	906	3
como	300	195	323	206	659	906	3
medicamento	66	207	120	218	659	906	3
huérfano	123	207	159	218	659	906	3
el	162	207	169	218	659	906	3
3	171	207	176	218	659	906	3
de	178	207	187	218	659	906	3
junio	190	207	211	218	659	906	3
de	213	207	222	218	659	906	3
2008.	225	207	246	218	659	906	3
5.	66	242	73	254	659	906	3
COBIMETINIB	76	242	143	254	659	906	3
(Cotellic	146	242	180	254	659	906	3
®	180	243	184	250	659	906	3
)	184	242	189	254	659	906	3
1,16	189	243	199	250	659	906	3
Cobimetinib	80	266	131	277	659	906	3
es	134	266	141	277	659	906	3
un	144	266	155	277	659	906	3
agente	158	266	184	277	659	906	3
antineoplásico	186	266	245	277	659	906	3
que	248	266	262	277	659	906	3
bloquea	265	266	298	277	659	906	3
la	300	266	308	277	659	906	3
vía	311	266	323	277	659	906	3
de	66	278	75	289	659	906	3
la	78	278	85	289	659	906	3
proteína	88	278	122	289	659	906	3
quinasa	124	278	156	289	659	906	3
activada	159	278	192	289	659	906	3
por	195	278	209	289	659	906	3
mitógenos	212	278	253	289	659	906	3
(MAPK)	256	278	293	289	659	906	3
al	295	278	303	289	659	906	3
diri-	305	278	323	289	659	906	3
girse	66	290	85	301	659	906	3
a	88	290	92	301	659	906	3
las	95	290	106	301	659	906	3
quinasas	109	290	144	301	659	906	3
MEK1	147	290	175	301	659	906	3
y	178	290	183	301	659	906	3
MEK2,	186	290	217	301	659	906	3
lo	219	290	227	301	659	906	3
cual	230	290	247	301	659	906	3
inhibe	250	290	275	301	659	906	3
la	277	290	285	301	659	906	3
señaliza-	288	290	323	301	659	906	3
ción	66	302	83	313	659	906	3
intracelular	86	302	132	313	659	906	3
y	134	302	139	313	659	906	3
disminuye	141	302	182	313	659	906	3
la	185	302	192	313	659	906	3
proliferación	194	302	246	313	659	906	3
de	248	302	258	313	659	906	3
células	260	302	287	313	659	906	3
tumora-	290	302	323	313	659	906	3
les,	66	314	79	325	659	906	3
retrasando	81	314	125	325	659	906	3
la	128	314	135	325	659	906	3
aparición	138	314	176	325	659	906	3
de	179	314	189	325	659	906	3
resistencias	191	314	237	325	659	906	3
en	240	314	249	325	659	906	3
comparación	252	314	305	325	659	906	3
con	308	314	323	325	659	906	3
la	66	326	73	337	659	906	3
monoterapia	76	326	127	337	659	906	3
con	130	326	144	337	659	906	3
inhibidores	147	326	192	337	659	906	3
de	194	326	204	337	659	906	3
BRAF	206	326	233	337	659	906	3
(vemurafenib).	236	326	295	337	659	906	3
Cobimetinib	80	338	131	349	659	906	3
está	133	338	149	349	659	906	3
indicado	151	338	186	349	659	906	3
en	189	338	198	349	659	906	3
combinación	201	338	253	349	659	906	3
con	255	338	270	349	659	906	3
vemurafenib	272	338	323	349	659	906	3
para	66	350	84	361	659	906	3
el	87	350	93	361	659	906	3
tratamiento	96	350	143	361	659	906	3
de	146	350	155	361	659	906	3
pacientes	157	350	195	361	659	906	3
adultos	197	350	227	361	659	906	3
con	229	350	244	361	659	906	3
melanoma	246	350	289	361	659	906	3
no	291	350	301	361	659	906	3
rese-	304	350	323	361	659	906	3
cable	66	362	86	373	659	906	3
o	89	362	95	373	659	906	3
metastásico	98	362	145	373	659	906	3
con	148	362	162	373	659	906	3
mutación	165	362	203	373	659	906	3
BRAF	206	362	234	373	659	906	3
V600.	237	362	260	373	659	906	3
El	263	362	272	373	659	906	3
tratamiento	275	362	323	373	659	906	3
con	66	374	81	385	659	906	3
cobimetinib	83	374	131	385	659	906	3
en	134	374	143	385	659	906	3
combinación	146	374	198	385	659	906	3
con	201	374	215	385	659	906	3
vemurafenib	218	374	268	385	659	906	3
sólo	271	374	287	385	659	906	3
debe	290	374	309	385	659	906	3
ser	311	374	323	385	659	906	3
iniciado	66	385	98	396	659	906	3
y	101	385	106	396	659	906	3
permanecer	108	385	155	396	659	906	3
bajo	158	385	176	396	659	906	3
la	178	385	186	396	659	906	3
supervisión	188	385	234	396	659	906	3
de	237	385	246	396	659	906	3
un	249	385	259	396	659	906	3
médico	262	385	291	396	659	906	3
con	293	385	308	396	659	906	3
ex-	311	385	323	396	659	906	3
periencia	66	397	103	408	659	906	3
en	105	397	114	408	659	906	3
el	117	397	123	408	659	906	3
uso	126	397	140	408	659	906	3
de	142	397	152	408	659	906	3
medicamentos	154	397	212	408	659	906	3
oncológicos.	214	397	264	408	659	906	3
En	80	409	92	420	659	906	3
los	94	409	105	420	659	906	3
ensayos	107	409	138	420	659	906	3
clínicos,	140	409	173	420	659	906	3
cobimetinib	175	409	223	420	659	906	3
ha	225	409	235	420	659	906	3
mostrado	237	409	276	420	659	906	3
que	278	409	292	420	659	906	3
mejora	294	409	323	420	659	906	3
la	66	421	73	432	659	906	3
supervivencia	76	421	131	432	659	906	3
libre	133	421	151	432	659	906	3
de	154	421	163	432	659	906	3
progresión	166	421	209	432	659	906	3
en	211	421	221	432	659	906	3
pacientes	223	421	260	432	659	906	3
con	263	421	278	432	659	906	3
melanoma	280	421	323	432	659	906	3
con	66	433	81	444	659	906	3
mutación	83	433	121	444	659	906	3
BRAF	124	433	151	444	659	906	3
V600	153	433	174	444	659	906	3
en	177	433	186	444	659	906	3
comparación	189	433	242	444	659	906	3
con	244	433	259	444	659	906	3
la	261	433	269	444	659	906	3
monoterapia	271	433	323	444	659	906	3
con	66	445	81	456	659	906	3
vemurafenib.	83	445	135	456	659	906	3
En	80	457	92	468	659	906	3
un	94	457	105	468	659	906	3
ensayo	107	457	134	468	659	906	3
clínico,	137	457	166	468	659	906	3
n=495	168	457	194	468	659	906	3
pacientes	197	457	234	468	659	906	3
con	236	457	251	468	659	906	3
melanoma	254	457	296	468	659	906	3
no	299	457	309	468	659	906	3
re-	312	457	323	468	659	906	3
secable	66	469	94	480	659	906	3
o	97	469	102	480	659	906	3
metastásico	105	469	152	480	659	906	3
con	155	469	169	480	659	906	3
mutación	172	469	210	480	659	906	3
BRAF	213	469	240	480	659	906	3
V600,	243	469	267	480	659	906	3
se	269	469	277	480	659	906	3
aleatoriza-	280	469	323	480	659	906	3
ron	66	481	80	492	659	906	3
a	82	481	87	492	659	906	3
recibir	89	481	115	492	659	906	3
vemurafenib+cobimetinib	118	481	222	492	659	906	3
o	225	481	230	492	659	906	3
vemurafenib+placebo,	232	481	323	492	659	906	3
la	66	493	73	504	659	906	3
variable	77	493	108	504	659	906	3
principal	112	493	148	504	659	906	3
estudiada	151	493	190	504	659	906	3
fue	193	493	206	504	659	906	3
“supervivencia	209	493	268	504	659	906	3
libre	272	493	290	504	659	906	3
de	293	493	302	504	659	906	3
pro-	306	493	323	504	659	906	3
gresión	66	505	95	516	659	906	3
valorada	99	505	134	516	659	906	3
por	138	505	152	516	659	906	3
el	156	505	162	516	659	906	3
investigador”,	166	505	222	516	659	906	3
obteniendo	226	505	272	516	659	906	3
en	275	505	285	516	659	906	3
el	288	505	295	516	659	906	3
grupo	298	505	323	516	659	906	3
experimental	66	516	118	527	659	906	3
una	121	516	137	527	659	906	3
mediana	140	516	175	527	659	906	3
de	178	516	187	527	659	906	3
9,9	191	516	203	527	659	906	3
meses	206	516	229	527	659	906	3
versus	233	516	258	527	659	906	3
6,2	261	516	273	527	659	906	3
meses	276	516	300	527	659	906	3
en	303	516	313	527	659	906	3
el	316	516	323	527	659	906	3
grupo	66	528	90	539	659	906	3
control	92	528	121	539	659	906	3
(HR	124	528	142	539	659	906	3
de	144	528	154	539	659	906	3
muerte	156	528	184	539	659	906	3
o	186	528	191	539	659	906	3
progresión	194	528	237	539	659	906	3
de	239	528	248	539	659	906	3
enfermedad:	251	528	301	539	659	906	3
0,51;	303	528	323	539	659	906	3
IC	66	540	77	551	659	906	3
95%	80	540	97	551	659	906	3
0,39-0,68).	100	540	143	551	659	906	3
El	146	540	155	551	659	906	3
porcentaje	158	540	200	551	659	906	3
de	204	540	213	551	659	906	3
respuesta	216	540	254	551	659	906	3
completa	257	540	294	551	659	906	3
o	297	540	303	551	659	906	3
par-	306	540	323	551	659	906	3
cial	66	552	80	563	659	906	3
fue	82	552	95	563	659	906	3
de	97	552	107	563	659	906	3
68%	109	552	126	563	659	906	3
en	129	552	138	563	659	906	3
el	141	552	147	563	659	906	3
grupo	150	552	174	563	659	906	3
experimental	176	552	228	563	659	906	3
versus	231	552	256	563	659	906	3
45%	258	552	275	563	659	906	3
en	278	552	287	563	659	906	3
el	289	552	296	563	659	906	3
grupo	298	552	323	563	659	906	3
control	66	564	95	575	659	906	3
(p0.001),	98	564	141	575	659	906	3
el	144	564	151	575	659	906	3
porcentaje	154	564	196	575	659	906	3
de	200	564	209	575	659	906	3
respuesta	213	564	250	575	659	906	3
completa	254	564	291	575	659	906	3
fue	295	564	307	575	659	906	3
del	311	564	323	575	659	906	3
10%	66	576	83	587	659	906	3
en	87	576	96	587	659	906	3
el	100	576	107	587	659	906	3
grupo	111	576	135	587	659	906	3
experimental	139	576	191	587	659	906	3
versus	194	576	219	587	659	906	3
4%	223	576	236	587	659	906	3
en	240	576	249	587	659	906	3
el	253	576	259	587	659	906	3
grupo	263	576	287	587	659	906	3
control.	291	576	323	587	659	906	3
La	66	588	77	599	659	906	3
supervivencia	79	588	134	599	659	906	3
libre	136	588	154	599	659	906	3
de	157	588	166	599	659	906	3
progresión	168	588	211	599	659	906	3
fue	214	588	226	599	659	906	3
valorada	228	588	264	599	659	906	3
por	266	588	280	599	659	906	3
un	283	588	293	599	659	906	3
comité	295	588	323	599	659	906	3
independiente,	66	600	125	611	659	906	3
siendo	127	600	153	611	659	906	3
esta	155	600	171	611	659	906	3
similar	173	600	201	611	659	906	3
a	203	600	208	611	659	906	3
la	210	600	218	611	659	906	3
realizada	220	600	256	611	659	906	3
por	259	600	273	611	659	906	3
el	275	600	282	611	659	906	3
investiga-	284	600	323	611	659	906	3
dor.	66	612	82	623	659	906	3
Un	84	612	97	623	659	906	3
análisis	99	612	129	623	659	906	3
intermedio	131	612	175	623	659	906	3
de	177	612	186	623	659	906	3
supervivencia	188	612	243	623	659	906	3
global	245	612	270	623	659	906	3
a	272	612	277	623	659	906	3
los	279	612	290	623	659	906	3
9	292	612	297	623	659	906	3
meses	299	612	323	623	659	906	3
resultó	66	624	94	635	659	906	3
en	97	624	106	635	659	906	3
un	110	624	120	635	659	906	3
porcentaje	124	624	166	635	659	906	3
de	169	624	179	635	659	906	3
81%	182	624	199	635	659	906	3
en	203	624	212	635	659	906	3
el	216	624	222	635	659	906	3
grupo	226	624	250	635	659	906	3
experimental	253	624	305	635	659	906	3
(IC	309	624	323	635	659	906	3
95%:	66	635	86	646	659	906	3
75	88	635	98	646	659	906	3
to	100	635	109	646	659	906	3
87)	111	635	124	646	659	906	3
versus	126	635	151	646	659	906	3
73%	153	635	171	646	659	906	3
(IC	173	635	187	646	659	906	3
95%:	189	635	209	646	659	906	3
65	211	635	221	646	659	906	3
to	223	635	232	646	659	906	3
80)	234	635	247	646	659	906	3
el	249	635	256	646	659	906	3
grupo	258	635	282	646	659	906	3
control.	285	635	316	646	659	906	3
Las	80	647	95	658	659	906	3
reacciones	99	647	140	658	659	906	3
adversas	144	647	178	658	659	906	3
más	182	647	198	658	659	906	3
comunes	202	647	237	658	659	906	3
observadas	241	647	285	658	659	906	3
con	289	647	304	658	659	906	3
una	307	647	323	658	659	906	3
mayor	66	659	91	670	659	906	3
frecuencia	94	659	135	670	659	906	3
durante	137	659	169	670	659	906	3
el	171	659	178	670	659	906	3
desarrollo	180	659	220	670	659	906	3
clínico	222	659	249	670	659	906	3
en	251	659	261	670	659	906	3
el	263	659	270	670	659	906	3
grupo	272	659	296	670	659	906	3
de	298	659	308	670	659	906	3
co-	310	659	323	670	659	906	3
bimetinib	66	671	105	682	659	906	3
más	108	671	124	682	659	906	3
vemurafenib,	127	671	180	682	659	906	3
fueron:	183	671	212	682	659	906	3
diarrea,	215	671	247	682	659	906	3
erupción	250	671	285	682	659	906	3
cutánea,	289	671	323	682	659	906	3
náuseas,	66	683	100	694	659	906	3
fiebre,	102	683	127	694	659	906	3
reacción	129	683	163	694	659	906	3
de	166	683	175	694	659	906	3
fotosensibilidad,	178	683	244	694	659	906	3
aumento	247	683	283	694	659	906	3
de	285	683	295	694	659	906	3
la	297	683	305	694	659	906	3
ala-	307	683	323	694	659	906	3
nina	66	695	84	706	659	906	3
aminotransferasa,	86	695	159	706	659	906	3
aumento	161	695	196	706	659	906	3
de	198	695	208	706	659	906	3
aspartato	210	695	248	706	659	906	3
aminotransferasa,	250	695	323	706	659	906	3
aumento	66	707	102	718	659	906	3
de	104	707	113	718	659	906	3
la	116	707	123	718	659	906	3
creatina	126	707	158	718	659	906	3
fosfoquinasa	160	707	211	718	659	906	3
en	213	707	223	718	659	906	3
sangre	225	707	251	718	659	906	3
y	254	707	258	718	659	906	3
vómitos.	261	707	295	718	659	906	3
6.	66	742	73	754	659	906	3
EFMOROCTOCOG	76	742	162	754	659	906	3
ALFA	164	742	189	754	659	906	3
(Elocta	192	742	222	754	659	906	3
®	222	743	226	750	659	906	3
)	226	742	231	754	659	906	3
1,17,18	231	743	248	750	659	906	3
Efmoroctocog	80	766	138	777	659	906	3
alfa	143	766	158	777	659	906	3
es	163	766	171	777	659	906	3
un	175	766	186	777	659	906	3
anti-hemorrágico	191	766	261	777	659	906	3
que	265	766	280	777	659	906	3
se	285	766	293	777	659	906	3
utiliza	298	766	323	777	659	906	3
como	66	778	88	789	659	906	3
tratamiento	91	778	138	789	659	906	3
de	140	778	149	789	659	906	3
reemplazo	151	778	193	789	659	906	3
aumentando	195	778	246	789	659	906	3
temporalmente	248	778	309	789	659	906	3
los	311	778	323	789	659	906	3
44Sanid.	66	812	122	824	659	906	3
mil.	125	813	141	824	659	906	3
2016;	143	813	167	824	659	906	3
72	169	813	179	824	659	906	3
(1)	182	813	197	824	659	906	3
niveles	337	100	364	111	659	906	3
plasmáticos	367	100	414	111	659	906	3
de	417	100	426	111	659	906	3
factor	430	100	454	111	659	906	3
VIII	457	100	475	111	659	906	3
de	478	100	487	111	659	906	3
modo	490	100	514	111	659	906	3
que	517	100	531	111	659	906	3
el	534	100	541	111	659	906	3
paciente	544	100	578	111	659	906	3
sea	581	100	593	111	659	906	3
menos	337	112	363	123	659	906	3
propenso	365	112	402	123	659	906	3
a	404	112	409	123	659	906	3
las	411	112	422	123	659	906	3
hemorragias.	424	112	476	123	659	906	3
Cuando	478	112	510	123	659	906	3
se	512	112	520	123	659	906	3
utiliza	522	112	547	123	659	906	3
a	549	112	554	123	659	906	3
demanda	556	112	593	123	659	906	3
o	337	124	342	135	659	906	3
en	344	124	354	135	659	906	3
procedimientos	356	124	418	135	659	906	3
quirúrgicos	420	124	466	135	659	906	3
se	468	124	476	135	659	906	3
usa	478	124	492	135	659	906	3
para	494	124	512	135	659	906	3
controlar	515	124	552	135	659	906	3
las	554	124	565	135	659	906	3
hemo-	568	124	593	135	659	906	3
rragias.	337	136	366	147	659	906	3
La	351	147	362	158	659	906	3
indicación	365	147	407	158	659	906	3
aprobada	410	147	448	158	659	906	3
es	451	147	459	158	659	906	3
el	462	147	469	158	659	906	3
tratamiento	472	147	519	158	659	906	3
y	522	147	527	158	659	906	3
profilaxis	530	147	567	158	659	906	3
de	570	147	579	158	659	906	3
las	582	147	593	158	659	906	3
hemorragias	337	159	387	170	659	906	3
en	389	159	398	170	659	906	3
pacientes	401	159	438	170	659	906	3
con	440	159	455	170	659	906	3
hemofilia	457	159	495	170	659	906	3
A	497	159	504	170	659	906	3
(deficiencia	506	159	552	170	659	906	3
congénita	554	159	593	170	659	906	3
de	337	171	346	182	659	906	3
factor	349	171	373	182	659	906	3
VIII).	375	171	399	182	659	906	3
Está	401	171	419	182	659	906	3
indicado	421	171	456	182	659	906	3
en	459	171	468	182	659	906	3
todos	470	171	493	182	659	906	3
los	495	171	507	182	659	906	3
grupos	509	171	537	182	659	906	3
de	539	171	549	182	659	906	3
edad.	551	171	573	182	659	906	3
En	351	183	362	194	659	906	3
los	365	183	376	194	659	906	3
ensayos	379	183	409	194	659	906	3
clínicos	412	183	442	194	659	906	3
en	444	183	454	194	659	906	3
pacientes	456	183	493	194	659	906	3
adultos	495	183	525	194	659	906	3
y	528	183	532	194	659	906	3
pediátricos,	535	183	581	194	659	906	3
ha	583	183	593	194	659	906	3
mostrado	337	195	375	206	659	906	3
que	378	195	393	206	659	906	3
reduce	396	195	423	206	659	906	3
la	426	195	433	206	659	906	3
frecuencia	436	195	477	206	659	906	3
anual	480	195	502	206	659	906	3
de	505	195	515	206	659	906	3
hemorragias	518	195	568	206	659	906	3
cuan-	571	195	593	206	659	906	3
do	337	207	347	218	659	906	3
se	350	207	358	218	659	906	3
utiliza	360	207	385	218	659	906	3
como	388	207	410	218	659	906	3
profilaxis,	413	207	452	218	659	906	3
controla	455	207	489	218	659	906	3
las	491	207	502	218	659	906	3
hemorragias	505	207	555	218	659	906	3
en	557	207	567	218	659	906	3
el	569	207	576	218	659	906	3
tra-	579	207	593	218	659	906	3
tamiento	337	219	373	230	659	906	3
a	376	219	381	230	659	906	3
demanda	384	219	421	230	659	906	3
y	424	219	429	230	659	906	3
proporciona	432	219	482	230	659	906	3
eficacia	485	219	515	230	659	906	3
hemostática	518	219	566	230	659	906	3
en	569	219	579	230	659	906	3
los	582	219	593	230	659	906	3
procedimientos	337	231	399	242	659	906	3
quirúrgicos.	401	231	449	242	659	906	3
La	351	243	362	254	659	906	3
seguridad,	364	243	406	254	659	906	3
eficacia	409	243	439	254	659	906	3
y	441	243	446	254	659	906	3
farmacocinética	448	243	513	254	659	906	3
se	515	243	523	254	659	906	3
ha	525	243	535	254	659	906	3
evaluado	538	243	574	254	659	906	3
en	577	243	586	254	659	906	3
2	589	243	593	254	659	906	3
estudios	337	255	370	266	659	906	3
pivotales	372	255	407	266	659	906	3
multinacionales	409	255	473	266	659	906	3
abiertos:	475	255	509	266	659	906	3
dos	511	255	525	266	659	906	3
estudios	527	255	560	266	659	906	3
fase	562	255	578	266	659	906	3
III,	580	255	593	266	659	906	3
uno	337	266	352	277	659	906	3
en	355	266	364	277	659	906	3
adultos	367	266	396	277	659	906	3
y	399	266	404	277	659	906	3
otro	406	266	423	277	659	906	3
en	425	266	435	277	659	906	3
pacientes	437	266	474	277	659	906	3
pediátricos.	477	266	523	277	659	906	3
En	351	278	362	289	659	906	3
el	366	278	372	289	659	906	3
estudio	375	278	405	289	659	906	3
de	408	278	417	289	659	906	3
adultos	420	278	450	289	659	906	3
se	453	278	461	289	659	906	3
comparó	464	278	500	289	659	906	3
la	503	278	510	289	659	906	3
eficacia	513	278	543	289	659	906	3
de	546	278	556	289	659	906	3
2	559	278	563	289	659	906	3
pautas	566	278	593	289	659	906	3
de	337	290	346	301	659	906	3
tratamiento	349	290	397	301	659	906	3
profilácticas	400	290	449	301	659	906	3
(individualizada	452	290	518	301	659	906	3
y	521	290	526	301	659	906	3
semanal)	529	290	565	301	659	906	3
con	569	290	583	301	659	906	3
el	587	290	593	301	659	906	3
tratamiento	337	302	384	313	659	906	3
a	386	302	391	313	659	906	3
demanda.	393	302	433	313	659	906	3
En	434	302	446	313	659	906	3
el	448	302	455	313	659	906	3
estudio	457	302	486	313	659	906	3
se	488	302	496	313	659	906	3
reclutó	498	302	526	313	659	906	3
a	528	302	532	313	659	906	3
un	534	302	545	313	659	906	3
total	547	302	566	313	659	906	3
de	568	302	577	313	659	906	3
165	579	302	593	313	659	906	3
pacientes	337	314	374	325	659	906	3
varones	377	314	408	325	659	906	3
previamente	411	314	461	325	659	906	3
tratados	464	314	497	325	659	906	3
con	501	314	515	325	659	906	3
hemofilia	519	314	556	325	659	906	3
A	560	314	567	325	659	906	3
grave.	570	314	593	325	659	906	3
En	337	326	348	337	659	906	3
el	351	326	358	337	659	906	3
grupo	361	326	385	337	659	906	3
de	388	326	398	337	659	906	3
profilaxis	401	326	438	337	659	906	3
individualizada,	441	326	506	337	659	906	3
los	509	326	521	337	659	906	3
sujetos	524	326	551	337	659	906	3
comenza-	555	326	593	337	659	906	3
ron	337	338	351	349	659	906	3
con	353	338	368	349	659	906	3
una	371	338	386	349	659	906	3
pauta	389	338	412	349	659	906	3
de	415	338	425	349	659	906	3
dos	427	338	442	349	659	906	3
dosis	445	338	465	349	659	906	3
por	468	338	482	349	659	906	3
semana	485	338	515	349	659	906	3
que	518	338	533	349	659	906	3
consistía	536	338	571	349	659	906	3
en	574	338	583	349	659	906	3
la	586	338	593	349	659	906	3
administración	337	350	397	361	659	906	3
de	400	350	409	361	659	906	3
25	412	350	422	361	659	906	3
UI/kg	424	350	448	361	659	906	3
en	451	350	460	361	659	906	3
el	463	350	470	361	659	906	3
primer	473	350	500	361	659	906	3
día	502	350	515	361	659	906	3
seguidos	518	350	552	361	659	906	3
de	555	350	564	361	659	906	3
50	567	350	576	361	659	906	3
UI/	579	350	593	361	659	906	3
kg	337	362	347	373	659	906	3
en	349	362	358	373	659	906	3
el	360	362	367	373	659	906	3
cuarto	369	362	395	373	659	906	3
día.	397	362	412	373	659	906	3
Las	414	362	429	373	659	906	3
dosis	431	362	451	373	659	906	3
y	453	362	458	373	659	906	3
los	460	362	471	373	659	906	3
intervalos	473	362	513	373	659	906	3
de	515	362	524	373	659	906	3
la	526	362	533	373	659	906	3
profilaxis	535	362	573	373	659	906	3
indi-	575	362	593	373	659	906	3
vidualizada	337	374	383	385	659	906	3
se	386	374	394	385	659	906	3
ajustaron	396	374	434	385	659	906	3
dentro	437	374	463	385	659	906	3
de	466	374	475	385	659	906	3
un	478	374	488	385	659	906	3
intervalo	491	374	527	385	659	906	3
de	529	374	539	385	659	906	3
entre	541	374	562	385	659	906	3
25	564	374	574	385	659	906	3
y	576	374	581	385	659	906	3
65	584	374	593	385	659	906	3
UI/kg	337	386	361	397	659	906	3
cada	363	386	382	397	659	906	3
3	384	386	389	397	659	906	3
a	391	386	396	397	659	906	3
5	398	386	403	397	659	906	3
días.	405	386	423	397	659	906	3
La	426	386	437	397	659	906	3
dosis	439	386	459	397	659	906	3
de	461	386	471	397	659	906	3
la	473	386	480	397	659	906	3
profilaxis	483	386	520	397	659	906	3
semanal	522	386	555	397	659	906	3
fue	557	386	570	397	659	906	3
de	572	386	582	397	659	906	3
65	584	386	593	397	659	906	3
UI/kg.	337	397	363	408	659	906	3
Además,	366	397	401	408	659	906	3
en	403	397	413	408	659	906	3
este	415	397	430	408	659	906	3
estudio	432	397	462	408	659	906	3
se	464	397	472	408	659	906	3
evaluó	474	397	501	408	659	906	3
la	503	397	510	408	659	906	3
eficacia	513	397	543	408	659	906	3
hemostática	545	397	593	408	659	906	3
en	337	409	346	420	659	906	3
el	349	409	356	420	659	906	3
tratamiento	359	409	406	420	659	906	3
de	409	409	418	420	659	906	3
los	421	409	433	420	659	906	3
episodios	435	409	473	420	659	906	3
hemorrágicos	476	409	531	420	659	906	3
y	533	409	538	420	659	906	3
se	541	409	549	420	659	906	3
determinó	552	409	593	420	659	906	3
la	337	421	344	432	659	906	3
eficacia	347	421	376	432	659	906	3
hemostática	379	421	427	432	659	906	3
durante	430	421	461	432	659	906	3
el	464	421	471	432	659	906	3
tratamiento	473	421	521	432	659	906	3
perioperatorio	523	421	581	432	659	906	3
de	584	421	593	432	659	906	3
los	337	433	348	444	659	906	3
sujetos	351	433	379	444	659	906	3
sometidos	382	433	423	444	659	906	3
a	426	433	431	444	659	906	3
intervenciones	434	433	492	444	659	906	3
de	495	433	505	444	659	906	3
cirugía	508	433	535	444	659	906	3
mayor.	539	433	566	444	659	906	3
No	569	433	582	444	659	906	3
se	585	433	593	444	659	906	3
observaron	337	445	382	456	659	906	3
episodios	386	445	423	456	659	906	3
hemorrágicos	427	445	482	456	659	906	3
en	485	445	495	456	659	906	3
el	498	445	505	456	659	906	3
45,3%	509	445	534	456	659	906	3
de	537	445	547	456	659	906	3
los	550	445	562	456	659	906	3
sujetos	566	445	593	456	659	906	3
durante	337	457	368	468	659	906	3
el	370	457	377	468	659	906	3
régimen	379	457	411	468	659	906	3
de	413	457	422	468	659	906	3
profilaxis	424	457	462	468	659	906	3
individualizada	464	457	526	468	659	906	3
ni	528	457	535	468	659	906	3
en	537	457	547	468	659	906	3
el	549	457	555	468	659	906	3
17,4%	557	457	582	468	659	906	3
de	584	457	593	468	659	906	3
los	337	469	348	480	659	906	3
sujetos	351	469	379	480	659	906	3
durante	381	469	413	480	659	906	3
el	415	469	422	480	659	906	3
régimen	425	469	457	480	659	906	3
de	460	469	469	480	659	906	3
profilaxis	472	469	509	480	659	906	3
semanal.	512	469	547	480	659	906	3
De	550	469	562	480	659	906	3
los	565	469	576	480	659	906	3
757	579	469	593	480	659	906	3
episodios	337	481	374	492	659	906	3
hemorrágicos	377	481	432	492	659	906	3
observados	434	481	479	492	659	906	3
durante	482	481	513	492	659	906	3
el	516	481	523	492	659	906	3
estudio,	525	481	557	492	659	906	3
el	559	481	566	492	659	906	3
87,3%	569	481	593	492	659	906	3
se	337	493	345	504	659	906	3
controlaron	348	493	396	504	659	906	3
con	399	493	414	504	659	906	3
1	417	493	422	504	659	906	3
inyección	425	493	463	504	659	906	3
y	466	493	471	504	659	906	3
el	475	493	481	504	659	906	3
97,8%	485	493	509	504	659	906	3
con	513	493	527	504	659	906	3
2	531	493	536	504	659	906	3
inyecciones	539	493	585	504	659	906	3
o	588	493	593	504	659	906	3
menos.	337	505	365	516	659	906	3
Por	368	505	382	516	659	906	3
otro	386	505	403	516	659	906	3
lado,	406	505	426	516	659	906	3
se	429	505	437	516	659	906	3
realizaron	440	505	481	516	659	906	3
y	484	505	489	516	659	906	3
evaluaron	492	505	532	516	659	906	3
un	535	505	546	516	659	906	3
total	549	505	568	516	659	906	3
de	571	505	580	516	659	906	3
23	584	505	593	516	659	906	3
intervenciones	337	516	395	527	659	906	3
de	397	516	406	527	659	906	3
cirugía	408	516	436	527	659	906	3
mayor	438	516	464	527	659	906	3
en	466	516	475	527	659	906	3
22	477	516	487	527	659	906	3
sujetos	489	516	517	527	659	906	3
del	519	516	531	527	659	906	3
estudio	533	516	562	527	659	906	3
y	564	516	569	527	659	906	3
de	571	516	581	527	659	906	3
un	583	516	593	527	659	906	3
estudio	337	528	366	539	659	906	3
de	369	528	378	539	659	906	3
extensión.	381	528	421	539	659	906	3
La	424	528	435	539	659	906	3
mayoría	438	528	471	539	659	906	3
de	473	528	483	539	659	906	3
los	485	528	497	539	659	906	3
sujetos	500	528	527	539	659	906	3
(95,7%)	530	528	561	539	659	906	3
recibie-	564	528	593	539	659	906	3
ron	337	540	351	551	659	906	3
una	353	540	368	551	659	906	3
única	371	540	393	551	659	906	3
dosis	396	540	416	551	659	906	3
preoperatoria	419	540	474	551	659	906	3
para	476	540	495	551	659	906	3
mantener	497	540	536	551	659	906	3
la	538	540	546	551	659	906	3
hemostasia	548	540	593	551	659	906	3
durante	337	552	368	563	659	906	3
la	370	552	377	563	659	906	3
intervención.	379	552	432	563	659	906	3
La	434	552	445	563	659	906	3
mayoría	447	552	480	563	659	906	3
de	482	552	491	563	659	906	3
los	493	552	504	563	659	906	3
sujetos	506	552	534	563	659	906	3
recibieron	536	552	576	563	659	906	3
una	578	552	593	563	659	906	3
segunda	337	564	370	575	659	906	3
inyección	372	564	410	575	659	906	3
el	412	564	419	575	659	906	3
día	421	564	434	575	659	906	3
de	436	564	445	575	659	906	3
la	448	564	455	575	659	906	3
intervención.	457	564	510	575	659	906	3
La	512	564	523	575	659	906	3
dosis	526	564	546	575	659	906	3
total	549	564	567	575	659	906	3
admi-	570	564	593	575	659	906	3
nistrada	337	576	370	587	659	906	3
el	372	576	379	587	659	906	3
día	381	576	393	587	659	906	3
de	396	576	405	587	659	906	3
la	407	576	414	587	659	906	3
intervención	417	576	467	587	659	906	3
osciló	469	576	492	587	659	906	3
entre	494	576	515	587	659	906	3
50,8	517	576	534	587	659	906	3
y	536	576	541	587	659	906	3
126,6	543	576	564	587	659	906	3
UI/kg.	567	576	593	587	659	906	3
Respecto	351	588	388	599	659	906	3
al	390	588	397	599	659	906	3
estudio	400	588	429	599	659	906	3
en	432	588	441	599	659	906	3
pacientes	443	588	480	599	659	906	3
de	483	588	492	599	659	906	3
menos	495	588	521	599	659	906	3
de	523	588	533	599	659	906	3
12	535	588	545	599	659	906	3
años,	547	588	568	599	659	906	3
parti-	571	588	593	599	659	906	3
ciparon	337	600	367	611	659	906	3
un	369	600	380	611	659	906	3
total	382	600	401	611	659	906	3
de	403	600	412	611	659	906	3
71	414	600	424	611	659	906	3
pacientes	426	600	463	611	659	906	3
pediátricos	465	600	509	611	659	906	3
varones	511	600	542	611	659	906	3
previamente	544	600	593	611	659	906	3
tratados	337	612	370	623	659	906	3
que	372	612	387	623	659	906	3
padecían	389	612	425	623	659	906	3
hemofilia	428	612	465	623	659	906	3
A	468	612	475	623	659	906	3
grave.	477	612	500	623	659	906	3
De	503	612	515	623	659	906	3
los	517	612	528	623	659	906	3
71	531	612	540	623	659	906	3
pacientes,	542	612	582	623	659	906	3
69	584	612	593	623	659	906	3
recibieron	337	624	377	635	659	906	3
al	379	624	386	635	659	906	3
menos	389	624	415	635	659	906	3
1	417	624	422	635	659	906	3
dosis	424	624	444	635	659	906	3
del	446	624	458	635	659	906	3
medicamento	460	624	515	635	659	906	3
y	517	624	522	635	659	906	3
fueron	524	624	550	635	659	906	3
evaluables	552	624	593	635	659	906	3
para	337	636	355	646	659	906	3
la	359	636	366	646	659	906	3
eficacia.	369	636	402	646	659	906	3
La	405	636	416	646	659	906	3
pauta	420	636	443	646	659	906	3
profiláctica	446	636	492	646	659	906	3
de	495	636	505	646	659	906	3
inicio	508	636	531	646	659	906	3
consistió	534	636	570	646	659	906	3
en	573	636	582	646	659	906	3
la	586	636	593	646	659	906	3
administración	337	647	397	658	659	906	3
de	400	647	409	658	659	906	3
25	412	647	422	658	659	906	3
UI/kg	424	647	448	658	659	906	3
en	451	647	460	658	659	906	3
el	463	647	470	658	659	906	3
primer	473	647	500	658	659	906	3
día	502	647	515	658	659	906	3
seguidos	518	647	552	658	659	906	3
de	555	647	564	658	659	906	3
50	567	647	576	658	659	906	3
UI/	579	647	593	658	659	906	3
kg	337	659	347	670	659	906	3
en	350	659	360	670	659	906	3
el	364	659	370	670	659	906	3
cuarto	374	659	400	670	659	906	3
día.	404	659	419	670	659	906	3
Se	423	659	432	670	659	906	3
permitió	436	659	471	670	659	906	3
una	474	659	490	670	659	906	3
dosificación	493	659	542	670	659	906	3
de	545	659	555	670	659	906	3
hasta	558	659	580	670	659	906	3
80	584	659	593	670	659	906	3
UI/kg	337	671	361	682	659	906	3
e	364	671	368	682	659	906	3
intervalos	371	671	410	682	659	906	3
de	413	671	423	682	659	906	3
dosificación	425	671	474	682	659	906	3
tan	476	671	490	682	659	906	3
cortos	492	671	518	682	659	906	3
como	520	671	543	682	659	906	3
de	546	671	555	682	659	906	3
dos	558	671	572	682	659	906	3
días,	575	671	593	682	659	906	3
y	337	683	341	694	659	906	3
se	344	683	352	694	659	906	3
utilizó	355	683	381	694	659	906	3
en	384	683	393	694	659	906	3
un	396	683	407	694	659	906	3
número	410	683	440	694	659	906	3
limitado	443	683	477	694	659	906	3
de	480	683	490	694	659	906	3
pacientes	493	683	530	694	659	906	3
del	533	683	545	694	659	906	3
estudio.	548	683	579	694	659	906	3
La	582	683	593	694	659	906	3
mayoría	337	695	370	706	659	906	3
de	371	695	381	706	659	906	3
los	383	695	394	706	659	906	3
pacientes	396	695	433	706	659	906	3
(78,3%)	435	695	466	706	659	906	3
permanecieron	468	695	528	706	659	906	3
en	530	695	540	706	659	906	3
una	542	695	557	706	659	906	3
pauta	559	695	582	706	659	906	3
de	584	695	593	706	659	906	3
administración	337	707	397	718	659	906	3
con	399	707	414	718	659	906	3
dosis	416	707	437	718	659	906	3
alternas	439	707	471	718	659	906	3
(mediana	473	707	511	718	659	906	3
de	513	707	522	718	659	906	3
31,73	524	707	546	718	659	906	3
UI/kg	548	707	572	718	659	906	3
de	574	707	584	718	659	906	3
la	586	707	593	718	659	906	3
dosis	337	719	357	730	659	906	3
baja	359	719	377	730	659	906	3
y	379	719	384	730	659	906	3
de	386	719	396	730	659	906	3
55,87	398	719	420	730	659	906	3
UI/kg	422	719	446	730	659	906	3
de	449	719	458	730	659	906	3
la	460	719	468	730	659	906	3
dosis	470	719	490	730	659	906	3
alta).	493	719	514	730	659	906	3
El	516	719	525	730	659	906	3
46,4%	527	719	552	730	659	906	3
de	554	719	564	730	659	906	3
los	566	719	578	730	659	906	3
pa-	580	719	593	730	659	906	3
cientes	337	731	364	742	659	906	3
pediátricos	367	731	411	742	659	906	3
no	415	731	425	742	659	906	3
presentaron	429	731	477	742	659	906	3
episodios	480	731	518	742	659	906	3
hemorrágicos.	521	731	578	742	659	906	3
De	581	731	593	742	659	906	3
los	337	743	348	754	659	906	3
86	351	743	361	754	659	906	3
episodios	363	743	401	754	659	906	3
hemorrágicos	404	743	458	754	659	906	3
observados	461	743	507	754	659	906	3
durante	510	743	541	754	659	906	3
este	544	743	559	754	659	906	3
estudio,	562	743	593	754	659	906	3
el	337	755	343	766	659	906	3
81,4%	346	755	371	766	659	906	3
se	374	755	382	766	659	906	3
controlaron	384	755	432	766	659	906	3
con	435	755	449	766	659	906	3
1	452	755	457	766	659	906	3
inyección	460	755	497	766	659	906	3
y	500	755	505	766	659	906	3
el	508	755	514	766	659	906	3
93,0%	517	755	542	766	659	906	3
con	545	755	559	766	659	906	3
2	562	755	567	766	659	906	3
inyec-	570	755	593	766	659	906	3
ciones	337	766	362	777	659	906	3
o	365	766	371	777	659	906	3
menos.	374	766	402	777	659	906	3
La	406	766	417	777	659	906	3
mediana	420	766	455	777	659	906	3
de	458	766	468	777	659	906	3
la	471	766	479	777	659	906	3
dosis	482	766	502	777	659	906	3
global	506	766	531	777	659	906	3
para	535	766	553	777	659	906	3
tratar	556	766	579	777	659	906	3
un	583	766	593	777	659	906	3
episodio	337	778	371	789	659	906	3
hemorrágico	373	778	424	789	659	906	3
fue	426	778	439	789	659	906	3
54,90	441	778	463	789	659	906	3
UI/kg	465	778	489	789	659	906	3
(29,41	492	778	517	789	659	906	3
-	519	778	522	789	659	906	3
71,09).	524	778	552	789	659	906	3
Evaluación	135	64	192	78	659	906	4
positiva	195	64	235	78	659	906	4
de	238	64	250	78	659	906	4
medicamentos:	253	64	329	78	659	906	4
septiembre,	332	64	390	78	659	906	4
octubre	393	64	432	78	659	906	4
y	435	64	441	78	659	906	4
noviembre	444	64	498	78	659	906	4
2015	501	64	525	78	659	906	4
En	80	100	92	111	659	906	4
raras	95	100	116	111	659	906	4
ocasiones	119	100	160	111	659	906	4
se	163	100	171	111	659	906	4
han	174	100	190	111	659	906	4
notificado	193	100	235	111	659	906	4
reacciones	238	100	282	111	659	906	4
de	285	100	295	111	659	906	4
hiper-	298	100	323	111	659	906	4
sensibilidad.	66	112	118	123	659	906	4
Elocta	121	112	148	123	659	906	4
®	148	112	153	119	659	906	4
fue	155	112	168	123	659	906	4
designado	171	112	213	123	659	906	4
como	216	112	239	123	659	906	4
medicamento	242	112	298	123	659	906	4
huér-	300	112	323	123	659	906	4
fano	66	124	85	135	659	906	4
el	88	124	95	135	659	906	4
20	97	124	107	135	659	906	4
de	110	124	119	135	659	906	4
septiembre	122	124	168	135	659	906	4
de	170	124	180	135	659	906	4
2010.	183	124	205	135	659	906	4
7.	66	159	74	170	659	906	4
ELVITEGRAVIR/COBICISTAT/EMTRICITABINA/	76	159	303	170	659	906	4
TENOFOVIR	66	171	126	182	659	906	4
ALAFENAMIDA	128	171	203	182	659	906	4
(Genvoya	205	171	243	182	659	906	4
®	243	172	248	179	659	906	4
)	248	171	253	182	659	906	4
1,19	253	172	263	178	659	906	4
Elvitegravir	80	195	129	206	659	906	4
es	133	195	141	206	659	906	4
un	144	195	155	206	659	906	4
inhibidor	158	195	197	206	659	906	4
de	200	195	210	206	659	906	4
la	213	195	221	206	659	906	4
transferencia	224	195	279	206	659	906	4
de	282	195	292	206	659	906	4
las	295	195	306	206	659	906	4
he-	310	195	323	206	659	906	4
bras	66	207	84	218	659	906	4
de	87	207	97	218	659	906	4
la	100	207	107	218	659	906	4
integrasa	111	207	149	218	659	906	4
del	152	207	164	218	659	906	4
VIH-1.	168	207	197	218	659	906	4
La	201	207	212	218	659	906	4
inhibición	215	207	258	218	659	906	4
de	261	207	270	218	659	906	4
la	274	207	281	218	659	906	4
integrasa	284	207	323	218	659	906	4
impide	66	219	95	230	659	906	4
la	98	219	106	230	659	906	4
integración	109	219	156	230	659	906	4
del	160	219	172	230	659	906	4
ADN	176	219	199	230	659	906	4
del	203	219	215	230	659	906	4
VIH-1	218	219	245	230	659	906	4
en	249	219	259	230	659	906	4
el	262	219	269	230	659	906	4
ADN	272	219	296	230	659	906	4
genó-	299	219	323	230	659	906	4
mico	66	231	86	242	659	906	4
del	90	231	103	242	659	906	4
huésped	107	231	141	242	659	906	4
con	145	231	160	242	659	906	4
el	164	231	171	242	659	906	4
consiguiente	175	231	227	242	659	906	4
bloqueo	231	231	265	242	659	906	4
de	269	231	278	242	659	906	4
la	282	231	290	242	659	906	4
forma-	294	231	323	242	659	906	4
ción	66	243	84	254	659	906	4
de	86	243	96	254	659	906	4
provirus	98	243	133	254	659	906	4
del	135	243	148	254	659	906	4
VIH-1	150	243	177	254	659	906	4
y	179	243	184	254	659	906	4
de	186	243	196	254	659	906	4
la	198	243	206	254	659	906	4
propagación	208	243	260	254	659	906	4
de	263	243	272	254	659	906	4
la	275	243	282	254	659	906	4
infección	284	243	323	254	659	906	4
viral.	66	255	88	266	659	906	4
Emtricitabina	92	255	149	266	659	906	4
y	153	255	158	266	659	906	4
tenofovir	162	255	200	266	659	906	4
alafenamida	204	255	255	266	659	906	4
son	259	255	274	266	659	906	4
sustratos	277	255	315	266	659	906	4
e	318	255	323	266	659	906	4
inhibidores	66	266	113	277	659	906	4
competitivos	116	266	170	277	659	906	4
de	173	266	182	277	659	906	4
la	185	266	193	277	659	906	4
transcriptasa	196	266	250	277	659	906	4
inversa	253	266	283	277	659	906	4
del	286	266	298	277	659	906	4
VIH.	301	266	323	277	659	906	4
Después	66	278	101	289	659	906	4
de	105	278	115	289	659	906	4
su	119	278	129	289	659	906	4
fosforilación	133	278	186	289	659	906	4
se	190	278	198	289	659	906	4
incorporan	202	278	249	289	659	906	4
en	253	278	263	289	659	906	4
la	267	278	275	289	659	906	4
cadena	279	278	309	289	659	906	4
de	313	278	323	289	659	906	4
ADN	66	290	89	301	659	906	4
viral	92	290	111	301	659	906	4
y	114	290	119	301	659	906	4
como	122	290	145	301	659	906	4
consecuencia	148	290	203	301	659	906	4
se	206	290	214	301	659	906	4
termina	217	290	250	301	659	906	4
la	253	290	261	301	659	906	4
cadena.	264	290	296	301	659	906	4
Cobi-	299	290	323	301	659	906	4
cistat	66	302	88	313	659	906	4
aumenta	91	302	127	313	659	906	4
la	129	302	137	313	659	906	4
exposición	139	302	183	313	659	906	4
sistémica	186	302	224	313	659	906	4
de	226	302	236	313	659	906	4
elvitegravir	238	302	285	313	659	906	4
sin	287	302	299	313	659	906	4
tener	301	302	323	313	659	906	4
un	66	314	77	325	659	906	4
efecto	79	314	104	325	659	906	4
antiviral	107	314	143	325	659	906	4
directo.	145	314	177	325	659	906	4
Genvoya	80	326	117	337	659	906	4
®	117	327	121	333	659	906	4
está	125	326	141	337	659	906	4
indicado	145	326	181	337	659	906	4
para	185	326	203	337	659	906	4
el	207	326	214	337	659	906	4
tratamiento	217	326	267	337	659	906	4
de	270	326	280	337	659	906	4
adultos	283	326	314	337	659	906	4
y	318	326	323	337	659	906	4
adolescentes	66	338	118	349	659	906	4
(a	122	338	130	349	659	906	4
partir	134	338	158	349	659	906	4
de	161	338	171	349	659	906	4
12	174	338	184	349	659	906	4
años	188	338	207	349	659	906	4
con	211	338	226	349	659	906	4
el	229	338	236	349	659	906	4
peso	240	338	259	349	659	906	4
corporal	262	338	298	349	659	906	4
de	302	338	311	349	659	906	4
al	315	338	323	349	659	906	4
menos	66	350	93	361	659	906	4
35	96	350	106	361	659	906	4
kg)	109	350	122	361	659	906	4
infectados	125	350	168	361	659	906	4
con	171	350	186	361	659	906	4
el	189	350	196	361	659	906	4
virus	199	350	220	361	659	906	4
de	223	350	233	361	659	906	4
la	236	350	243	361	659	906	4
inmunodeficiencia	246	350	323	361	659	906	4
humana	66	362	100	373	659	906	4
tipo	103	362	120	373	659	906	4
1	123	362	128	373	659	906	4
sin	130	362	142	373	659	906	4
ningún	145	362	175	373	659	906	4
tipo	178	362	194	373	659	906	4
de	197	362	207	373	659	906	4
mutaciones	210	362	257	373	659	906	4
conocidas	260	362	302	373	659	906	4
aso-	305	362	323	373	659	906	4
ciadas,	66	374	94	385	659	906	4
con	97	374	112	385	659	906	4
resistencia	114	374	157	385	659	906	4
a	160	374	164	385	659	906	4
la	167	374	174	385	659	906	4
clase	176	374	197	385	659	906	4
de	199	374	208	385	659	906	4
inhibidores	211	374	258	385	659	906	4
de	260	374	270	385	659	906	4
la	272	374	279	385	659	906	4
integrasa,	282	374	323	385	659	906	4
emtricitabina	66	385	122	396	659	906	4
o	124	385	129	396	659	906	4
tenofovir.	132	385	172	396	659	906	4
Ha	174	385	187	396	659	906	4
mostrado	189	385	229	396	659	906	4
capacidad	231	385	274	396	659	906	4
para	276	385	295	396	659	906	4
lograr	297	385	323	396	659	906	4
una	66	397	82	408	659	906	4
potente	85	397	117	408	659	906	4
respuesta	121	397	160	408	659	906	4
antirretroviral	164	397	223	408	659	906	4
con	227	397	242	408	659	906	4
un	246	397	256	408	659	906	4
comprimido	260	397	311	408	659	906	4
al	315	397	323	408	659	906	4
día.	66	409	82	420	659	906	4
El	85	409	94	420	659	906	4
tratamiento	97	409	146	420	659	906	4
debe	150	409	169	420	659	906	4
ser	172	409	184	420	659	906	4
prescrito	187	409	224	420	659	906	4
por	227	409	242	420	659	906	4
un	245	409	256	420	659	906	4
médico	259	409	289	420	659	906	4
con	292	409	307	420	659	906	4
ex-	310	409	323	420	659	906	4
periencia	66	421	104	432	659	906	4
en	107	421	116	432	659	906	4
el	119	421	126	432	659	906	4
manejo	129	421	160	432	659	906	4
de	162	421	172	432	659	906	4
la	175	421	182	432	659	906	4
infección	185	421	223	432	659	906	4
por	226	421	240	432	659	906	4
VIH.	243	421	265	432	659	906	4
Dos	80	433	97	444	659	906	4
ensayos	101	433	133	444	659	906	4
clínicos	137	433	169	444	659	906	4
aleatorizados,	173	433	231	444	659	906	4
doble	235	433	258	444	659	906	4
ciego,	263	433	287	444	659	906	4
fase	291	433	307	444	659	906	4
III	311	433	323	444	659	906	4
han	66	445	82	456	659	906	4
mostrado	85	445	125	456	659	906	4
que	129	445	144	456	659	906	4
la	147	445	155	456	659	906	4
combinación	158	445	213	456	659	906	4
de	216	445	226	456	659	906	4
tenofovir	229	445	267	456	659	906	4
alafenamida	271	445	323	456	659	906	4
coformulado	66	457	120	468	659	906	4
con	124	457	140	468	659	906	4
elvitegravir,	144	457	193	468	659	906	4
cobicistat	197	457	238	468	659	906	4
y	242	457	247	468	659	906	4
emtricitabina	252	457	307	468	659	906	4
no	312	457	323	468	659	906	4
es	66	469	74	480	659	906	4
inferior	78	469	110	480	659	906	4
que	114	469	129	480	659	906	4
tenofovir	133	469	171	480	659	906	4
disoproxil	175	469	217	480	659	906	4
fumarato	221	469	260	480	659	906	4
con	264	469	279	480	659	906	4
la	284	469	291	480	659	906	4
misma	295	469	323	480	659	906	4
combinación;	66	481	123	492	659	906	4
y	126	481	131	492	659	906	4
que	134	481	149	492	659	906	4
podría	152	481	180	492	659	906	4
tener	183	481	204	492	659	906	4
beneficios	207	481	248	492	659	906	4
en	251	481	261	492	659	906	4
el	264	481	271	492	659	906	4
perfil	274	481	295	492	659	906	4
de	299	481	308	492	659	906	4
se-	311	481	323	492	659	906	4
guridad	66	493	99	504	659	906	4
renal	101	493	122	504	659	906	4
y	125	493	130	504	659	906	4
óseo.	132	493	153	504	659	906	4
La	156	493	167	504	659	906	4
variable	170	493	203	504	659	906	4
principal	206	493	243	504	659	906	4
de	246	493	256	504	659	906	4
los	258	493	270	504	659	906	4
estudios	273	493	307	504	659	906	4
fue	310	493	323	504	659	906	4
la	66	504	74	515	659	906	4
proporción	78	504	124	515	659	906	4
de	129	504	138	515	659	906	4
pacientes	142	504	181	515	659	906	4
con	185	504	200	515	659	906	4
menos	204	504	231	515	659	906	4
de	235	504	245	515	659	906	4
50	249	504	259	515	659	906	4
copias	263	504	289	515	659	906	4
por	293	504	308	515	659	906	4
ml	312	504	323	515	659	906	4
en	66	516	76	527	659	906	4
plasma	79	516	108	527	659	906	4
de	111	516	121	527	659	906	4
VIH-1	124	516	151	527	659	906	4
RNA;	154	516	180	527	659	906	4
entre	183	516	204	527	659	906	4
las	207	516	218	527	659	906	4
variables	221	516	258	527	659	906	4
secundarias	261	516	310	527	659	906	4
de	313	516	323	527	659	906	4
seguridad	66	528	107	539	659	906	4
estudiadas	109	528	153	539	659	906	4
se	156	528	164	539	659	906	4
encuentra	166	528	208	539	659	906	4
el	210	528	217	539	659	906	4
incremento	219	528	266	539	659	906	4
de	269	528	279	539	659	906	4
creatinina	281	528	323	539	659	906	4
en	66	540	76	551	659	906	4
suero	78	540	101	551	659	906	4
y	104	540	108	551	659	906	4
decremento	111	540	160	551	659	906	4
en	162	540	172	551	659	906	4
densidad	175	540	212	551	659	906	4
mineral	215	540	247	551	659	906	4
ósea.	250	540	271	551	659	906	4
El	80	552	89	563	659	906	4
efecto	92	552	117	563	659	906	4
secundario	120	552	166	563	659	906	4
más	169	552	185	563	659	906	4
común	188	552	216	563	659	906	4
fueron	219	552	247	563	659	906	4
las	250	552	261	563	659	906	4
náuseas.	264	552	299	563	659	906	4
Gen-	302	552	323	563	659	906	4
voya	66	564	85	575	659	906	4
®	85	565	90	571	659	906	4
tuvo	93	564	112	575	659	906	4
un	115	564	125	575	659	906	4
impacto	129	564	163	575	659	906	4
bajo	166	564	184	575	659	906	4
sobre	187	564	210	575	659	906	4
la	213	564	221	575	659	906	4
seguridad	224	564	265	575	659	906	4
renal	268	564	289	575	659	906	4
y	292	564	297	575	659	906	4
sobre	300	564	323	575	659	906	4
la	66	576	74	587	659	906	4
densidad	76	576	114	587	659	906	4
mineral	117	576	149	587	659	906	4
ósea	151	576	170	587	659	906	4
en	173	576	182	587	659	906	4
comparación	185	576	240	587	659	906	4
con	243	576	258	587	659	906	4
el	261	576	267	587	659	906	4
tenofovir	270	576	308	587	659	906	4
di-	311	576	323	587	659	906	4
soproxil	66	588	100	599	659	906	4
ya	102	588	112	599	659	906	4
comercializado.	115	588	180	599	659	906	4
8.	66	623	74	634	659	906	4
ETANERCEPT	76	623	143	634	659	906	4
(Benepali	146	623	186	635	659	906	4
®	186	624	191	631	659	906	4
)	191	623	195	635	659	906	4
9,20	196	624	206	631	659	906	4
Etanercept	80	647	126	658	659	906	4
es	129	647	137	658	659	906	4
un	140	647	151	658	659	906	4
inmunosupresor.	154	647	224	658	659	906	4
Es	227	647	238	658	659	906	4
una	241	647	256	658	659	906	4
proteína	260	647	295	658	659	906	4
de	298	647	307	658	659	906	4
fu-	311	647	323	658	659	906	4
sión	66	659	83	670	659	906	4
que	86	659	101	670	659	906	4
se	104	659	112	670	659	906	4
une	114	659	130	670	659	906	4
preferentemente	132	659	200	670	659	906	4
al	203	659	210	670	659	906	4
factor	213	659	238	670	659	906	4
de	241	659	250	670	659	906	4
necrosis	253	659	286	670	659	906	4
tumoral	289	659	323	670	659	906	4
(TNF-alfa)	66	671	113	682	659	906	4
y	115	671	120	682	659	906	4
por	122	671	137	682	659	906	4
tanto	139	671	162	682	659	906	4
inhibe	164	671	190	682	659	906	4
la	192	671	200	682	659	906	4
actividad	202	671	241	682	659	906	4
biológica	243	671	281	682	659	906	4
del	284	671	296	682	659	906	4
TNF-	298	671	323	682	659	906	4
alfa.	66	683	85	694	659	906	4
®	117	695	121	702	659	906	4
es	125	695	133	706	659	906	4
un	137	695	147	706	659	906	4
medicamento	151	695	207	706	659	906	4
biológico	211	695	250	706	659	906	4
similar	254	695	283	706	659	906	4
al	287	695	294	706	659	906	4
de	298	695	307	706	659	906	4
re-	311	695	323	706	659	906	4
ferencia	66	707	99	718	659	906	4
que	102	707	117	718	659	906	4
es	120	707	128	718	659	906	4
Enbrel	131	707	159	718	659	906	4
®	159	707	164	714	659	906	4
(etanercept)	167	707	217	718	659	906	4
que	220	707	235	718	659	906	4
fue	238	707	251	718	659	906	4
autorizado	254	707	299	718	659	906	4
en	302	707	312	718	659	906	4
la	315	707	323	718	659	906	4
Unión	66	719	93	730	659	906	4
Europea	96	719	131	730	659	906	4
el	134	719	141	730	659	906	4
3	144	719	148	730	659	906	4
de	151	719	161	730	659	906	4
febrero	163	719	193	730	659	906	4
de	196	719	206	730	659	906	4
2000.	208	719	231	730	659	906	4
Las	80	731	95	742	659	906	4
indicaciones	98	731	150	742	659	906	4
aprobadas	153	731	196	742	659	906	4
son	199	731	213	742	659	906	4
las	216	731	227	742	659	906	4
siguientes:	230	731	274	742	659	906	4
Artritis	80	743	111	753	659	906	4
reumatoide	113	743	159	753	659	906	4
Benepali	80	754	117	765	659	906	4
®	117	755	121	762	659	906	4
,	121	754	124	765	659	906	4
en	126	754	136	765	659	906	4
combinación	138	754	192	765	659	906	4
con	195	754	210	765	659	906	4
metotrexato,	212	754	265	765	659	906	4
está	268	754	284	765	659	906	4
indicado	286	754	323	765	659	906	4
en	66	766	76	777	659	906	4
el	78	766	85	777	659	906	4
tratamiento	87	766	137	777	659	906	4
de	139	766	148	777	659	906	4
la	151	766	158	777	659	906	4
artritis	161	766	189	777	659	906	4
reumatoide	192	766	239	777	659	906	4
activa	241	766	266	777	659	906	4
de	268	766	278	777	659	906	4
moderada	280	766	323	777	659	906	4
a	66	778	71	789	659	906	4
grave	74	778	96	789	659	906	4
en	99	778	109	789	659	906	4
adultos,	112	778	145	789	659	906	4
cuando	149	778	179	789	659	906	4
la	183	778	190	789	659	906	4
respuesta	193	778	232	789	659	906	4
a	236	778	240	789	659	906	4
fármacos	244	778	282	789	659	906	4
antirreu-	286	778	323	789	659	906	4
máticos	337	100	369	111	659	906	4
que	373	100	388	111	659	906	4
modifican	392	100	433	111	659	906	4
la	437	100	445	111	659	906	4
enfermedad,	448	100	501	111	659	906	4
incluido	505	100	539	111	659	906	4
metotrexato	543	100	593	111	659	906	4
(a	337	112	345	123	659	906	4
no	348	112	359	123	659	906	4
ser	362	112	374	123	659	906	4
que	377	112	392	123	659	906	4
esté	395	112	411	123	659	906	4
contraindicado),	414	112	484	123	659	906	4
ha	487	112	497	123	659	906	4
sido	500	112	518	123	659	906	4
inadecuada.	521	112	571	123	659	906	4
Pue-	574	112	593	123	659	906	4
de	337	124	346	135	659	906	4
administrarse	350	124	407	135	659	906	4
como	411	124	434	135	659	906	4
monoterapia	437	124	491	135	659	906	4
en	495	124	504	135	659	906	4
caso	508	124	526	135	659	906	4
de	530	124	539	135	659	906	4
intolerancia	543	124	593	135	659	906	4
a	337	136	341	147	659	906	4
metotrexato	346	136	396	147	659	906	4
o	400	136	405	147	659	906	4
cuando	410	136	440	147	659	906	4
el	444	136	451	147	659	906	4
tratamiento	455	136	505	147	659	906	4
contínuo	509	136	546	147	659	906	4
con	550	136	565	147	659	906	4
meto-	569	136	593	147	659	906	4
trexato	337	147	366	158	659	906	4
no	369	147	380	158	659	906	4
sea	382	147	395	158	659	906	4
apropiado.	398	147	443	158	659	906	4
También	351	159	387	170	659	906	4
está	392	159	408	170	659	906	4
indicado	412	159	448	170	659	906	4
para	452	159	471	170	659	906	4
el	475	159	482	170	659	906	4
tratamiento	486	159	535	170	659	906	4
de	540	159	549	170	659	906	4
la	553	159	561	170	659	906	4
artritis	565	159	593	170	659	906	4
reumatoide	337	171	384	182	659	906	4
progresiva,	387	171	433	182	659	906	4
activa	437	171	461	182	659	906	4
y	465	171	469	182	659	906	4
grave	473	171	495	182	659	906	4
en	498	171	508	182	659	906	4
adultos	511	171	542	182	659	906	4
que	545	171	560	182	659	906	4
no	564	171	574	182	659	906	4
han	578	171	593	182	659	906	4
sido	337	183	354	194	659	906	4
tratados	358	183	392	194	659	906	4
previamente	396	183	448	194	659	906	4
con	451	183	466	194	659	906	4
metotrexato.	470	183	523	194	659	906	4
Solo	527	183	546	194	659	906	4
o	550	183	555	194	659	906	4
en	559	183	568	194	659	906	4
com-	572	183	593	194	659	906	4
binación	337	195	373	206	659	906	4
con	378	195	393	206	659	906	4
metotrexato,	398	195	451	206	659	906	4
ha	456	195	466	206	659	906	4
mostrado	470	195	510	206	659	906	4
reducir	515	195	545	206	659	906	4
la	550	195	557	206	659	906	4
tasa	562	195	579	206	659	906	4
de	584	195	593	206	659	906	4
progresión	337	207	381	218	659	906	4
del	384	207	397	218	659	906	4
daño	400	207	421	218	659	906	4
de	424	207	433	218	659	906	4
las	436	207	448	218	659	906	4
articulaciones,	451	207	511	218	659	906	4
medido	514	207	546	218	659	906	4
a	549	207	553	218	659	906	4
través	556	207	581	218	659	906	4
de	584	207	593	218	659	906	4
análisis	337	219	368	230	659	906	4
radiológico,	371	219	421	230	659	906	4
así	423	219	435	230	659	906	4
como	438	219	461	230	659	906	4
mejorar	463	219	496	230	659	906	4
la	499	219	507	230	659	906	4
función	509	219	541	230	659	906	4
física.	544	219	569	230	659	906	4
Artritis	351	231	381	242	659	906	4
psoriásica	384	231	425	242	659	906	4
Tratamiento	351	243	403	254	659	906	4
de	405	243	415	254	659	906	4
la	417	243	425	254	659	906	4
artritis	427	243	456	254	659	906	4
psoriásica	459	243	501	254	659	906	4
activa	503	243	528	254	659	906	4
y	531	243	535	254	659	906	4
progresiva	538	243	581	254	659	906	4
en	584	243	593	254	659	906	4
adultos	337	255	368	266	659	906	4
cuando	371	255	402	266	659	906	4
la	405	255	413	266	659	906	4
respuesta	416	255	455	266	659	906	4
a	458	255	463	266	659	906	4
una	466	255	482	266	659	906	4
terapia	485	255	514	266	659	906	4
previa	517	255	543	266	659	906	4
con	547	255	562	266	659	906	4
fárma-	565	255	593	266	659	906	4
cos	337	266	350	277	659	906	4
antirreumáticos	354	266	420	277	659	906	4
modificadores	423	266	482	277	659	906	4
de	485	266	495	277	659	906	4
la	499	266	506	277	659	906	4
enfermedad	509	266	559	277	659	906	4
ha	562	266	573	277	659	906	4
sido	576	266	593	277	659	906	4
inadecuada.	337	278	387	289	659	906	4
Se	391	278	400	289	659	906	4
ha	404	278	414	289	659	906	4
demostrado	417	278	467	289	659	906	4
que	470	278	485	289	659	906	4
Benepali	489	278	525	289	659	906	4
®	525	279	529	286	659	906	4
mejora	533	278	562	289	659	906	4
la	565	278	573	289	659	906	4
fun-	576	278	593	289	659	906	4
ción	337	290	355	301	659	906	4
física	357	290	379	301	659	906	4
en	381	290	391	301	659	906	4
pacientes	394	290	432	301	659	906	4
con	435	290	450	301	659	906	4
artritis	452	290	481	301	659	906	4
psoriásica,	484	290	528	301	659	906	4
y	531	290	536	301	659	906	4
que	538	290	553	301	659	906	4
reduce	556	290	583	301	659	906	4
la	586	290	593	301	659	906	4
tasa	337	302	354	313	659	906	4
de	357	302	367	313	659	906	4
progresión	370	302	414	313	659	906	4
del	418	302	430	313	659	906	4
daño	433	302	455	313	659	906	4
de	458	302	467	313	659	906	4
las	471	302	482	313	659	906	4
articulaciones	486	302	544	313	659	906	4
periféricas,	547	302	593	313	659	906	4
medido	337	314	368	325	659	906	4
a	371	314	375	325	659	906	4
través	378	314	402	325	659	906	4
de	405	314	415	325	659	906	4
análisis	417	314	448	325	659	906	4
radiológico,	451	314	501	325	659	906	4
en	504	314	514	325	659	906	4
pacientes	516	314	555	325	659	906	4
con	558	314	573	325	659	906	4
sub-	575	314	593	325	659	906	4
tipos	337	326	357	337	659	906	4
poliarticulares	360	326	421	337	659	906	4
simétricos	423	326	466	337	659	906	4
de	469	326	478	337	659	906	4
la	481	326	488	337	659	906	4
enfermedad.	491	326	543	337	659	906	4
Espondilitis	351	338	399	349	659	906	4
anquilosante	402	338	453	349	659	906	4
Tratamiento	351	350	402	361	659	906	4
de	407	350	416	361	659	906	4
la	420	350	428	361	659	906	4
espondilitis	432	350	480	361	659	906	4
anquilosante	484	350	538	361	659	906	4
activa	542	350	567	361	659	906	4
grave	571	350	593	361	659	906	4
en	337	362	346	373	659	906	4
adultos	350	362	381	373	659	906	4
que	384	362	399	373	659	906	4
han	402	362	418	373	659	906	4
tenido	421	362	448	373	659	906	4
una	451	362	467	373	659	906	4
respuesta	470	362	509	373	659	906	4
inadecuada	512	362	560	373	659	906	4
a	564	362	568	373	659	906	4
la	572	362	579	373	659	906	4
te-	582	362	593	373	659	906	4
rapia	337	374	358	385	659	906	4
convencional.	361	374	419	385	659	906	4
Espondiloartritis	351	386	420	397	659	906	4
axial	423	386	443	397	659	906	4
no	446	386	456	397	659	906	4
radiográfica	458	386	508	397	659	906	4
Tratamiento	351	397	402	408	659	906	4
de	406	397	416	408	659	906	4
la	420	397	427	408	659	906	4
espondiloartritis	431	397	501	408	659	906	4
axial	504	397	525	408	659	906	4
no	528	397	539	408	659	906	4
radiográfica	543	397	593	408	659	906	4
grave	337	409	359	420	659	906	4
en	362	409	372	420	659	906	4
adultos	376	409	407	420	659	906	4
con	411	409	426	420	659	906	4
signos	430	409	456	420	659	906	4
objetivos	459	409	497	420	659	906	4
de	501	409	511	420	659	906	4
inflamación,	514	409	566	420	659	906	4
como	570	409	593	420	659	906	4
elevación	337	421	376	432	659	906	4
de	379	421	388	432	659	906	4
la	391	421	399	432	659	906	4
proteína	402	421	437	432	659	906	4
C-reactiva	440	421	484	432	659	906	4
y/o	487	421	500	432	659	906	4
imagen	503	421	533	432	659	906	4
por	536	421	551	432	659	906	4
Resonan-	554	421	593	432	659	906	4
cia	337	433	349	444	659	906	4
Magnética,	351	433	398	444	659	906	4
que	400	433	415	444	659	906	4
han	418	433	433	444	659	906	4
tenido	436	433	462	444	659	906	4
una	465	433	480	444	659	906	4
respuesta	483	433	522	444	659	906	4
inadecuada	524	433	572	444	659	906	4
a	574	433	579	444	659	906	4
los	581	433	593	444	659	906	4
antiinflamatorios	337	445	409	456	659	906	4
no	412	445	422	456	659	906	4
esteroideos.	425	445	474	456	659	906	4
Psoriasis	351	457	388	468	659	906	4
en	391	457	400	468	659	906	4
placas	403	457	428	468	659	906	4
Tratamiento	351	469	402	480	659	906	4
de	405	469	414	480	659	906	4
adultos	417	469	448	480	659	906	4
con	450	469	465	480	659	906	4
psoriasis	467	469	504	480	659	906	4
en	506	469	516	480	659	906	4
placas	518	469	544	480	659	906	4
de	546	469	556	480	659	906	4
modera-	558	469	593	480	659	906	4
da	337	481	347	492	659	906	4
a	350	481	355	492	659	906	4
grave	358	481	379	492	659	906	4
que	382	481	397	492	659	906	4
no	400	481	411	492	659	906	4
han	414	481	430	492	659	906	4
respondido	433	481	480	492	659	906	4
o	483	481	488	492	659	906	4
que	491	481	506	492	659	906	4
tienen	509	481	534	492	659	906	4
contraindica-	537	481	593	492	659	906	4
da,	337	493	350	504	659	906	4
o	352	493	357	504	659	906	4
no	360	493	371	504	659	906	4
toleran	373	493	403	504	659	906	4
otra	406	493	423	504	659	906	4
terapia	425	493	455	504	659	906	4
sistémica,	457	493	498	504	659	906	4
incluyendo	501	493	547	504	659	906	4
ciclospori-	549	493	593	504	659	906	4
na,	337	505	350	515	659	906	4
metotrexato	352	505	403	515	659	906	4
o	406	505	411	515	659	906	4
psoraleno	414	505	455	515	659	906	4
y	458	505	463	515	659	906	4
luz	465	505	478	515	659	906	4
ultravioleta	480	505	528	515	659	906	4
A.	531	505	541	515	659	906	4
Los	351	516	367	527	659	906	4
estudios	370	516	404	527	659	906	4
han	408	516	424	527	659	906	4
mostrado	427	516	467	527	659	906	4
que	471	516	486	527	659	906	4
Benepali	489	516	526	527	659	906	4
®	526	517	530	524	659	906	4
tiene	534	516	554	527	659	906	4
un	557	516	568	527	659	906	4
perfil	572	516	593	527	659	906	4
comparable	337	528	385	539	659	906	4
de	388	528	398	539	659	906	4
calidad,	401	528	434	539	659	906	4
seguridad	437	528	477	539	659	906	4
y	480	528	485	539	659	906	4
eficacia	488	528	519	539	659	906	4
a	521	528	526	539	659	906	4
Enbrel	529	528	557	539	659	906	4
®	557	529	561	535	659	906	4
.	561	528	564	539	659	906	4
9.	337	564	344	575	659	906	4
EXTRACTO	347	564	402	575	659	906	4
DE	404	564	418	575	659	906	4
CORTEZA	421	564	470	575	659	906	4
DE	472	564	486	575	659	906	4
ABEDUL	489	564	530	575	659	906	4
(Episalvan	337	576	381	587	659	906	4
®	382	576	386	583	659	906	4
)	386	575	389	587	659	906	4
9,21	389	576	400	583	659	906	4
El	351	600	360	611	659	906	4
principio	363	600	401	611	659	906	4
activo	404	600	429	611	659	906	4
es	432	600	440	611	659	906	4
el	442	600	449	611	659	906	4
extracto	452	600	486	611	659	906	4
de	489	600	499	611	659	906	4
corteza	501	600	532	611	659	906	4
de	535	600	544	611	659	906	4
abedul	547	600	575	611	659	906	4
(ex-	578	600	593	611	659	906	4
tracto	337	612	362	623	659	906	4
seco,	366	612	386	623	659	906	4
refinado),	389	612	430	623	659	906	4
de	434	612	444	623	659	906	4
Betula	447	612	474	623	659	906	4
pendula	478	612	512	623	659	906	4
Roth/	516	612	539	623	659	906	4
Betula	543	612	570	623	659	906	4
pub-	574	612	593	623	659	906	4
escens	337	623	363	634	659	906	4
Ehrh.,	366	623	392	634	659	906	4
equivalente	395	623	443	634	659	906	4
a	446	623	451	634	659	906	4
72-88	454	623	477	634	659	906	4
mg	480	623	492	634	659	906	4
de	495	623	505	634	659	906	4
betulina.	508	623	545	634	659	906	4
Parece	548	623	575	634	659	906	4
que	578	623	593	634	659	906	4
actúa	337	635	360	646	659	906	4
mediante	362	635	401	646	659	906	4
la	403	635	411	646	659	906	4
modulación	414	635	463	646	659	906	4
de	466	635	476	646	659	906	4
varios	478	635	504	646	659	906	4
mediadores	506	635	554	646	659	906	4
proinfla-	557	635	593	646	659	906	4
matorios	337	647	374	658	659	906	4
en	378	647	387	658	659	906	4
los	391	647	403	658	659	906	4
primeros	407	647	444	658	659	906	4
días	447	647	464	658	659	906	4
de	468	647	478	658	659	906	4
la	481	647	489	658	659	906	4
cicatrización	493	647	546	658	659	906	4
de	549	647	559	658	659	906	4
heridas	563	647	593	658	659	906	4
además	337	659	368	670	659	906	4
de	371	659	380	670	659	906	4
ayudar	383	659	412	670	659	906	4
a	415	659	420	670	659	906	4
que	422	659	437	670	659	906	4
los	440	659	452	670	659	906	4
queratinocitos	455	659	515	670	659	906	4
restauren	518	659	557	670	659	906	4
el	560	659	567	670	659	906	4
tejido	569	659	593	670	659	906	4
epitelial	337	671	370	682	659	906	4
de	373	671	382	682	659	906	4
la	385	671	393	682	659	906	4
piel	395	671	411	682	659	906	4
dañada.	413	671	447	682	659	906	4
La	351	683	362	694	659	906	4
indicación	366	683	410	694	659	906	4
aprobada	414	683	454	694	659	906	4
es	458	683	466	694	659	906	4
el	470	683	477	694	659	906	4
tratamiento	482	683	531	694	659	906	4
de	535	683	545	694	659	906	4
heridas	549	683	579	694	659	906	4
de	584	683	593	694	659	906	4
espesor	337	695	368	706	659	906	4
parcial	370	695	399	706	659	906	4
en	402	695	411	706	659	906	4
adultos.	414	695	447	706	659	906	4
Episalvan	351	707	392	718	659	906	4
®	392	707	397	714	659	906	4
ha	399	707	410	718	659	906	4
mostrado	412	707	452	718	659	906	4
que	455	707	470	718	659	906	4
reduce	473	707	500	718	659	906	4
el	503	707	510	718	659	906	4
tiempo	513	707	542	718	659	906	4
de	545	707	554	718	659	906	4
curación	557	707	593	718	659	906	4
de	337	719	346	730	659	906	4
las	350	719	361	730	659	906	4
heridas	365	719	395	730	659	906	4
producidas	399	719	446	730	659	906	4
en	449	719	459	730	659	906	4
las	463	719	474	730	659	906	4
capas	478	719	501	730	659	906	4
superiores	504	719	547	730	659	906	4
de	551	719	561	730	659	906	4
la	564	719	572	730	659	906	4
piel,	575	719	593	730	659	906	4
por	337	731	351	742	659	906	4
ejemplo,	354	731	389	742	659	906	4
en	392	731	402	742	659	906	4
quemaduras	404	731	456	742	659	906	4
o	459	731	464	742	659	906	4
en	467	731	476	742	659	906	4
injertos	479	731	511	742	659	906	4
de	513	731	523	742	659	906	4
piel	526	731	541	742	659	906	4
quirúrgica.	544	731	590	742	659	906	4
Las	351	742	366	753	659	906	4
reacciones	369	742	412	753	659	906	4
adversas	415	742	450	753	659	906	4
más	453	742	470	753	659	906	4
comunes	472	742	509	753	659	906	4
observadas	511	742	558	753	659	906	4
durante	561	742	593	753	659	906	4
el	337	754	344	765	659	906	4
desarrollo	347	754	389	765	659	906	4
clínico	393	754	421	765	659	906	4
fueron	425	754	452	765	659	906	4
picor	456	754	477	765	659	906	4
y	481	754	486	765	659	906	4
dolor	489	754	512	765	659	906	4
en	516	754	525	765	659	906	4
el	529	754	536	765	659	906	4
área	540	754	557	765	659	906	4
de	561	754	571	765	659	906	4
apli-	574	754	593	765	659	906	4
cación	337	766	364	777	659	906	4
del	368	766	380	777	659	906	4
medicamento	385	766	441	777	659	906	4
y	445	766	450	777	659	906	4
complicaciones	454	766	518	777	659	906	4
en	522	766	532	777	659	906	4
el	536	766	543	777	659	906	4
proceso	547	766	579	777	659	906	4
de	584	766	593	777	659	906	4
cicatrización	337	778	390	789	659	906	4
de	393	778	402	789	659	906	4
la	405	778	413	789	659	906	4
herida.	415	778	445	789	659	906	4
Sanid.	463	813	489	824	659	906	4
mil.	492	813	507	824	659	906	4
2016;	510	813	533	824	659	906	4
72	536	813	546	824	659	906	4
(1)45	548	813	593	824	659	906	4
R.	66	64	79	78	659	906	5
Aparicio	82	64	126	78	659	906	5
Hernández,	129	64	189	78	659	906	5
et	192	64	201	78	659	906	5
al.	204	64	216	78	659	906	5
10.	66	99	78	111	659	906	5
FENILBUTIRATO	80	99	160	111	659	906	5
DE	163	99	176	111	659	906	5
GLICEROL	179	99	230	111	659	906	5
(Ravicti	232	99	263	111	659	906	5
®	263	100	268	107	659	906	5
)	268	100	272	111	659	906	5
1,22-26	272	100	290	107	659	906	5
Fenilbutirato	80	124	133	135	659	906	5
de	136	124	146	135	659	906	5
glicerol	149	124	178	135	659	906	5
se	182	124	189	135	659	906	5
une	193	124	207	135	659	906	5
al	211	124	218	135	659	906	5
nitrógeno	221	124	260	135	659	906	5
reduciendo	263	124	308	135	659	906	5
los	311	124	323	135	659	906	5
niveles	66	136	93	147	659	906	5
de	95	136	104	147	659	906	5
amoníaco	106	136	146	147	659	906	5
en	148	136	157	147	659	906	5
la	159	136	167	147	659	906	5
sangre,	169	136	197	147	659	906	5
desarrollado	199	136	249	147	659	906	5
para	251	136	270	147	659	906	5
el	272	136	278	147	659	906	5
tratamien-	280	136	323	147	659	906	5
to	66	147	74	158	659	906	5
de	77	147	86	158	659	906	5
los	89	147	100	158	659	906	5
trastornos	102	147	144	158	659	906	5
del	146	147	158	158	659	906	5
ciclo	161	147	179	158	659	906	5
de	182	147	191	158	659	906	5
la	193	147	201	158	659	906	5
urea	203	147	221	158	659	906	5
(TCU).	223	147	253	158	659	906	5
Los	80	159	95	170	659	906	5
TCU	99	159	120	170	659	906	5
son	123	159	137	170	659	906	5
deficiencias	141	159	187	170	659	906	5
hereditarias	190	159	238	170	659	906	5
de	241	159	251	170	659	906	5
enzimas	254	159	287	170	659	906	5
o	290	159	295	170	659	906	5
trans-	299	159	323	170	659	906	5
portadores	66	171	110	182	659	906	5
necesarios	113	171	154	182	659	906	5
para	158	171	176	182	659	906	5
la	179	171	186	182	659	906	5
síntesis	190	171	218	182	659	906	5
de	221	171	231	182	659	906	5
urea	234	171	252	182	659	906	5
a	255	171	260	182	659	906	5
partir	263	171	286	182	659	906	5
de	289	171	298	182	659	906	5
amo-	302	171	323	182	659	906	5
niaco	66	183	88	194	659	906	5
(NH3,	92	183	118	194	659	906	5
NH4+).	122	183	154	194	659	906	5
La	158	183	169	194	659	906	5
ausencia	173	183	208	194	659	906	5
de	212	183	221	194	659	906	5
estos	225	183	245	194	659	906	5
transportadores	249	183	313	194	659	906	5
o	317	183	323	194	659	906	5
enzimas	66	195	98	206	659	906	5
provoca	101	195	133	206	659	906	5
la	135	195	143	206	659	906	5
acumulación	145	195	197	206	659	906	5
de	199	195	208	206	659	906	5
niveles	211	195	238	206	659	906	5
tóxicos	240	195	269	206	659	906	5
de	271	195	280	206	659	906	5
amoniaco	283	195	323	206	659	906	5
en	66	207	75	218	659	906	5
la	78	207	85	218	659	906	5
sangre	88	207	114	218	659	906	5
y	116	207	121	218	659	906	5
el	123	207	130	218	659	906	5
cerebro	132	207	162	218	659	906	5
de	164	207	174	218	659	906	5
los	176	207	188	218	659	906	5
pacientes	190	207	227	218	659	906	5
afectados.	229	207	270	218	659	906	5
Se	80	219	90	230	659	906	5
ha	92	219	102	230	659	906	5
aprobado	104	219	143	230	659	906	5
su	146	219	155	230	659	906	5
indicación	157	219	199	230	659	906	5
para	201	219	220	230	659	906	5
el	222	219	229	230	659	906	5
tratamiento	231	219	279	230	659	906	5
adyuvante	281	219	323	230	659	906	5
para	66	231	84	242	659	906	5
el	88	231	95	242	659	906	5
manejo	98	231	128	242	659	906	5
crónico	132	231	162	242	659	906	5
de	166	231	175	242	659	906	5
pacientes	179	231	216	242	659	906	5
adultos	220	231	249	242	659	906	5
y	253	231	258	242	659	906	5
pediátricos	262	231	306	242	659	906	5
≥	309	231	314	242	659	906	5
2	318	231	323	242	659	906	5
meses	66	243	89	254	659	906	5
de	92	243	102	254	659	906	5
edad	104	243	124	254	659	906	5
con	127	243	141	254	659	906	5
algunos	144	243	175	254	659	906	5
trastornos	178	243	219	254	659	906	5
del	222	243	234	254	659	906	5
ciclo	237	243	256	254	659	906	5
de	258	243	268	254	659	906	5
la	271	243	278	254	659	906	5
urea,	281	243	301	254	659	906	5
en	304	243	313	254	659	906	5
el	316	243	323	254	659	906	5
caso	66	255	84	266	659	906	5
de	86	255	96	266	659	906	5
no	98	255	108	266	659	906	5
poder	111	255	134	266	659	906	5
ser	136	255	148	266	659	906	5
controlado	150	255	194	266	659	906	5
mediante	197	255	234	266	659	906	5
la	236	255	243	266	659	906	5
restricción	246	255	288	266	659	906	5
proteica	290	255	323	266	659	906	5
en	66	266	75	277	659	906	5
la	78	266	85	277	659	906	5
dieta	88	266	107	277	659	906	5
y/o	110	266	122	277	659	906	5
administración	125	266	185	277	659	906	5
de	188	266	197	277	659	906	5
suplementos	200	266	250	277	659	906	5
de	252	266	262	277	659	906	5
aminoácidos.	264	266	317	277	659	906	5
Se	80	278	90	289	659	906	5
ha	92	278	102	289	659	906	5
estudiado	104	278	144	289	659	906	5
su	146	278	155	289	659	906	5
eficacia	157	278	187	289	659	906	5
y	190	278	194	289	659	906	5
seguridad	197	278	236	289	659	906	5
a	239	278	243	289	659	906	5
través	246	278	269	289	659	906	5
de	271	278	281	289	659	906	5
varios	283	278	308	289	659	906	5
en-	310	278	323	289	659	906	5
sayos	66	290	87	301	659	906	5
clínicos	90	290	120	301	659	906	5
de	123	290	132	301	659	906	5
fase	135	290	151	301	659	906	5
III,	153	290	167	301	659	906	5
en	169	290	179	301	659	906	5
pacientes	181	290	219	301	659	906	5
adultos	221	290	251	301	659	906	5
y	254	290	258	301	659	906	5
pediátricos	261	290	305	301	659	906	5
con	308	290	323	301	659	906	5
alteraciones	66	302	114	313	659	906	5
en	116	302	126	313	659	906	5
el	128	302	135	313	659	906	5
ciclo	137	302	156	313	659	906	5
de	158	302	168	313	659	906	5
la	170	302	178	313	659	906	5
urea	180	302	198	313	659	906	5
y	200	302	205	313	659	906	5
en	207	302	217	313	659	906	5
tratamiento	219	302	266	313	659	906	5
con	269	302	283	313	659	906	5
fenilbuti-	286	302	323	313	659	906	5
rato	66	314	82	325	659	906	5
de	85	314	94	325	659	906	5
sodio	96	314	118	325	659	906	5
(NaPBA).	120	314	161	325	659	906	5
En	163	314	175	325	659	906	5
el	177	314	184	325	659	906	5
primero	186	314	218	325	659	906	5
de	220	314	229	325	659	906	5
los	231	314	243	325	659	906	5
ensayos,	245	314	278	325	659	906	5
aleatoriza-	280	314	323	325	659	906	5
dos,	66	326	82	337	659	906	5
doble	84	326	107	337	659	906	5
ciego,	109	326	132	337	659	906	5
de	134	326	143	337	659	906	5
no	145	326	155	337	659	906	5
inferioridad	157	326	205	337	659	906	5
y	207	326	212	337	659	906	5
cruzado	214	326	247	337	659	906	5
con	249	326	263	337	659	906	5
control	265	326	294	337	659	906	5
activo,	296	326	323	337	659	906	5
realizado	66	338	103	349	659	906	5
en	105	338	115	349	659	906	5
adultos,	117	338	149	349	659	906	5
se	152	338	160	349	659	906	5
aleatorizaron	162	338	215	349	659	906	5
en	218	338	227	349	659	906	5
2	230	338	234	349	659	906	5
grupos	237	338	265	349	659	906	5
un	267	338	277	349	659	906	5
total	280	338	299	349	659	906	5
de	301	338	311	349	659	906	5
46	313	338	323	349	659	906	5
pacientes.	66	350	105	361	659	906	5
La	108	350	119	361	659	906	5
variable	122	350	153	361	659	906	5
principal	156	350	192	361	659	906	5
fue	195	350	207	361	659	906	5
el	210	350	217	361	659	906	5
área	220	350	237	361	659	906	5
bajo	239	350	257	361	659	906	5
la	260	350	267	361	659	906	5
curva	270	350	292	361	659	906	5
(AUC)	295	350	323	361	659	906	5
de	66	362	75	373	659	906	5
24	78	362	87	373	659	906	5
horas	90	362	112	373	659	906	5
de	114	362	124	373	659	906	5
amoníaco	126	362	166	373	659	906	5
en	168	362	178	373	659	906	5
sangre	180	362	206	373	659	906	5
(con	208	362	226	373	659	906	5
extracciones	228	362	278	373	659	906	5
antes	280	362	301	373	659	906	5
de	304	362	313	373	659	906	5
la	315	362	323	373	659	906	5
dosis,	66	374	88	385	659	906	5
2,	91	374	98	385	659	906	5
4,	101	374	108	385	659	906	5
8,	110	374	118	385	659	906	5
12,	120	374	132	385	659	906	5
16,	135	374	147	385	659	906	5
20	149	374	159	385	659	906	5
y	161	374	166	385	659	906	5
24	168	374	178	385	659	906	5
horas	180	374	203	385	659	906	5
después	205	374	237	385	659	906	5
de	239	374	248	385	659	906	5
la	251	374	258	385	659	906	5
primera	261	374	292	385	659	906	5
dosis	295	374	315	385	659	906	5
y	318	374	323	385	659	906	5
en	66	386	75	397	659	906	5
los	78	386	89	397	659	906	5
días	92	386	108	397	659	906	5
14	110	386	120	397	659	906	5
y	122	386	127	397	659	906	5
28).	129	386	144	397	659	906	5
En	80	397	92	408	659	906	5
la	94	397	101	408	659	906	5
población	104	397	144	408	659	906	5
pediátrica,	146	397	189	408	659	906	5
la	191	397	199	408	659	906	5
eficacia	201	397	231	408	659	906	5
de	233	397	243	408	659	906	5
fenilbutirato	245	397	295	408	659	906	5
de	298	397	307	408	659	906	5
gli-	310	397	323	408	659	906	5
cerol	66	409	85	420	659	906	5
se	88	409	96	420	659	906	5
estudió	98	409	127	420	659	906	5
en	130	409	139	420	659	906	5
pacientes	142	409	179	420	659	906	5
pediátricos	181	409	225	420	659	906	5
de	228	409	237	420	659	906	5
2	240	409	244	420	659	906	5
meses	247	409	270	420	659	906	5
a	273	409	277	420	659	906	5
17	280	409	289	420	659	906	5
años	292	409	311	420	659	906	5
de	313	409	323	420	659	906	5
edad	66	421	85	432	659	906	5
mediante	88	421	125	432	659	906	5
dos	127	421	141	432	659	906	5
estudios	144	421	177	432	659	906	5
de	179	421	189	432	659	906	5
secuencia	191	421	229	432	659	906	5
fija,	232	421	247	432	659	906	5
abiertos,	249	421	283	432	659	906	5
con	286	421	300	432	659	906	5
cam-	303	421	323	432	659	906	5
bio	66	433	79	444	659	906	5
de	82	433	91	444	659	906	5
tratamiento	94	433	141	444	659	906	5
de	144	433	154	444	659	906	5
fenilbutirato	156	433	207	444	659	906	5
de	209	433	219	444	659	906	5
sodio	221	433	243	444	659	906	5
a	246	433	251	444	659	906	5
dosis	254	433	274	444	659	906	5
equivalente	277	433	323	444	659	906	5
de	66	445	75	456	659	906	5
fenilbutirato	78	445	128	456	659	906	5
de	130	445	140	456	659	906	5
glicerol,	142	445	174	456	659	906	5
de	176	445	186	456	659	906	5
duración	188	445	224	456	659	906	5
entre	227	445	247	456	659	906	5
10	249	445	259	456	659	906	5
y	261	445	266	456	659	906	5
14	268	445	278	456	659	906	5
días.	280	445	298	456	659	906	5
Fenilbutirato	80	457	133	468	659	906	5
de	135	457	145	468	659	906	5
glicerol	147	457	176	468	659	906	5
resultó	178	457	205	468	659	906	5
no	207	457	218	468	659	906	5
ser	220	457	231	468	659	906	5
inferior	233	457	264	468	659	906	5
a	266	457	270	468	659	906	5
fenilbutirato	272	457	323	468	659	906	5
de	66	469	75	480	659	906	5
sodio	77	469	99	480	659	906	5
con	101	469	116	480	659	906	5
respecto	118	469	151	480	659	906	5
al	153	469	161	480	659	906	5
control	163	469	192	480	659	906	5
del	194	469	206	480	659	906	5
amoniaco	208	469	247	480	659	906	5
en	249	469	259	480	659	906	5
ambos	261	469	288	480	659	906	5
estudios	290	469	323	480	659	906	5
pediátricos.	66	481	112	492	659	906	5
En	115	481	126	492	659	906	5
el	129	481	135	492	659	906	5
análisis	138	481	167	492	659	906	5
conjunto	170	481	206	492	659	906	5
de	208	481	218	492	659	906	5
los	220	481	232	492	659	906	5
estudios	234	481	267	492	659	906	5
a	270	481	274	492	659	906	5
corto	277	481	298	492	659	906	5
plazo	301	481	323	492	659	906	5
en	66	493	75	504	659	906	5
la	78	493	85	504	659	906	5
población	88	493	128	504	659	906	5
pediátrica,	131	493	173	504	659	906	5
el	176	493	183	504	659	906	5
amoniaco	185	493	225	504	659	906	5
en	228	493	237	504	659	906	5
plasma	240	493	269	504	659	906	5
fue	271	493	284	504	659	906	5
significa-	286	493	323	504	659	906	5
tivamente	66	505	105	516	659	906	5
después	136	505	168	516	659	906	5
de	170	505	180	516	659	906	5
cambiar	182	505	215	516	659	906	5
a	217	505	222	516	659	906	5
fenilbutirato	224	505	275	516	659	906	5
de	277	505	286	516	659	906	5
glicerol.	289	505	321	516	659	906	5
Las	80	516	95	527	659	906	5
reacciones	99	516	141	527	659	906	5
adversas	145	516	179	527	659	906	5
más	183	516	199	527	659	906	5
comunes	203	516	238	527	659	906	5
observadas	242	516	287	527	659	906	5
durante	291	516	323	527	659	906	5
el	66	528	73	539	659	906	5
desarrollo	76	528	116	539	659	906	5
clínico	120	528	146	539	659	906	5
fueron:	149	528	178	539	659	906	5
diarrea,	181	528	213	539	659	906	5
flatulencia	216	528	257	539	659	906	5
y	261	528	265	539	659	906	5
cefalea	269	528	296	539	659	906	5
(8,8%	300	528	323	539	659	906	5
cada	66	540	85	551	659	906	5
uno);	88	540	110	551	659	906	5
disminución	113	540	162	551	659	906	5
del	165	540	177	551	659	906	5
apetito	180	540	208	551	659	906	5
(7%),	212	540	233	551	659	906	5
vómitos	236	540	268	551	659	906	5
(6,1%),	272	540	300	551	659	906	5
aste-	304	540	323	551	659	906	5
nia,	66	552	81	563	659	906	5
náuseas	85	552	116	563	659	906	5
y	120	552	124	563	659	906	5
olor	128	552	144	563	659	906	5
anormal	148	552	182	563	659	906	5
de	186	552	195	563	659	906	5
la	198	552	206	563	659	906	5
piel	209	552	224	563	659	906	5
(5,3%	227	552	250	563	659	906	5
cada	254	552	273	563	659	906	5
uno).	276	552	298	563	659	906	5
Estas	301	552	323	563	659	906	5
reacciones	66	564	108	575	659	906	5
normalmente	110	564	164	575	659	906	5
desaparecieron	166	564	226	575	659	906	5
a	229	564	233	575	659	906	5
los	236	564	247	575	659	906	5
pocos	250	564	273	575	659	906	5
días	275	564	292	575	659	906	5
a	294	564	299	575	659	906	5
pesar	301	564	323	575	659	906	5
de	66	576	75	587	659	906	5
mantener	78	576	116	587	659	906	5
el	118	576	125	587	659	906	5
tratamiento.	127	576	177	587	659	906	5
Ravicti	80	588	108	599	659	906	5
®	108	588	113	595	659	906	5
fue	115	588	127	599	659	906	5
designado	130	588	170	599	659	906	5
como	173	588	195	599	659	906	5
medicamento	197	588	252	599	659	906	5
huérfano	254	588	290	599	659	906	5
el	293	588	299	599	659	906	5
10	301	588	311	599	659	906	5
de	313	588	323	599	659	906	5
junio	66	600	87	611	659	906	5
de	90	600	99	611	659	906	5
2010.	102	600	123	611	659	906	5
El	126	600	135	611	659	906	5
24	137	600	147	611	659	906	5
de	149	600	159	611	659	906	5
septiembre	162	600	205	611	659	906	5
de	208	600	217	611	659	906	5
2015,	220	600	242	611	659	906	5
el	244	600	251	611	659	906	5
Comité	254	600	283	611	659	906	5
de	286	600	295	611	659	906	5
Medi-	298	600	323	611	659	906	5
camentos	66	612	104	623	659	906	5
de	107	612	117	623	659	906	5
Uso	119	612	136	623	659	906	5
Humano	139	612	175	623	659	906	5
de	178	612	187	623	659	906	5
la	190	612	198	623	659	906	5
Agencia	201	612	233	623	659	906	5
Europea	236	612	271	623	659	906	5
(CHMP)	274	612	310	623	659	906	5
ha	313	612	323	623	659	906	5
adoptado	66	623	105	634	659	906	5
una	108	623	123	634	659	906	5
opinión	126	623	157	634	659	906	5
positiva,	160	623	194	634	659	906	5
recomendando	197	623	257	634	659	906	5
la	260	623	268	634	659	906	5
concesión	271	623	310	634	659	906	5
de	313	623	323	634	659	906	5
una	66	635	81	646	659	906	5
autorización	84	635	134	646	659	906	5
de	137	635	146	646	659	906	5
comercialización.	149	635	219	646	659	906	5
11.	66	671	78	682	659	906	5
FENTANILO	80	671	138	682	659	906	5
(Ionsys	140	671	170	682	659	906	5
®	170	672	174	678	659	906	5
)	174	671	179	682	659	906	5
1,27-34	179	671	197	678	659	906	5
Fentanilo	80	695	119	706	659	906	5
transdérmico	123	695	176	706	659	906	5
(parches)	180	695	217	706	659	906	5
es	220	695	228	706	659	906	5
un	232	695	242	706	659	906	5
opiáceo	246	695	277	706	659	906	5
que	280	695	295	706	659	906	5
se	299	695	306	706	659	906	5
co-	310	695	323	706	659	906	5
mercializa	66	707	107	718	659	906	5
en	110	707	119	718	659	906	5
España	122	707	152	718	659	906	5
bajo	155	707	172	718	659	906	5
diferentes	175	707	214	718	659	906	5
nombres	217	707	252	718	659	906	5
comerciales	255	707	301	718	659	906	5
para	304	707	323	718	659	906	5
el	66	719	73	730	659	906	5
tratamiento	75	719	122	730	659	906	5
del	125	719	137	730	659	906	5
dolor	139	719	161	730	659	906	5
crónico	163	719	193	730	659	906	5
intenso,	196	719	227	730	659	906	5
en	230	719	239	730	659	906	5
el	241	719	248	730	659	906	5
caso	250	719	268	730	659	906	5
de	271	719	280	730	659	906	5
Ionsys	282	719	309	730	659	906	5
®	309	719	313	726	659	906	5
la	315	719	323	730	659	906	5
indicación	66	731	108	742	659	906	5
aprobada	110	731	148	742	659	906	5
es	150	731	158	742	659	906	5
en	160	731	169	742	659	906	5
el	171	731	178	742	659	906	5
dolor	180	731	202	742	659	906	5
postoperatorio	204	731	264	742	659	906	5
agudo,	266	731	293	742	659	906	5
de	295	731	304	742	659	906	5
mo-	306	731	323	742	659	906	5
derado	66	742	94	753	659	906	5
a	96	742	101	753	659	906	5
grave	103	742	124	753	659	906	5
en	126	742	136	753	659	906	5
pacientes	138	742	175	753	659	906	5
adultos.	177	742	208	753	659	906	5
Realiza	210	742	240	753	659	906	5
su	242	742	251	753	659	906	5
acción	253	742	279	753	659	906	5
analgésica	281	742	323	753	659	906	5
a	66	754	71	765	659	906	5
través	73	754	96	765	659	906	5
de	98	754	107	765	659	906	5
la	109	754	117	765	659	906	5
activación	119	754	160	765	659	906	5
de	162	754	171	765	659	906	5
los	173	754	184	765	659	906	5
receptores	186	754	227	765	659	906	5
mu-opioides,	229	754	281	765	659	906	5
principal-	283	754	323	765	659	906	5
mente	66	766	91	777	659	906	5
de	94	766	103	777	659	906	5
sistema	107	766	137	777	659	906	5
nervioso	140	766	175	777	659	906	5
central.	178	766	208	777	659	906	5
Su	212	766	222	777	659	906	5
uso	226	766	240	777	659	906	5
es	243	766	251	777	659	906	5
intrahospitalario	255	766	323	777	659	906	5
y	66	778	71	789	659	906	5
bajo	74	778	92	789	659	906	5
supervisión	95	778	141	789	659	906	5
de	144	778	153	789	659	906	5
un	156	778	166	789	659	906	5
médico	169	778	199	789	659	906	5
experimentado	202	778	262	789	659	906	5
en	265	778	274	789	659	906	5
terapia	277	778	305	789	659	906	5
con	308	778	323	789	659	906	5
46Sanid.	66	812	122	824	659	906	5
mil.	125	813	141	824	659	906	5
2016;	143	813	167	824	659	906	5
72	169	813	179	824	659	906	5
(1)	182	813	197	824	659	906	5
opiáceos,	337	100	374	111	659	906	5
además	377	100	407	111	659	906	5
se	410	100	417	111	659	906	5
debe	420	100	439	111	659	906	5
estudiar	441	100	474	111	659	906	5
historia	477	100	507	111	659	906	5
de	510	100	519	111	659	906	5
drogadicción	522	100	574	111	659	906	5
pre-	577	100	593	111	659	906	5
via,	337	112	351	123	659	906	5
dada	354	112	374	123	659	906	5
su	376	112	385	123	659	906	5
potencial	387	112	425	123	659	906	5
naturaleza	427	112	469	123	659	906	5
adictiva.	471	112	506	123	659	906	5
Cada	351	124	373	135	659	906	5
dispositivo	376	124	420	135	659	906	5
de	424	124	433	135	659	906	5
Ionsys	437	124	463	135	659	906	5
®	463	124	468	131	659	906	5
contiene	471	124	506	135	659	906	5
hidrocloruro	509	124	561	135	659	906	5
de	564	124	574	135	659	906	5
fen-	577	124	593	135	659	906	5
tanilo	337	136	361	147	659	906	5
equivalente	364	136	411	147	659	906	5
a	414	136	419	147	659	906	5
9,7	423	136	435	147	659	906	5
mg	439	136	452	147	659	906	5
de	455	136	465	147	659	906	5
fentanilo	468	136	505	147	659	906	5
que	509	136	524	147	659	906	5
libera	527	136	551	147	659	906	5
40	554	136	564	147	659	906	5
µg	568	136	577	147	659	906	5
del	581	136	593	147	659	906	5
mismo,	337	147	366	158	659	906	5
con	369	147	383	158	659	906	5
un	385	147	396	158	659	906	5
máximo	398	147	431	158	659	906	5
de	434	147	443	158	659	906	5
80	445	147	455	158	659	906	5
dosis	457	147	478	158	659	906	5
(3.2	480	147	495	158	659	906	5
mg/24	497	147	522	158	659	906	5
horas).	524	147	553	158	659	906	5
Se	555	147	565	158	659	906	5
coloca	567	147	593	158	659	906	5
en	337	159	346	170	659	906	5
la	349	159	357	170	659	906	5
piel	359	159	374	170	659	906	5
del	377	159	389	170	659	906	5
pecho	392	159	417	170	659	906	5
o	420	159	425	170	659	906	5
el	428	159	435	170	659	906	5
brazo	437	159	461	170	659	906	5
del	464	159	476	170	659	906	5
paciente,	479	159	515	170	659	906	5
quién	518	159	540	170	659	906	5
al	543	159	551	170	659	906	5
sentir	554	159	577	170	659	906	5
do-	579	159	593	170	659	906	5
lor,	337	171	350	182	659	906	5
a	353	171	358	182	659	906	5
demanda,	360	171	400	182	659	906	5
pueda	403	171	428	182	659	906	5
pulsar	431	171	456	182	659	906	5
un	459	171	469	182	659	906	5
botón	472	171	496	182	659	906	5
y	499	171	504	182	659	906	5
obtener	506	171	538	182	659	906	5
una	540	171	556	182	659	906	5
dosis.	558	171	581	182	659	906	5
Se	584	171	593	182	659	906	5
puede	337	183	361	194	659	906	5
usar	364	183	381	194	659	906	5
hasta	384	183	406	194	659	906	5
seis	408	183	422	194	659	906	5
veces	425	183	446	194	659	906	5
por	448	183	463	194	659	906	5
hora,	465	183	487	194	659	906	5
sin	490	183	501	194	659	906	5
exceder	504	183	534	194	659	906	5
el	537	183	543	194	659	906	5
límite	546	183	569	194	659	906	5
de	572	183	581	194	659	906	5
80	584	183	593	194	659	906	5
dosis	337	195	357	206	659	906	5
en	360	195	369	206	659	906	5
24	371	195	381	206	659	906	5
horas.	383	195	408	206	659	906	5
El	410	195	419	206	659	906	5
sistema	422	195	452	206	659	906	5
deja	454	195	471	206	659	906	5
de	473	195	483	206	659	906	5
funcionar	485	195	525	206	659	906	5
transcurridas	527	195	581	206	659	906	5
24	584	195	593	206	659	906	5
horas	337	207	359	218	659	906	5
desde	363	207	385	218	659	906	5
la	388	207	396	218	659	906	5
primera	399	207	431	218	659	906	5
dosis	434	207	455	218	659	906	5
o	458	207	463	218	659	906	5
una	467	207	482	218	659	906	5
vez	485	207	498	218	659	906	5
se	501	207	509	218	659	906	5
hayan	512	207	537	218	659	906	5
suministrado	540	207	593	218	659	906	5
80	337	219	346	230	659	906	5
dosis.	349	219	371	230	659	906	5
Se	351	231	360	242	659	906	5
ha	364	231	374	242	659	906	5
estudiado	377	231	416	242	659	906	5
su	419	231	428	242	659	906	5
seguridad	432	231	471	242	659	906	5
y	474	231	479	242	659	906	5
eficacia	482	231	512	242	659	906	5
en	515	231	525	242	659	906	5
la	528	231	535	242	659	906	5
reducción	538	231	578	242	659	906	5
del	581	231	593	242	659	906	5
dolor	337	243	359	254	659	906	5
postoperatorio	362	243	422	254	659	906	5
en	426	243	435	254	659	906	5
siete	439	243	457	254	659	906	5
estudios	460	243	493	254	659	906	5
controlados,	497	243	547	254	659	906	5
aleatoriza-	551	243	593	254	659	906	5
dos,	337	255	353	266	659	906	5
dobles	355	255	381	266	659	906	5
ciego	383	255	404	266	659	906	5
y	406	255	411	266	659	906	5
en	413	255	422	266	659	906	5
su	425	255	434	266	659	906	5
mayoría	436	255	468	266	659	906	5
multicéntricos	471	255	528	266	659	906	5
con	530	255	545	266	659	906	5
una	547	255	562	266	659	906	5
partici-	564	255	593	266	659	906	5
pación	337	266	364	277	659	906	5
en	366	266	376	277	659	906	5
torno	378	266	401	277	659	906	5
a	403	266	408	277	659	906	5
los	410	266	422	277	659	906	5
3.300	424	266	446	277	659	906	5
pacientes.	448	266	487	277	659	906	5
En	351	278	362	289	659	906	5
tres	365	278	380	289	659	906	5
de	382	278	392	289	659	906	5
los	394	278	406	289	659	906	5
estudios	408	278	441	289	659	906	5
Ionsys	444	278	470	289	659	906	5
®	470	279	474	286	659	906	5
se	477	278	485	289	659	906	5
comparó	487	278	523	289	659	906	5
con	526	278	540	289	659	906	5
placebo	543	278	574	289	659	906	5
y	577	278	581	289	659	906	5
en	584	278	593	289	659	906	5
los	337	290	348	301	659	906	5
cuatro	351	290	376	301	659	906	5
restantes	379	290	414	301	659	906	5
con	416	290	431	301	659	906	5
tratamiento	433	290	481	301	659	906	5
activo.	483	290	510	301	659	906	5
En	351	302	362	313	659	906	5
los	366	302	377	313	659	906	5
estudios	380	302	413	313	659	906	5
controlados	417	302	464	313	659	906	5
con	468	302	482	313	659	906	5
placebo,	486	302	519	313	659	906	5
se	522	302	530	313	659	906	5
incluyeron	533	302	576	313	659	906	5
791	579	302	593	313	659	906	5
pacientes	337	314	374	325	659	906	5
predominantemente	377	314	458	325	659	906	5
mujeres	461	314	492	325	659	906	5
(72%)	496	314	519	325	659	906	5
sometidas	523	314	563	325	659	906	5
a	566	314	571	325	659	906	5
ciru-	574	314	593	325	659	906	5
gías	337	326	352	337	659	906	5
abdominales	356	326	407	337	659	906	5
(incluyendo	410	326	457	337	659	906	5
pelvis)	461	326	487	337	659	906	5
y	490	326	495	337	659	906	5
procedimientos	498	326	560	337	659	906	5
ortopé-	563	326	593	337	659	906	5
dicos	337	338	358	349	659	906	5
en	360	338	369	349	659	906	5
hueso.	372	338	397	349	659	906	5
Se	351	350	360	361	659	906	5
realizó	364	350	391	361	659	906	5
análisis	395	350	425	361	659	906	5
por	429	350	443	361	659	906	5
protocolo,	447	350	489	361	659	906	5
en	493	350	502	361	659	906	5
pacientes	506	350	543	361	659	906	5
que	547	350	562	361	659	906	5
habían	566	350	593	361	659	906	5
completado	337	362	384	373	659	906	5
al	387	362	394	373	659	906	5
menos	397	362	423	373	659	906	5
3	426	362	430	373	659	906	5
horas	433	362	456	373	659	906	5
de	458	362	468	373	659	906	5
tratamiento	470	362	518	373	659	906	5
con	520	362	535	373	659	906	5
la	537	362	545	373	659	906	5
medicación	547	362	593	373	659	906	5
asignada.	337	374	375	385	659	906	5
La	378	374	389	385	659	906	5
variable	392	374	423	385	659	906	5
principal	426	374	462	385	659	906	5
a	465	374	469	385	659	906	5
estudio	472	374	501	385	659	906	5
fue	504	374	517	385	659	906	5
“retirada	519	374	556	385	659	906	5
por	559	374	573	385	659	906	5
con-	575	374	593	385	659	906	5
trol	337	385	351	396	659	906	5
inadecuado	354	385	401	396	659	906	5
de	404	385	413	396	659	906	5
dolor	416	385	438	396	659	906	5
≥	441	385	446	396	659	906	5
3	449	385	454	396	659	906	5
horas	457	385	479	396	659	906	5
después	483	385	514	396	659	906	5
del	517	385	529	396	659	906	5
tratamiento	532	385	579	396	659	906	5
re-	582	385	593	396	659	906	5
cibido”.	337	397	369	408	659	906	5
Resultando	373	397	419	408	659	906	5
para	422	397	440	408	659	906	5
la	444	397	451	408	659	906	5
variable	455	397	486	408	659	906	5
principal	490	397	526	408	659	906	5
una	529	397	545	408	659	906	5
proporción	548	397	593	408	659	906	5
de	337	409	346	420	659	906	5
retiradas	349	409	385	420	659	906	5
menor	388	409	414	420	659	906	5
en	417	409	427	420	659	906	5
relación	430	409	462	420	659	906	5
a	465	409	470	420	659	906	5
mal	473	409	489	420	659	906	5
control	492	409	521	420	659	906	5
analgésico	524	409	566	420	659	906	5
en	569	409	579	420	659	906	5
los	582	409	593	420	659	906	5
pacientes	337	421	374	432	659	906	5
tratados	376	421	409	432	659	906	5
con	411	421	426	432	659	906	5
Ionsys	428	421	454	432	659	906	5
®	454	422	458	428	659	906	5
,	458	421	461	432	659	906	5
con	463	421	478	432	659	906	5
variaciones	480	421	525	432	659	906	5
entre	527	421	547	432	659	906	5
el	549	421	556	432	659	906	5
7,8%	558	421	578	432	659	906	5
y	580	421	585	432	659	906	5
el	587	421	593	432	659	906	5
27,2	337	433	354	444	659	906	5
%	356	433	364	444	659	906	5
y	366	433	371	444	659	906	5
para	373	433	391	444	659	906	5
placebo	393	433	425	444	659	906	5
entre	427	433	447	444	659	906	5
el	449	433	456	444	659	906	5
40,4%	458	433	483	444	659	906	5
y	485	433	490	444	659	906	5
el	492	433	499	444	659	906	5
56,9%	501	433	526	444	659	906	5
con	528	433	543	444	659	906	5
una	545	433	560	444	659	906	5
p0,05.	562	433	593	444	659	906	5
De	337	445	349	456	659	906	5
ello	351	445	366	456	659	906	5
se	368	445	376	456	659	906	5
desprende	378	445	419	456	659	906	5
que	421	445	436	456	659	906	5
Ionsys	438	445	464	456	659	906	5
®	464	446	469	452	659	906	5
fue	470	445	483	456	659	906	5
superior	485	445	519	456	659	906	5
a	521	445	526	456	659	906	5
placebo.	528	445	561	456	659	906	5
Análisis	351	457	383	468	659	906	5
adicionales	387	457	432	468	659	906	5
sugieren	436	457	469	468	659	906	5
que	473	457	488	468	659	906	5
el	491	457	498	468	659	906	5
tipo	502	457	518	468	659	906	5
de	522	457	531	468	659	906	5
procedimiento	535	457	593	468	659	906	5
quirúrgico	337	469	379	480	659	906	5
o	382	469	387	480	659	906	5
el	391	469	398	480	659	906	5
índice	401	469	425	480	659	906	5
de	428	469	438	480	659	906	5
masa	441	469	462	480	659	906	5
corporal	465	469	500	480	659	906	5
no	503	469	514	480	659	906	5
tuvieron	517	469	551	480	659	906	5
influencia	554	469	593	480	659	906	5
sobre	337	481	359	492	659	906	5
las	361	481	372	492	659	906	5
variables	374	481	410	492	659	906	5
de	412	481	421	492	659	906	5
eficacia.	424	481	456	492	659	906	5
Posteriormente	351	493	412	504	659	906	5
se	417	493	425	504	659	906	5
realizaron	429	493	469	504	659	906	5
cuatro	474	493	499	504	659	906	5
estudios	504	493	537	504	659	906	5
más,	541	493	559	504	659	906	5
en	564	493	573	504	659	906	5
esta	578	493	593	504	659	906	5
ocasión,	337	504	370	515	659	906	5
se	374	504	382	515	659	906	5
trata	386	504	405	515	659	906	5
de	409	504	419	515	659	906	5
ensayos	423	504	454	515	659	906	5
clínicos	458	504	488	515	659	906	5
con	492	504	507	515	659	906	5
diseño	511	504	537	515	659	906	5
aleatorizado,	541	504	593	515	659	906	5
abierto,	337	516	367	527	659	906	5
grupos	371	516	398	527	659	906	5
paralelos,	402	516	440	527	659	906	5
multicéntrico	443	516	497	527	659	906	5
y	500	516	505	527	659	906	5
controlado	508	516	552	527	659	906	5
con	556	516	570	527	659	906	5
mor-	574	516	593	527	659	906	5
fina	337	528	352	539	659	906	5
en	355	528	364	539	659	906	5
los	367	528	379	539	659	906	5
que	382	528	396	539	659	906	5
se	399	528	407	539	659	906	5
incluyeron	410	528	452	539	659	906	5
casi	455	528	470	539	659	906	5
2.000	473	528	495	539	659	906	5
participantes,	498	528	552	539	659	906	5
que	555	528	570	539	659	906	5
cum-	573	528	593	539	659	906	5
plían	337	540	357	551	659	906	5
criterios	360	540	393	551	659	906	5
de	396	540	406	551	659	906	5
inclusión	409	540	446	551	659	906	5
de	449	540	458	551	659	906	5
los	462	540	473	551	659	906	5
pacientes	476	540	513	551	659	906	5
con	517	540	531	551	659	906	5
dolor	535	540	556	551	659	906	5
postqui-	560	540	593	551	659	906	5
rúrgico	337	552	366	563	659	906	5
y	368	552	373	563	659	906	5
características	375	552	432	563	659	906	5
similares	435	552	470	563	659	906	5
a	472	552	477	563	659	906	5
las	479	552	490	563	659	906	5
descritas	493	552	528	563	659	906	5
en	530	552	540	563	659	906	5
placebo.	542	552	575	563	659	906	5
El	351	564	360	575	659	906	5
análisis	363	564	393	575	659	906	5
de	395	564	405	575	659	906	5
eficacia	408	564	438	575	659	906	5
se	440	564	448	575	659	906	5
realizó	451	564	478	575	659	906	5
en	481	564	490	575	659	906	5
base	493	564	511	575	659	906	5
a	514	564	519	575	659	906	5
la	522	564	529	575	659	906	5
variable	532	564	564	575	659	906	5
princi-	567	564	593	575	659	906	5
pal,	337	576	352	587	659	906	5
calculándose	354	576	406	587	659	906	5
la	408	576	416	587	659	906	5
tasa	418	576	434	587	659	906	5
de	437	576	446	587	659	906	5
éxito	448	576	468	587	659	906	5
basada	471	576	499	587	659	906	5
en	501	576	511	587	659	906	5
la	513	576	520	587	659	906	5
evaluación	523	576	566	587	659	906	5
global	568	576	593	587	659	906	5
del	337	588	349	599	659	906	5
paciente,	352	588	387	599	659	906	5
al	390	588	397	599	659	906	5
valorar	400	588	429	599	659	906	5
la	432	588	440	599	659	906	5
respuesta	443	588	480	599	659	906	5
global	483	588	508	599	659	906	5
dentro	511	588	538	599	659	906	5
de	540	588	550	599	659	906	5
las	553	588	564	599	659	906	5
prime-	567	588	593	599	659	906	5
ras	337	600	349	611	659	906	5
24	352	600	361	611	659	906	5
horas	364	600	387	611	659	906	5
del	390	600	402	611	659	906	5
alivio	405	600	427	611	659	906	5
del	430	600	442	611	659	906	5
dolor	445	600	467	611	659	906	5
como	470	600	492	611	659	906	5
“bueno”	495	600	530	611	659	906	5
o	532	600	537	611	659	906	5
“excelente”	540	600	586	611	659	906	5
y	589	600	593	611	659	906	5
comparando	337	612	388	623	659	906	5
dichos	391	612	417	623	659	906	5
datos	420	612	442	623	659	906	5
entre	445	612	465	623	659	906	5
los	469	612	480	623	659	906	5
dos	483	612	497	623	659	906	5
grupos	500	612	528	623	659	906	5
de	531	612	541	623	659	906	5
tratamiento,	544	612	593	623	659	906	5
que	337	623	351	634	659	906	5
recibieron	354	623	394	634	659	906	5
fentanilo	397	623	433	634	659	906	5
y	435	623	440	634	659	906	5
PCA	443	623	463	634	659	906	5
de	465	623	475	634	659	906	5
morfina	477	623	509	634	659	906	5
intravenosa	512	623	558	634	659	906	5
(analge-	561	623	593	634	659	906	5
sia	337	635	348	646	659	906	5
controlada	350	635	394	646	659	906	5
por	397	635	411	646	659	906	5
el	413	635	420	646	659	906	5
paciente).	423	635	462	646	659	906	5
Los	464	635	480	646	659	906	5
resultados	482	635	523	646	659	906	5
globales	526	635	559	646	659	906	5
de	561	635	571	646	659	906	5
estos	573	635	593	646	659	906	5
cuatro	337	647	362	658	659	906	5
estudios	366	647	399	658	659	906	5
muestran	403	647	440	658	659	906	5
que	444	647	458	658	659	906	5
Ionsys	462	647	488	658	659	906	5
®	488	648	493	654	659	906	5
es	496	647	504	658	659	906	5
discretamente	508	647	563	658	659	906	5
menos	567	647	593	658	659	906	5
eficaz,	337	659	362	670	659	906	5
ya	365	659	374	670	659	906	5
que	378	659	392	670	659	906	5
las	396	659	407	670	659	906	5
tasas	410	659	430	670	659	906	5
de	433	659	442	670	659	906	5
abandono	446	659	486	670	659	906	5
por	490	659	504	670	659	906	5
mal	507	659	522	670	659	906	5
control	525	659	554	670	659	906	5
analgési-	558	659	593	670	659	906	5
co	337	671	346	682	659	906	5
fueron	349	671	376	682	659	906	5
superiores	379	671	420	682	659	906	5
con	424	671	438	682	659	906	5
respecto	442	671	475	682	659	906	5
de	478	671	488	682	659	906	5
la	491	671	498	682	659	906	5
morfina.	501	671	536	682	659	906	5
Sin	539	671	552	682	659	906	5
embargo,	556	671	593	682	659	906	5
el	337	683	343	694	659	906	5
dispositivo	347	683	390	694	659	906	5
ofrece	393	683	418	694	659	906	5
ciertas	421	683	447	694	659	906	5
ventajas	450	683	483	694	659	906	5
en	486	683	495	694	659	906	5
las	498	683	509	694	659	906	5
que	512	683	527	694	659	906	5
coinciden	530	683	569	694	659	906	5
tanto	572	683	593	694	659	906	5
pacientes	337	695	374	706	659	906	5
como	377	695	399	706	659	906	5
los	402	695	414	706	659	906	5
profesionales	417	695	470	706	659	906	5
implicados.	473	695	519	706	659	906	5
Se	522	695	531	706	659	906	5
le	534	695	541	706	659	906	5
reconoce	544	695	580	706	659	906	5
un	583	695	593	706	659	906	5
sistema	337	707	367	718	659	906	5
muy	369	707	387	718	659	906	5
fácil	389	707	407	718	659	906	5
de	409	707	419	718	659	906	5
usar	421	707	438	718	659	906	5
y	441	707	446	718	659	906	5
una	448	707	464	718	659	906	5
mejor	466	707	490	718	659	906	5
movilidad	492	707	533	718	659	906	5
con	535	707	550	718	659	906	5
respecto	553	707	586	718	659	906	5
a	589	707	593	718	659	906	5
la	337	719	344	730	659	906	5
tradicional	346	719	390	730	659	906	5
PCA.	393	719	415	730	659	906	5
Los	351	731	366	742	659	906	5
acontecimientos	371	731	436	742	659	906	5
adversos	441	731	475	742	659	906	5
observados	480	731	525	742	659	906	5
con	530	731	545	742	659	906	5
mayor	549	731	575	742	659	906	5
fre-	579	731	593	742	659	906	5
cuencia	337	742	367	753	659	906	5
durante	371	742	403	753	659	906	5
la	407	742	414	753	659	906	5
fase	418	742	434	753	659	906	5
de	438	742	447	753	659	906	5
desarrollo	451	742	492	753	659	906	5
clínico	496	742	523	753	659	906	5
fueron:	527	742	556	753	659	906	5
náuseas,	560	742	593	753	659	906	5
vómitos	337	754	369	765	659	906	5
y	372	754	377	765	659	906	5
eritema	380	754	410	765	659	906	5
en	414	754	423	765	659	906	5
la	426	754	434	765	659	906	5
zona	437	754	456	765	659	906	5
de	459	754	469	765	659	906	5
aplicación.	472	754	516	765	659	906	5
También	519	754	554	765	659	906	5
otras	558	754	578	765	659	906	5
ca-	581	754	593	765	659	906	5
racterísticas	337	766	385	777	659	906	5
del	388	766	400	777	659	906	5
grupo	403	766	427	777	659	906	5
terapeútico	430	766	475	777	659	906	5
como	478	766	501	777	659	906	5
mareo,	504	766	532	777	659	906	5
somnolencia	535	766	585	777	659	906	5
y	589	766	593	777	659	906	5
estreñimiento	337	778	391	789	659	906	5
Evaluación	135	64	192	78	659	906	6
positiva	195	64	235	78	659	906	6
de	238	64	250	78	659	906	6
medicamentos:	253	64	329	78	659	906	6
septiembre,	332	64	390	78	659	906	6
octubre	393	64	432	78	659	906	6
y	435	64	441	78	659	906	6
noviembre	444	64	498	78	659	906	6
2015	501	64	525	78	659	906	6
Todos	80	100	105	111	659	906	6
los	108	100	119	111	659	906	6
estudios	122	100	155	111	659	906	6
arriba	157	100	182	111	659	906	6
mencionados	184	100	238	111	659	906	6
se	240	100	248	111	659	906	6
han	251	100	266	111	659	906	6
realizado	268	100	305	111	659	906	6
con	308	100	323	111	659	906	6
un	66	112	77	123	659	906	6
dispositivo	79	112	123	123	659	906	6
de	126	112	135	123	659	906	6
administración	138	112	199	123	659	906	6
diferente	202	112	237	123	659	906	6
(Etrans	240	112	270	123	659	906	6
®	270	112	275	119	659	906	6
),	275	112	280	123	659	906	6
que	283	112	298	123	659	906	6
se	301	112	309	123	659	906	6
re-	312	112	323	123	659	906	6
tiró	66	124	80	135	659	906	6
del	84	124	96	135	659	906	6
mercado	99	124	134	135	659	906	6
en	137	124	147	135	659	906	6
2008	150	124	169	135	659	906	6
debido	173	124	200	135	659	906	6
a	203	124	208	135	659	906	6
un	212	124	222	135	659	906	6
defecto	226	124	255	135	659	906	6
en	258	124	268	135	659	906	6
el	271	124	278	135	659	906	6
diseño	281	124	307	135	659	906	6
del	311	124	323	135	659	906	6
sistema.	66	136	98	147	659	906	6
El	101	136	110	147	659	906	6
defecto	113	136	143	147	659	906	6
se	146	136	153	147	659	906	6
ha	156	136	166	147	659	906	6
corregido	169	136	208	147	659	906	6
en	211	136	220	147	659	906	6
el	223	136	230	147	659	906	6
nuevo	233	136	257	147	659	906	6
sistema,	260	136	292	147	659	906	6
produ-	295	136	323	147	659	906	6
ciéndose	66	147	100	158	659	906	6
la	103	147	110	158	659	906	6
nueva	112	147	135	158	659	906	6
autorización	137	147	188	158	659	906	6
de	190	147	200	158	659	906	6
comercialización,	202	147	272	158	659	906	6
tras	274	147	289	158	659	906	6
opinión	291	147	323	158	659	906	6
positiva	66	159	98	170	659	906	6
del	100	159	112	170	659	906	6
CHMP	114	159	144	170	659	906	6
a	147	159	151	170	659	906	6
fecha	154	159	175	170	659	906	6
de	178	159	187	170	659	906	6
24	189	159	199	170	659	906	6
de	201	159	211	170	659	906	6
septiembre	213	159	257	170	659	906	6
de	259	159	268	170	659	906	6
2015.	271	159	292	170	659	906	6
12.	66	195	78	206	659	906	6
IDARUCIZUMAB	80	195	158	206	659	906	6
(Praxbind	161	195	202	206	659	906	6
®	202	196	206	202	659	906	6
)	206	195	211	206	659	906	6
1,35-40	211	195	229	202	659	906	6
Se	80	219	90	230	659	906	6
ha	92	219	102	230	659	906	6
aprobado	105	219	144	230	659	906	6
su	147	219	156	230	659	906	6
indicación	158	219	200	230	659	906	6
para	203	219	221	230	659	906	6
revertir	224	219	253	230	659	906	6
de	256	219	265	230	659	906	6
forma	268	219	293	230	659	906	6
especí-	295	219	323	230	659	906	6
fica	66	231	80	242	659	906	6
los	83	231	95	242	659	906	6
efectos	98	231	125	242	659	906	6
del	128	231	140	242	659	906	6
anticoagulante	143	231	203	242	659	906	6
Dabigatrán	206	231	252	242	659	906	6
etexilato	255	231	289	242	659	906	6
(Prada-	292	231	323	242	659	906	6
xa	66	243	76	254	659	906	6
®	76	243	80	250	659	906	6
)	80	243	83	254	659	906	6
en	85	243	95	254	659	906	6
aquellos	97	243	131	254	659	906	6
pacientes	133	243	170	254	659	906	6
que	173	243	187	254	659	906	6
necesiten	190	243	226	254	659	906	6
de	229	243	238	254	659	906	6
su	241	243	249	254	659	906	6
acción	252	243	278	254	659	906	6
de	280	243	290	254	659	906	6
manera	292	243	323	254	659	906	6
urgente.	66	255	98	266	659	906	6
Idarucizumab	80	266	136	277	659	906	6
es	138	266	146	277	659	906	6
un	148	266	159	277	659	906	6
fragmento	161	266	203	277	659	906	6
de	205	266	214	277	659	906	6
un	216	266	227	277	659	906	6
anticuerpo	229	266	272	277	659	906	6
monoclonal	274	266	323	277	659	906	6
humano	66	278	100	289	659	906	6
que	102	278	117	289	659	906	6
se	119	278	127	289	659	906	6
produce	129	278	162	289	659	906	6
mediante	164	278	201	289	659	906	6
la	204	278	211	289	659	906	6
tecnología	213	278	255	289	659	906	6
de	257	278	267	289	659	906	6
ADN	269	278	292	289	659	906	6
recom-	295	278	323	289	659	906	6
binante	66	290	96	301	659	906	6
en	99	290	108	301	659	906	6
células	111	290	138	301	659	906	6
ováricas	140	290	173	301	659	906	6
de	176	290	185	301	659	906	6
hámster	188	290	220	301	659	906	6
chino	223	290	245	301	659	906	6
y	248	290	252	301	659	906	6
que	255	290	270	301	659	906	6
se	272	290	280	301	659	906	6
une	282	290	297	301	659	906	6
al	300	290	307	301	659	906	6
da-	309	290	323	301	659	906	6
bigatrán,	66	302	102	313	659	906	6
y	104	302	109	313	659	906	6
a	111	302	116	313	659	906	6
sus	118	302	130	313	659	906	6
metabolitos,	132	302	181	313	659	906	6
con	183	302	198	313	659	906	6
alta	200	302	215	313	659	906	6
afinidad	217	302	250	313	659	906	6
neutralizando	252	302	308	313	659	906	6
sus	310	302	323	313	659	906	6
efectos	66	314	94	325	659	906	6
anticoagulantes.	96	314	161	325	659	906	6
Comienza	80	326	121	337	659	906	6
a	125	326	130	337	659	906	6
neutralizar	134	326	178	337	659	906	6
el	182	326	189	337	659	906	6
efecto	194	326	218	337	659	906	6
anticoagulante	222	326	281	337	659	906	6
del	286	326	298	337	659	906	6
dabi-	302	326	323	337	659	906	6
gatrán	66	338	92	349	659	906	6
a	96	338	100	349	659	906	6
los	104	338	115	349	659	906	6
5	119	338	124	349	659	906	6
minutos	127	338	160	349	659	906	6
de	164	338	173	349	659	906	6
su	177	338	185	349	659	906	6
administración	189	338	250	349	659	906	6
y	253	338	258	349	659	906	6
su	262	338	270	349	659	906	6
acción	274	338	300	349	659	906	6
dura	304	338	323	349	659	906	6
lo	66	350	74	361	659	906	6
suficiente	77	350	115	361	659	906	6
para	118	350	136	361	659	906	6
permitir	139	350	172	361	659	906	6
una	175	350	190	361	659	906	6
actuación	193	350	233	361	659	906	6
clínica	236	350	262	361	659	906	6
de	265	350	274	361	659	906	6
emergencia	277	350	323	361	659	906	6
si	66	362	72	373	659	906	6
fuese	75	362	96	373	659	906	6
necesaria,	99	362	138	373	659	906	6
sin	142	362	153	373	659	906	6
interferir	156	362	192	373	659	906	6
con	195	362	210	373	659	906	6
el	213	362	220	373	659	906	6
tratamiento	223	362	270	373	659	906	6
de	273	362	282	373	659	906	6
rutina	285	362	310	373	659	906	6
en	313	362	323	373	659	906	6
caso	66	374	84	385	659	906	6
de	86	374	96	385	659	906	6
sangrado	98	374	135	385	659	906	6
o	138	374	143	385	659	906	6
cirugía	145	374	173	385	659	906	6
de	175	374	185	385	659	906	6
emergencia.	187	374	235	385	659	906	6
Idarucizumab	80	385	136	396	659	906	6
ha	140	385	150	396	659	906	6
seguido	154	385	185	396	659	906	6
un	189	385	200	396	659	906	6
procedimiento	204	385	262	396	659	906	6
de	266	385	275	396	659	906	6
evaluación	279	385	323	396	659	906	6
acelerado,	66	397	107	408	659	906	6
dada	109	397	129	408	659	906	6
la	131	397	138	408	659	906	6
importancia	141	397	190	408	659	906	6
terapeútica	192	397	237	408	659	906	6
y	239	397	244	408	659	906	6
respondiendo	246	397	301	408	659	906	6
prin-	303	397	323	408	659	906	6
cipalmente	66	409	110	420	659	906	6
a	112	409	117	420	659	906	6
la	119	409	126	420	659	906	6
necesidad	128	409	167	420	659	906	6
de	169	409	178	420	659	906	6
procurar	180	409	216	420	659	906	6
las	218	409	229	420	659	906	6
mejores	231	409	262	420	659	906	6
terapias	264	409	295	420	659	906	6
dispo-	297	409	323	420	659	906	6
nibles	66	421	89	432	659	906	6
a	92	421	96	432	659	906	6
los	99	421	110	432	659	906	6
pacientes.	113	421	152	432	659	906	6
El	80	433	89	444	659	906	6
programa	91	433	130	444	659	906	6
de	133	433	142	444	659	906	6
desarrollo	144	433	184	444	659	906	6
clínico	187	433	213	444	659	906	6
de	215	433	225	444	659	906	6
Idarucizumab	227	433	283	444	659	906	6
consta	285	433	311	444	659	906	6
de	313	433	323	444	659	906	6
tres	66	445	81	456	659	906	6
estudios	83	445	116	456	659	906	6
de	119	445	128	456	659	906	6
fase	131	445	147	456	659	906	6
I	150	445	153	456	659	906	6
y	156	445	161	456	659	906	6
un	164	445	174	456	659	906	6
estudio	177	445	206	456	659	906	6
de	209	445	218	456	659	906	6
fase	221	445	237	456	659	906	6
III	239	445	250	456	659	906	6
aún	253	445	268	456	659	906	6
en	271	445	281	456	659	906	6
curso	283	445	305	456	659	906	6
que	308	445	323	456	659	906	6
se	66	457	74	468	659	906	6
inició	76	457	98	468	659	906	6
en	100	457	110	468	659	906	6
abril	112	457	130	468	659	906	6
de	132	457	142	468	659	906	6
2015	144	457	163	468	659	906	6
y	165	457	169	468	659	906	6
que	172	457	186	468	659	906	6
se	188	457	196	468	659	906	6
prevé	198	457	220	468	659	906	6
su	222	457	231	468	659	906	6
finalización	233	457	279	468	659	906	6
en	281	457	291	468	659	906	6
abril	293	457	311	468	659	906	6
de	313	457	323	468	659	906	6
2017.	66	469	88	480	659	906	6
Se	90	469	100	480	659	906	6
han	102	469	117	480	659	906	6
publicado	120	469	160	480	659	906	6
en	163	469	172	480	659	906	6
el	175	469	181	480	659	906	6
“New	184	469	207	480	659	906	6
England	210	469	244	480	659	906	6
Journal	247	469	277	480	659	906	6
of	279	469	288	480	659	906	6
Medici-	291	469	323	480	659	906	6
ne”	66	481	80	492	659	906	6
datos	82	481	104	492	659	906	6
procedentes	106	481	154	492	659	906	6
de	156	481	166	492	659	906	6
un	168	481	179	492	659	906	6
análisis	181	481	211	492	659	906	6
intermedio.	213	481	259	492	659	906	6
Los	80	493	95	504	659	906	6
estudios	98	493	131	504	659	906	6
fase	133	493	149	504	659	906	6
I	151	493	155	504	659	906	6
tienen	157	493	182	504	659	906	6
un	184	493	195	504	659	906	6
diseño	197	493	223	504	659	906	6
similar,	226	493	255	504	659	906	6
todos	258	493	280	504	659	906	6
ellos	283	493	301	504	659	906	6
alea-	303	493	323	504	659	906	6
torizados,	66	505	106	516	659	906	6
doble	110	505	132	516	659	906	6
ciego	136	505	157	516	659	906	6
y	161	505	166	516	659	906	6
en	170	505	179	516	659	906	6
voluntarios	183	505	229	516	659	906	6
sanos	233	505	256	516	659	906	6
cuyos	260	505	282	516	659	906	6
objetivos	286	505	323	516	659	906	6
abarcan	66	516	98	527	659	906	6
análisis	102	516	132	527	659	906	6
farmacocinético,	136	516	203	527	659	906	6
farmacodinámico	207	516	278	527	659	906	6
pero	282	516	300	527	659	906	6
tam-	304	516	323	527	659	906	6
bién	66	528	83	539	659	906	6
eficacia,	86	528	118	539	659	906	6
seguridad	121	528	160	539	659	906	6
y	163	528	167	539	659	906	6
tolerabilidad.	170	528	224	539	659	906	6
La	227	528	238	539	659	906	6
variable	240	528	272	539	659	906	6
principal	275	528	311	539	659	906	6
de	313	528	323	539	659	906	6
estudio	66	540	95	551	659	906	6
fue	99	540	111	551	659	906	6
“porcentaje	115	540	162	551	659	906	6
de	166	540	175	551	659	906	6
reversibilidad	179	540	233	551	659	906	6
del	237	540	249	551	659	906	6
efecto	252	540	276	551	659	906	6
anticoagu-	280	540	323	551	659	906	6
lante	66	552	86	563	659	906	6
de	89	552	99	563	659	906	6
idarucizumab.	102	552	159	563	659	906	6
Además,	163	552	198	563	659	906	6
también	201	552	234	563	659	906	6
se	238	552	246	563	659	906	6
cuantificó	249	552	289	563	659	906	6
dabiga-	293	552	323	563	659	906	6
trán	66	564	83	575	659	906	6
no	85	564	96	575	659	906	6
unido.	98	564	124	575	659	906	6
Con	80	576	98	587	659	906	6
respecto	100	576	133	587	659	906	6
al	135	576	142	587	659	906	6
ensayo	144	576	171	587	659	906	6
de	173	576	183	587	659	906	6
fase	185	576	200	587	659	906	6
III,	202	576	216	587	659	906	6
su	218	576	227	587	659	906	6
objetivo	229	576	261	587	659	906	6
fue	263	576	276	587	659	906	6
determinar	278	576	323	587	659	906	6
la	66	588	73	599	659	906	6
seguridad	76	588	115	599	659	906	6
de	118	588	127	599	659	906	6
5	130	588	134	599	659	906	6
g	137	588	142	599	659	906	6
de	144	588	154	599	659	906	6
idarucizumab	156	588	211	599	659	906	6
intravenoso	214	588	261	599	659	906	6
y	263	588	268	599	659	906	6
su	270	588	279	599	659	906	6
capacidad	282	588	323	599	659	906	6
para	66	600	84	611	659	906	6
revertir	88	600	118	611	659	906	6
los	121	600	133	611	659	906	6
efectos	137	600	164	611	659	906	6
anticoagulantes	168	600	231	611	659	906	6
de	235	600	244	611	659	906	6
dabigatrán	248	600	292	611	659	906	6
en	295	600	305	611	659	906	6
dos	308	600	323	611	659	906	6
grupos	66	612	94	623	659	906	6
de	97	612	107	623	659	906	6
pacientes.	110	612	149	623	659	906	6
En	152	612	164	623	659	906	6
el	167	612	174	623	659	906	6
grupo	177	612	201	623	659	906	6
A	205	612	212	623	659	906	6
se	215	612	223	623	659	906	6
incluyó	227	612	256	623	659	906	6
a	259	612	264	623	659	906	6
pacientes	267	612	305	623	659	906	6
con	308	612	323	623	659	906	6
hemorragia	66	624	112	635	659	906	6
grave	116	624	137	635	659	906	6
y	141	624	145	635	659	906	6
en	149	624	158	635	659	906	6
grupo	162	624	186	635	659	906	6
B,	190	624	198	635	659	906	6
aquellos	202	624	235	635	659	906	6
que	239	624	253	635	659	906	6
requerían	257	624	296	635	659	906	6
de	299	624	308	635	659	906	6
un	312	624	323	635	659	906	6
procedimiento	66	635	124	646	659	906	6
de	127	635	136	646	659	906	6
urgencia.	139	635	176	646	659	906	6
La	179	635	190	646	659	906	6
variable	193	635	224	646	659	906	6
principal	227	635	263	646	659	906	6
de	266	635	275	646	659	906	6
estudio	278	635	307	646	659	906	6
fue	310	635	323	646	659	906	6
el	66	647	73	658	659	906	6
“máximo	75	647	113	658	659	906	6
porcentaje	115	647	157	658	659	906	6
de	159	647	168	658	659	906	6
reversibilidad	170	647	225	658	659	906	6
del	227	647	239	658	659	906	6
efecto	241	647	265	658	659	906	6
anticoagulan-	267	647	323	658	659	906	6
te	66	659	73	670	659	906	6
en	76	659	85	670	659	906	6
las	88	659	99	670	659	906	6
primeras	102	659	137	670	659	906	6
cuatro	140	659	166	670	659	906	6
horas	168	659	191	670	659	906	6
de	194	659	203	670	659	906	6
la	206	659	213	670	659	906	6
administración	216	659	276	670	659	906	6
de	279	659	288	670	659	906	6
idaruci-	291	659	323	670	659	906	6
zumab”,	66	671	100	682	659	906	6
que	103	671	118	682	659	906	6
se	120	671	128	682	659	906	6
ha	131	671	141	682	659	906	6
cuantificado	144	671	194	682	659	906	6
a	196	671	201	682	659	906	6
través	204	671	227	682	659	906	6
de	230	671	239	682	659	906	6
tiempo	242	671	270	682	659	906	6
de	273	671	282	682	659	906	6
trombina	285	671	323	682	659	906	6
diluída	66	683	94	694	659	906	6
(DTT)	97	683	123	694	659	906	6
y	126	683	131	694	659	906	6
de	133	683	142	694	659	906	6
tiempo	145	683	173	694	659	906	6
de	175	683	185	694	659	906	6
coagulación	187	683	236	694	659	906	6
con	238	683	253	694	659	906	6
ecarina	255	683	284	694	659	906	6
(ECT).	287	683	315	694	659	906	6
En	80	695	92	706	659	906	6
el	95	695	102	706	659	906	6
análisis	105	695	134	706	659	906	6
intermedio	137	695	181	706	659	906	6
publicado,	184	695	227	706	659	906	6
se	230	695	238	706	659	906	6
incluyó	241	695	270	706	659	906	6
a	273	695	278	706	659	906	6
90	281	695	290	706	659	906	6
pacien-	293	695	323	706	659	906	6
tes	66	707	77	718	659	906	6
que	80	707	95	718	659	906	6
recibieron	98	707	138	718	659	906	6
idarucizumab.	142	707	199	718	659	906	6
De	202	707	214	718	659	906	6
68	217	707	227	718	659	906	6
pacientes	230	707	267	718	659	906	6
con	270	707	285	718	659	906	6
un	288	707	299	718	659	906	6
DTT	302	707	323	718	659	906	6
elevado	66	719	97	730	659	906	6
y	100	719	105	730	659	906	6
81	108	719	117	730	659	906	6
con	120	719	135	730	659	906	6
un	138	719	149	730	659	906	6
ECT	152	719	172	730	659	906	6
elevado,	175	719	208	730	659	906	6
al	211	719	218	730	659	906	6
inicio	221	719	244	730	659	906	6
del	247	719	259	730	659	906	6
estudio,	262	719	294	730	659	906	6
la	297	719	304	730	659	906	6
me-	307	719	323	730	659	906	6
diana	66	731	89	742	659	906	6
“máximo	91	731	129	742	659	906	6
porcentaje	131	731	174	742	659	906	6
de	176	731	185	742	659	906	6
reversibilidad”	188	731	247	742	659	906	6
fue	249	731	262	742	659	906	6
del	264	731	276	742	659	906	6
100%.	279	731	303	742	659	906	6
Ida-	306	731	323	742	659	906	6
rucizumab	66	743	108	754	659	906	6
normalizó	111	743	152	754	659	906	6
los	155	743	166	754	659	906	6
resultados	169	743	210	754	659	906	6
del	212	743	224	754	659	906	6
test	227	743	241	754	659	906	6
del	243	743	255	754	659	906	6
88	258	743	267	754	659	906	6
al	270	743	277	754	659	906	6
98%	279	743	297	754	659	906	6
de	299	743	309	754	659	906	6
los	311	743	323	754	659	906	6
pacientes,	66	754	105	765	659	906	6
el	108	754	114	765	659	906	6
efecto	117	754	141	765	659	906	6
neutralizador	143	754	198	765	659	906	6
resultó	200	754	227	765	659	906	6
evidente	230	754	263	765	659	906	6
en	266	754	275	765	659	906	6
cuestión	277	754	311	765	659	906	6
de	313	754	323	765	659	906	6
minutos.	66	766	101	777	659	906	6
Se	104	766	113	777	659	906	6
evaluó	117	766	143	777	659	906	6
la	147	766	154	777	659	906	6
restauración	158	766	208	777	659	906	6
de	211	766	221	777	659	906	6
la	224	766	232	777	659	906	6
hemostasia	235	766	280	777	659	906	6
en	284	766	293	777	659	906	6
35	296	766	306	777	659	906	6
pa-	309	766	323	777	659	906	6
cientes	66	778	93	789	659	906	6
del	96	778	108	789	659	906	6
grupo	111	778	135	789	659	906	6
A,	137	778	147	789	659	906	6
mostrando	150	778	194	789	659	906	6
una	197	778	212	789	659	906	6
mediana	215	778	249	789	659	906	6
de	252	778	261	789	659	906	6
11,4	264	778	281	789	659	906	6
horas.	284	778	308	789	659	906	6
En	311	778	323	789	659	906	6
el	337	100	343	111	659	906	6
grupo	347	100	371	111	659	906	6
B,	375	100	383	111	659	906	6
de	387	100	396	111	659	906	6
los	400	100	411	111	659	906	6
36	415	100	424	111	659	906	6
pacientes	428	100	465	111	659	906	6
sometidos	468	100	509	111	659	906	6
a	513	100	518	111	659	906	6
un	521	100	532	111	659	906	6
procedimiento	535	100	593	111	659	906	6
quirúrgico,	337	112	381	123	659	906	6
la	384	112	391	123	659	906	6
hemostasia	394	112	439	123	659	906	6
intraoperatoria	442	112	503	123	659	906	6
normal	506	112	535	123	659	906	6
se	538	112	546	123	659	906	6
informó	548	112	581	123	659	906	6
en	584	112	593	123	659	906	6
33	337	124	346	135	659	906	6
de	349	124	358	135	659	906	6
ellos.	361	124	381	135	659	906	6
Los	384	124	399	135	659	906	6
tres	402	124	416	135	659	906	6
restantes	419	124	454	135	659	906	6
se	457	124	465	135	659	906	6
informaron	468	124	514	135	659	906	6
como	516	124	539	135	659	906	6
“ligeramente	542	124	593	135	659	906	6
o	337	136	342	147	659	906	6
moderadamente	346	136	411	147	659	906	6
hemostasia	415	136	460	147	659	906	6
anormal”.	464	136	506	147	659	906	6
Se	510	136	519	147	659	906	6
registró	523	136	554	147	659	906	6
un	558	136	568	147	659	906	6
even-	572	136	593	147	659	906	6
to	337	148	345	159	659	906	6
trombótico	348	148	393	159	659	906	6
(que	397	148	414	159	659	906	6
se	417	148	425	159	659	906	6
produjo	428	148	460	159	659	906	6
dentro	464	148	490	159	659	906	6
de	493	148	502	159	659	906	6
las	506	148	517	159	659	906	6
primeras	520	148	555	159	659	906	6
72	558	148	568	159	659	906	6
horas	571	148	593	159	659	906	6
después	337	160	368	171	659	906	6
de	371	160	381	171	659	906	6
la	384	160	392	171	659	906	6
administración	395	160	456	171	659	906	6
idarucizumab)	459	160	517	171	659	906	6
en	520	160	530	171	659	906	6
un	533	160	544	171	659	906	6
paciente	547	160	580	171	659	906	6
en	584	160	593	171	659	906	6
el	337	171	343	182	659	906	6
que	347	171	361	182	659	906	6
no	364	171	375	182	659	906	6
se	378	171	386	182	659	906	6
había	389	171	411	182	659	906	6
reiniciado	414	171	454	182	659	906	6
la	457	171	464	182	659	906	6
terapia	467	171	495	182	659	906	6
anticoagulante.	498	171	560	182	659	906	6
De	563	171	575	182	659	906	6
este	578	171	593	182	659	906	6
análisis	337	183	367	194	659	906	6
intermedio	370	183	414	194	659	906	6
se	417	183	424	194	659	906	6
desprende	428	183	468	194	659	906	6
que	471	183	486	194	659	906	6
idarucizumab	489	183	544	194	659	906	6
es	547	183	555	194	659	906	6
capaz	558	183	581	194	659	906	6
de	584	183	593	194	659	906	6
revertir	337	195	366	206	659	906	6
completamente	370	195	432	206	659	906	6
el	435	195	442	206	659	906	6
efecto	446	195	470	206	659	906	6
anticoagulante	473	195	533	206	659	906	6
de	537	195	546	206	659	906	6
dabigatrán	550	195	593	206	659	906	6
con	337	207	351	218	659	906	6
un	354	207	364	218	659	906	6
tiempo	367	207	395	218	659	906	6
de	397	207	407	218	659	906	6
actuación	409	207	448	218	659	906	6
de	451	207	460	218	659	906	6
minutos.	462	207	497	218	659	906	6
Durante	351	219	385	230	659	906	6
el	387	219	394	230	659	906	6
desarrollo	396	219	436	230	659	906	6
clínico	438	219	464	230	659	906	6
se	466	219	474	230	659	906	6
han	476	219	491	230	659	906	6
notificado	493	219	534	230	659	906	6
síntomas	536	219	572	230	659	906	6
leves	574	219	593	230	659	906	6
de	337	231	346	242	659	906	6
hipersensibilidad,	349	231	420	242	659	906	6
por	422	231	437	242	659	906	6
lo	439	231	447	242	659	906	6
que	450	231	464	242	659	906	6
se	467	231	475	242	659	906	6
está	478	231	493	242	659	906	6
investigando,	496	231	549	242	659	906	6
pero	552	231	570	242	659	906	6
no	572	231	583	242	659	906	6
se	585	231	593	242	659	906	6
ha	337	243	347	254	659	906	6
podido	349	243	378	254	659	906	6
establecer	380	243	419	254	659	906	6
una	422	243	437	254	659	906	6
relación	439	243	472	254	659	906	6
causal	474	243	499	254	659	906	6
con	502	243	516	254	659	906	6
idarucizumab.	519	243	575	254	659	906	6
El	351	255	360	266	659	906	6
24	363	255	372	266	659	906	6
de	375	255	385	266	659	906	6
septiembre	388	255	431	266	659	906	6
de	434	255	444	266	659	906	6
2015,	447	255	468	266	659	906	6
CHMP	471	255	501	266	659	906	6
ha	504	255	514	266	659	906	6
adoptado	517	255	556	266	659	906	6
una	559	255	574	266	659	906	6
opi-	577	255	593	266	659	906	6
nión	337	267	355	278	659	906	6
positiva.	357	267	391	278	659	906	6
La	394	267	405	278	659	906	6
forma	407	267	432	278	659	906	6
farmaceútica	434	267	486	278	659	906	6
es	489	267	496	278	659	906	6
en	499	267	508	278	659	906	6
solución	510	267	544	278	659	906	6
inyectable	546	267	586	278	659	906	6
y	589	267	593	278	659	906	6
para	337	279	355	290	659	906	6
perfusión.	357	279	398	290	659	906	6
El	400	279	409	290	659	906	6
uso	411	279	425	290	659	906	6
de	427	279	437	290	659	906	6
Praxbind®	439	279	483	290	659	906	6
se	485	279	493	290	659	906	6
debe	495	279	514	290	659	906	6
restringir	516	279	553	290	659	906	6
al	555	279	562	290	659	906	6
ámbito	564	279	593	290	659	906	6
hospitalario.	337	290	388	301	659	906	6
13.	337	326	349	337	659	906	6
LEVODOPA/CARBIDOPA	351	326	465	337	659	906	6
(Numient	468	326	507	337	659	906	6
®	507	326	511	333	659	906	6
)	511	326	516	337	659	906	6
1,41-44	516	326	533	333	659	906	6
La	351	350	362	361	659	906	6
indicación	365	350	406	361	659	906	6
de	409	350	418	361	659	906	6
Numient	421	350	457	361	659	906	6
®	457	350	461	357	659	906	6
es	464	350	472	361	659	906	6
el	475	350	481	361	659	906	6
tratamiento	484	350	531	361	659	906	6
sintomático	534	350	581	361	659	906	6
en	584	350	593	361	659	906	6
pacientes	337	362	374	373	659	906	6
adultos	377	362	407	373	659	906	6
con	410	362	425	373	659	906	6
enfermedad	428	362	476	373	659	906	6
de	479	362	488	373	659	906	6
Parkinson,	491	362	535	373	659	906	6
en	538	362	548	373	659	906	6
la	551	362	558	373	659	906	6
que	561	362	576	373	659	906	6
hay	579	362	593	373	659	906	6
una	337	374	352	385	659	906	6
disminución	354	374	404	385	659	906	6
de	406	374	415	385	659	906	6
la	418	374	425	385	659	906	6
producción	428	374	473	385	659	906	6
del	476	374	488	385	659	906	6
neurotransmisor	490	374	557	385	659	906	6
dopami-	559	374	593	385	659	906	6
na,	337	385	349	396	659	906	6
que	352	385	367	396	659	906	6
interviene	370	385	410	396	659	906	6
en	413	385	422	396	659	906	6
el	425	385	432	396	659	906	6
control	435	385	464	396	659	906	6
del	467	385	479	396	659	906	6
movimiento,	482	385	533	396	659	906	6
la	536	385	543	396	659	906	6
cognición	546	385	585	396	659	906	6
y	589	385	593	396	659	906	6
la	337	397	344	408	659	906	6
regulación	348	397	390	408	659	906	6
de	393	397	403	408	659	906	6
la	406	397	414	408	659	906	6
secreción	417	397	454	408	659	906	6
de	457	397	467	408	659	906	6
prolactina	470	397	511	408	659	906	6
entre	515	397	535	408	659	906	6
otras	539	397	559	408	659	906	6
muchas	563	397	593	408	659	906	6
funciones.	337	409	377	420	659	906	6
Numient	351	421	387	432	659	906	6
®	387	422	391	428	659	906	6
contiene	393	421	427	432	659	906	6
levodopa	429	421	466	432	659	906	6
y	468	421	473	432	659	906	6
carbidopa.	475	421	518	432	659	906	6
La	520	421	531	432	659	906	6
levodopa	534	421	571	432	659	906	6
es	573	421	581	432	659	906	6
un	583	421	593	432	659	906	6
precursor	337	433	375	444	659	906	6
de	378	433	387	444	659	906	6
la	390	433	397	444	659	906	6
dopamina.	399	433	443	444	659	906	6
Carbidopa	445	433	489	444	659	906	6
es	491	433	499	444	659	906	6
un	502	433	512	444	659	906	6
inhibidor	515	433	552	444	659	906	6
periférico	555	433	593	444	659	906	6
de	337	445	346	456	659	906	6
la	349	445	356	456	659	906	6
enzima	359	445	388	456	659	906	6
aminoácido	390	445	438	456	659	906	6
aromático	441	445	481	456	659	906	6
descarboxilasa,	484	445	546	456	659	906	6
al	548	445	556	456	659	906	6
inhibirse	558	445	593	456	659	906	6
su	337	457	346	468	659	906	6
acción	349	457	375	468	659	906	6
se	378	457	386	468	659	906	6
produce	389	457	421	468	659	906	6
una	424	457	439	468	659	906	6
reducción	442	457	482	468	659	906	6
del	485	457	497	468	659	906	6
metabolismo	500	457	552	468	659	906	6
periférico	555	457	593	468	659	906	6
de	337	469	346	480	659	906	6
la	348	469	356	480	659	906	6
levodopa.	358	469	397	480	659	906	6
Asociar	400	469	431	480	659	906	6
carbidopa	433	469	474	480	659	906	6
a	476	469	481	480	659	906	6
levodopa	483	469	520	480	659	906	6
es	522	469	530	480	659	906	6
muy	533	469	550	480	659	906	6
importan-	552	469	593	480	659	906	6
te,	337	481	346	492	659	906	6
dado	348	481	369	492	659	906	6
que	371	481	385	492	659	906	6
si	387	481	394	492	659	906	6
se	396	481	404	492	659	906	6
metabolizara	406	481	458	492	659	906	6
periféricamente	460	481	523	492	659	906	6
no	525	481	535	492	659	906	6
se	537	481	545	492	659	906	6
conseguiría	547	481	593	492	659	906	6
su	337	493	346	504	659	906	6
paso	348	493	367	504	659	906	6
a	369	493	374	504	659	906	6
través	376	493	399	504	659	906	6
de	402	493	411	504	659	906	6
la	413	493	421	504	659	906	6
barrera	423	493	453	504	659	906	6
hematoencefálica	455	493	525	504	659	906	6
(la	527	493	537	504	659	906	6
dopamina	540	493	581	504	659	906	6
no	583	493	593	504	659	906	6
puede	337	504	361	515	659	906	6
atravesarla),	363	504	412	515	659	906	6
para	414	504	432	515	659	906	6
llegar	434	504	457	515	659	906	6
a	458	504	463	515	659	906	6
sistema	465	504	495	515	659	906	6
nervioso	497	504	531	515	659	906	6
central	533	504	561	515	659	906	6
en	563	504	572	515	659	906	6
don-	574	504	593	515	659	906	6
de	337	516	346	527	659	906	6
se	349	516	356	527	659	906	6
metaboliza	359	516	403	527	659	906	6
a	405	516	410	527	659	906	6
dopamina	412	516	453	527	659	906	6
y	456	516	460	527	659	906	6
se	463	516	470	527	659	906	6
consigue	473	516	508	527	659	906	6
la	510	516	518	527	659	906	6
acción	520	516	546	527	659	906	6
terapeútica	549	516	593	527	659	906	6
deseada.	337	528	371	539	659	906	6
Se	351	540	360	551	659	906	6
han	363	540	378	551	659	906	6
autorizado	380	540	425	551	659	906	6
combinaciones	427	540	487	551	659	906	6
de	490	540	499	551	659	906	6
dosis:	501	540	524	551	659	906	6
95	527	540	536	551	659	906	6
mg/23,75	539	540	576	551	659	906	6
mg;	578	540	593	551	659	906	6
145	337	552	351	563	659	906	6
mg/36,25	353	552	390	563	659	906	6
mg;	392	552	407	563	659	906	6
195	409	552	423	563	659	906	6
mg/48,75	426	552	462	563	659	906	6
mg	464	552	477	563	659	906	6
y	479	552	484	563	659	906	6
245	486	552	500	563	659	906	6
mg/61,25	502	552	539	563	659	906	6
mg	541	552	554	563	659	906	6
de	556	552	565	563	659	906	6
cápsu-	567	552	593	563	659	906	6
las	337	564	348	575	659	906	6
de	350	564	359	575	659	906	6
liberación	362	564	402	575	659	906	6
modificada.	404	564	452	575	659	906	6
La	351	576	362	587	659	906	6
eficacia,	366	576	398	587	659	906	6
seguridad	402	576	441	587	659	906	6
y	445	576	450	587	659	906	6
tolerabilidad	454	576	505	587	659	906	6
se	509	576	517	587	659	906	6
ha	521	576	531	587	659	906	6
investigado	534	576	580	587	659	906	6
en	584	576	593	587	659	906	6
siete	337	588	354	599	659	906	6
ensayos	357	588	387	599	659	906	6
clínicos.	389	588	422	599	659	906	6
Se	424	588	433	599	659	906	6
diferencian	435	588	480	599	659	906	6
principalmente	482	588	543	599	659	906	6
en	545	588	554	599	659	906	6
el	557	588	563	599	659	906	6
tipo	565	588	582	599	659	906	6
de	584	588	593	599	659	906	6
paciente	337	600	370	611	659	906	6
a	374	600	378	611	659	906	6
estudio,	382	600	413	611	659	906	6
siendo	417	600	443	611	659	906	6
tratados	446	600	480	611	659	906	6
pacientes	483	600	520	611	659	906	6
naive	524	600	544	611	659	906	6
respecto	547	600	580	611	659	906	6
de	584	600	593	611	659	906	6
tratamiento	337	612	384	623	659	906	6
con	386	612	401	623	659	906	6
levodopa	403	612	440	623	659	906	6
y	442	612	447	623	659	906	6
con	449	612	464	623	659	906	6
enfermedad	466	612	514	623	659	906	6
Parkinson	516	612	557	623	659	906	6
en	560	612	569	623	659	906	6
etapa	571	612	593	623	659	906	6
temprana,	337	624	378	634	659	906	6
como	381	624	403	634	659	906	6
en	405	624	415	634	659	906	6
etapa	417	624	439	634	659	906	6
avanzada.	442	624	482	634	659	906	6
De	484	624	496	634	659	906	6
entre	499	624	519	634	659	906	6
todos	521	624	544	634	659	906	6
los	546	624	558	634	659	906	6
ensayos,	560	624	593	634	659	906	6
destacan	337	635	372	646	659	906	6
fundamentalmente	374	635	450	646	659	906	6
dos.	453	635	469	646	659	906	6
El	351	647	360	658	659	906	6
primero	363	647	395	658	659	906	6
de	398	647	408	658	659	906	6
los	411	647	423	658	659	906	6
estudios	426	647	459	658	659	906	6
es	462	647	470	658	659	906	6
de	473	647	483	658	659	906	6
fase	486	647	502	658	659	906	6
3,	505	647	512	658	659	906	6
aleatorizado,	515	647	568	658	659	906	6
doble	571	647	593	658	659	906	6
ciego,	337	659	360	670	659	906	6
controlado	365	659	409	670	659	906	6
con	414	659	428	670	659	906	6
placebo,	433	659	467	670	659	906	6
con	471	659	486	670	659	906	6
una	491	659	506	670	659	906	6
n=381	511	659	537	670	659	906	6
pacientes	541	659	579	670	659	906	6
le-	583	659	593	670	659	906	6
vodopa-naive	337	671	391	682	659	906	6
con	395	671	410	682	659	906	6
enfermedad	413	671	461	682	659	906	6
de	465	671	474	682	659	906	6
Parkinson	478	671	519	682	659	906	6
en	523	671	532	682	659	906	6
etapa	536	671	558	682	659	906	6
tempra-	561	671	593	682	659	906	6
na,	337	683	349	694	659	906	6
asignados	353	683	393	694	659	906	6
a	396	683	401	694	659	906	6
placebo	404	683	435	694	659	906	6
o	439	683	444	694	659	906	6
levodopa/carbidopa.	447	683	530	694	659	906	6
Los	533	683	549	694	659	906	6
resultados	552	683	593	694	659	906	6
sugieren	337	695	370	706	659	906	6
que	373	695	388	706	659	906	6
todas	391	695	414	706	659	906	6
las	417	695	428	706	659	906	6
dosis	431	695	452	706	659	906	6
de	455	695	464	706	659	906	6
Numient	468	695	504	706	659	906	6
®	504	695	508	702	659	906	6
fueron	512	695	538	706	659	906	6
superiores	541	695	583	706	659	906	6
al	586	695	593	706	659	906	6
placebo	337	707	368	718	659	906	6
durante	371	707	402	718	659	906	6
todo	404	707	423	718	659	906	6
el	426	707	433	718	659	906	6
estudio	435	707	465	718	659	906	6
y	467	707	472	718	659	906	6
a	474	707	479	718	659	906	6
las	482	707	493	718	659	906	6
30	495	707	505	718	659	906	6
semanas	507	707	541	718	659	906	6
(p	544	707	552	718	659	906	6
0,0001).	555	707	593	718	659	906	6
El	337	719	346	730	659	906	6
segundo,	348	719	383	730	659	906	6
un	385	719	396	730	659	906	6
estudio	398	719	427	730	659	906	6
de	429	719	438	730	659	906	6
fase	440	719	456	730	659	906	6
3,	458	719	465	730	659	906	6
aleatorizado,	467	719	520	730	659	906	6
doble	522	719	544	730	659	906	6
ciego,	546	719	569	730	659	906	6
doble	571	719	593	730	659	906	6
simulación	337	731	380	742	659	906	6
y	382	731	387	742	659	906	6
multicéntrico	389	731	443	742	659	906	6
en	445	731	454	742	659	906	6
el	456	731	463	742	659	906	6
que	465	731	479	742	659	906	6
se	481	731	489	742	659	906	6
seleccionaron	491	731	546	742	659	906	6
471	548	731	562	742	659	906	6
pacien-	564	731	593	742	659	906	6
tes	337	742	348	753	659	906	6
de	350	742	360	753	659	906	6
los	363	742	374	753	659	906	6
que	377	742	392	753	659	906	6
se	394	742	402	753	659	906	6
incluyeron	405	742	447	753	659	906	6
393,	450	742	467	753	659	906	6
todos	470	742	492	753	659	906	6
ellos	495	742	513	753	659	906	6
con	516	742	531	753	659	906	6
enfermedad	533	742	581	753	659	906	6
de	584	742	593	753	659	906	6
Parkinson	337	754	378	765	659	906	6
avanzada.	381	754	421	765	659	906	6
Se	424	754	433	765	659	906	6
configuraron	436	754	488	765	659	906	6
dos	491	754	505	765	659	906	6
grupos	508	754	536	765	659	906	6
de	539	754	548	765	659	906	6
tratamien-	551	754	593	765	659	906	6
to,	337	766	347	777	659	906	6
con	351	766	366	777	659	906	6
asignación	369	766	412	777	659	906	6
al	416	766	423	777	659	906	6
azar	427	766	444	777	659	906	6
(1:1)	448	766	466	777	659	906	6
uno	470	766	486	777	659	906	6
que	489	766	504	777	659	906	6
inicialmente	507	766	556	777	659	906	6
recibiría	560	766	593	777	659	906	6
tratamiento	337	778	384	789	659	906	6
con	387	778	402	789	659	906	6
levodopa/carbidopa	405	778	486	789	659	906	6
de	489	778	498	789	659	906	6
liberación	502	778	542	789	659	906	6
inmediata	545	778	585	789	659	906	6
y	589	778	593	789	659	906	6
Sanid.	463	813	489	824	659	906	6
mil.	492	813	507	824	659	906	6
2016;	510	813	533	824	659	906	6
72	536	813	546	824	659	906	6
(1)47	548	813	593	824	659	906	6
R.	66	64	79	78	659	906	7
Aparicio	82	64	126	78	659	906	7
Hernández,	129	64	189	78	659	906	7
et	192	64	201	78	659	906	7
al.	204	64	216	78	659	906	7
otro	66	100	83	111	659	906	7
que	85	100	100	111	659	906	7
recibiría	103	100	136	111	659	906	7
levodopa-carbidopa	138	100	219	111	659	906	7
de	222	100	231	111	659	906	7
liberación	234	100	274	111	659	906	7
prolongada	276	100	323	111	659	906	7
(Numient	66	112	105	123	659	906	7
®	105	112	110	119	659	906	7
)	110	112	113	123	659	906	7
durante	115	112	147	123	659	906	7
13	149	112	159	123	659	906	7
semanas,	161	112	197	123	659	906	7
ambos	200	112	227	123	659	906	7
comparados	229	112	279	123	659	906	7
con	281	112	296	123	659	906	7
grupo	298	112	323	123	659	906	7
placebo.	66	124	99	135	659	906	7
Se	102	124	111	135	659	906	7
analizó	113	124	143	135	659	906	7
la	145	124	152	135	659	906	7
reducción	154	124	194	135	659	906	7
de	196	124	206	135	659	906	7
tiempo	208	124	236	135	659	906	7
en	238	124	248	135	659	906	7
relación	250	124	282	135	659	906	7
a	284	124	289	135	659	906	7
los	291	124	303	135	659	906	7
“pe-	305	124	323	135	659	906	7
riodos	66	136	92	147	659	906	7
off	95	136	106	147	659	906	7
”	107	136	112	147	659	906	7
(empeoramiento	114	136	181	147	659	906	7
de	184	136	193	147	659	906	7
la	196	136	203	147	659	906	7
enfermedad	207	136	254	147	659	906	7
relacionado	257	136	305	147	659	906	7
con	308	136	323	147	659	906	7
descenso	66	147	102	158	659	906	7
de	105	147	115	158	659	906	7
niveles	118	147	145	158	659	906	7
de	149	147	158	158	659	906	7
levodopa).	162	147	204	158	659	906	7
Pudiendo	208	147	247	158	659	906	7
interpretar	251	147	294	158	659	906	7
que	298	147	312	158	659	906	7
el	316	147	323	158	659	906	7
tratamiento	66	159	113	170	659	906	7
con	117	159	132	170	659	906	7
carbidopa-levodopa	135	159	216	170	659	906	7
de	220	159	229	170	659	906	7
liberación	232	159	273	170	659	906	7
prolongada	276	159	323	170	659	906	7
podría	66	171	93	182	659	906	7
ser	95	171	106	182	659	906	7
un	108	171	119	182	659	906	7
tratamiento	121	171	168	182	659	906	7
útil	170	171	183	182	659	906	7
para	185	171	204	182	659	906	7
los	206	171	217	182	659	906	7
pacientes	219	171	256	182	659	906	7
con	258	171	273	182	659	906	7
enfermedad	275	171	323	182	659	906	7
de	66	183	75	194	659	906	7
Parkinson	79	183	120	194	659	906	7
que	123	183	138	194	659	906	7
tienen	141	183	166	194	659	906	7
fluctuaciones	169	183	222	194	659	906	7
motoras,	226	183	261	194	659	906	7
con	265	183	279	194	659	906	7
beneficios	283	183	323	194	659	906	7
potenciales	66	195	111	206	659	906	7
incluyendo	114	195	158	206	659	906	7
la	161	195	169	206	659	906	7
disminución	172	195	221	206	659	906	7
de	224	195	233	206	659	906	7
periodos	236	195	271	206	659	906	7
off	274	195	285	206	659	906	7
y	289	195	294	206	659	906	7
reduc-	297	195	323	206	659	906	7
ción	66	207	83	218	659	906	7
en	86	207	95	218	659	906	7
la	97	207	105	218	659	906	7
frecuencia	107	207	148	218	659	906	7
de	151	207	160	218	659	906	7
dosificación	162	207	211	218	659	906	7
de	213	207	222	218	659	906	7
levodopa.	225	207	264	218	659	906	7
Durante	80	219	114	230	659	906	7
el	118	219	125	230	659	906	7
desarrollo	129	219	169	230	659	906	7
clínico	173	219	199	230	659	906	7
los	203	219	215	230	659	906	7
acontecimientos	219	219	284	230	659	906	7
adversos	288	219	323	230	659	906	7
más	66	231	82	242	659	906	7
comunes	84	231	120	242	659	906	7
observados	122	231	167	242	659	906	7
fueron:	169	231	198	242	659	906	7
náuseas	200	231	231	242	659	906	7
(12%),	233	231	260	242	659	906	7
mareos,	262	231	293	242	659	906	7
cefalea	295	231	323	242	659	906	7
y	66	243	71	254	659	906	7
discinesia	73	243	112	254	659	906	7
(8%)	114	243	133	254	659	906	7
e	135	243	140	254	659	906	7
insomnio	142	243	180	254	659	906	7
(6%).	182	243	203	254	659	906	7
El	80	255	89	266	659	906	7
Comité	92	255	121	266	659	906	7
de	124	255	133	266	659	906	7
Medicamentos	136	255	195	266	659	906	7
de	198	255	207	266	659	906	7
Uso	210	255	227	266	659	906	7
Humano	229	255	265	266	659	906	7
de	268	255	277	266	659	906	7
la	280	255	287	266	659	906	7
Agencia	290	255	323	266	659	906	7
Europea	66	266	100	277	659	906	7
del	103	266	115	277	659	906	7
medicamento	118	266	172	277	659	906	7
ha	175	266	185	277	659	906	7
adoptado	188	266	227	277	659	906	7
una	229	266	245	277	659	906	7
opinión	247	266	279	277	659	906	7
positiva	281	266	313	277	659	906	7
el	316	266	323	277	659	906	7
24	66	278	76	289	659	906	7
de	78	278	87	289	659	906	7
septiembre	90	278	133	289	659	906	7
de	136	278	145	289	659	906	7
2015.	148	278	169	289	659	906	7
También	351	100	386	111	659	906	7
se	390	100	398	111	659	906	7
analizaron	401	100	444	111	659	906	7
otras	447	100	468	111	659	906	7
variables,	471	100	509	111	659	906	7
mostrando	512	100	556	111	659	906	7
una	560	100	575	111	659	906	7
dis-	579	100	593	111	659	906	7
minución	337	112	375	123	659	906	7
de	377	112	386	123	659	906	7
la	389	112	396	123	659	906	7
tasa	398	112	415	123	659	906	7
de	417	112	426	123	659	906	7
exacerbaciones	429	112	489	123	659	906	7
pulmonares,	492	112	541	123	659	906	7
en	544	112	553	123	659	906	7
la	555	112	563	123	659	906	7
tasa	565	112	581	123	659	906	7
de	584	112	593	123	659	906	7
eventos	337	124	367	135	659	906	7
que	370	124	384	135	659	906	7
conducen	387	124	426	135	659	906	7
a	428	124	433	135	659	906	7
la	436	124	443	135	659	906	7
hospitalización	446	124	507	135	659	906	7
o	509	124	515	135	659	906	7
el	517	124	524	135	659	906	7
uso	527	124	541	135	659	906	7
de	544	124	553	135	659	906	7
antibióti-	556	124	593	135	659	906	7
cos	337	136	350	147	659	906	7
por	352	136	366	147	659	906	7
vía	369	136	381	147	659	906	7
intravenosa.	383	136	432	147	659	906	7
Las	351	147	366	158	659	906	7
reacciones	369	147	411	158	659	906	7
adversas	415	147	449	158	659	906	7
que	453	147	467	158	659	906	7
se	471	147	479	158	659	906	7
observaron	483	147	528	158	659	906	7
con	532	147	546	158	659	906	7
mayor	550	147	576	158	659	906	7
fre-	579	147	593	158	659	906	7
cuencia	337	159	367	170	659	906	7
durante	369	159	400	170	659	906	7
el	403	159	409	170	659	906	7
desarrollo	411	159	452	170	659	906	7
clínico	454	159	480	170	659	906	7
consistieron	482	159	531	170	659	906	7
en	533	159	542	170	659	906	7
episodios	544	159	582	170	659	906	7
de	584	159	593	170	659	906	7
disnea,	337	171	365	182	659	906	7
diarrea	367	171	396	182	659	906	7
y	398	171	403	182	659	906	7
náuseas.	405	171	439	182	659	906	7
Para	351	183	370	194	659	906	7
iniciar	373	183	399	194	659	906	7
el	402	183	409	194	659	906	7
tratamiento	412	183	460	194	659	906	7
con	463	183	478	194	659	906	7
Okrambi	481	183	518	194	659	906	7
®	518	184	522	190	659	906	7
es	525	183	533	194	659	906	7
necesario	537	183	574	194	659	906	7
rea-	578	183	593	194	659	906	7
lizar	337	195	354	206	659	906	7
genotipo	358	195	394	206	659	906	7
del	397	195	409	206	659	906	7
paciente	413	195	446	206	659	906	7
y	450	195	455	206	659	906	7
se	459	195	466	206	659	906	7
deberá	470	195	497	206	659	906	7
realizar	501	195	531	206	659	906	7
a	534	195	539	206	659	906	7
través	543	195	566	206	659	906	7
de	570	195	579	206	659	906	7
un	583	195	593	206	659	906	7
método	337	207	368	218	659	906	7
de	371	207	381	218	659	906	7
genotipificación	384	207	449	218	659	906	7
preciso	452	207	481	218	659	906	7
y	484	207	489	218	659	906	7
validado	493	207	528	218	659	906	7
para	531	207	550	218	659	906	7
confirmar	553	207	593	218	659	906	7
la	337	219	344	230	659	906	7
presencia	348	219	385	230	659	906	7
de	389	219	399	230	659	906	7
la	403	219	410	230	659	906	7
mutación	414	219	452	230	659	906	7
F508del	456	219	488	230	659	906	7
en	492	219	502	230	659	906	7
ambos	506	219	532	230	659	906	7
alelos	536	219	559	230	659	906	7
del	563	219	575	230	659	906	7
gen	579	219	593	230	659	906	7
CFTR.	337	231	366	242	659	906	7
Orkambi	351	243	387	254	659	906	7
®	387	243	392	250	659	906	7
fue	394	243	407	254	659	906	7
designado	410	243	450	254	659	906	7
como	453	243	475	254	659	906	7
medicamento	478	243	532	254	659	906	7
huérfano	535	243	572	254	659	906	7
el	574	243	581	254	659	906	7
22	584	243	593	254	659	906	7
de	337	255	346	266	659	906	7
agosto	350	255	376	266	659	906	7
de	380	255	389	266	659	906	7
2014.	392	255	414	266	659	906	7
El	417	255	426	266	659	906	7
24	430	255	439	266	659	906	7
de	443	255	452	266	659	906	7
septiembre	455	255	499	266	659	906	7
de	503	255	512	266	659	906	7
2015	515	255	534	266	659	906	7
se	538	255	546	266	659	906	7
emitió	549	255	575	266	659	906	7
una	578	255	593	266	659	906	7
opinión	337	266	368	277	659	906	7
positiva	370	266	402	277	659	906	7
por	404	266	419	277	659	906	7
parte	421	266	442	277	659	906	7
del	444	266	456	277	659	906	7
CHMP.	459	266	490	277	659	906	7
15.	337	302	349	313	659	906	7
MEPOLIZUMAB	351	302	428	313	659	906	7
(Nucala	430	302	463	313	659	906	7
®	463	303	468	309	659	906	7
)	468	302	472	313	659	906	7
1,48-52	472	303	490	309	659	906	7
14.	66	314	78	325	659	906	7
LUMACAFTOR/IVACAFTOR	80	314	208	325	659	906	7
(Orkambi	210	314	250	325	659	906	7
)	255	314	259	325	659	906	7
®	250	315	255	321	659	906	7
1,45-47	259	314	277	321	659	906	7
Okrambi	80	338	117	349	659	906	7
®	117	338	121	345	659	906	7
es	123	338	131	349	659	906	7
un	134	338	144	349	659	906	7
medicamento	146	338	201	349	659	906	7
compuesto	203	338	247	349	659	906	7
por	249	338	264	349	659	906	7
dos	266	338	280	349	659	906	7
principios	282	338	323	349	659	906	7
activos	66	350	94	361	659	906	7
a	97	350	102	361	659	906	7
dosis	106	350	126	361	659	906	7
fija,	130	350	145	361	659	906	7
lumacaftor	148	350	193	361	659	906	7
e	196	350	200	361	659	906	7
ivacaftor,	204	350	241	361	659	906	7
con	245	350	260	361	659	906	7
un	263	350	274	361	659	906	7
mecanismo	277	350	323	361	659	906	7
de	66	362	75	373	659	906	7
acción	79	362	105	373	659	906	7
un	109	362	120	373	659	906	7
tanto	123	362	145	373	659	906	7
complejo	149	362	186	373	659	906	7
y	190	362	194	373	659	906	7
aprobado	198	362	237	373	659	906	7
en	241	362	250	373	659	906	7
la	254	362	261	373	659	906	7
indicación	265	362	307	373	659	906	7
del	311	362	323	373	659	906	7
tratamiento	66	374	113	385	659	906	7
de	116	374	125	385	659	906	7
fibrosis	128	374	157	385	659	906	7
quística	160	374	191	385	659	906	7
(FQ)	194	374	214	385	659	906	7
en	216	374	226	385	659	906	7
pacientes	228	374	265	385	659	906	7
a	268	374	273	385	659	906	7
partir	275	374	298	385	659	906	7
de	301	374	310	385	659	906	7
12	313	374	323	385	659	906	7
años	66	385	85	396	659	906	7
que	87	385	102	396	659	906	7
son	104	385	118	396	659	906	7
homocigotos	120	385	172	396	659	906	7
para	174	385	193	396	659	906	7
la	195	385	202	396	659	906	7
mutación	204	385	242	396	659	906	7
“F508del”	244	385	286	396	659	906	7
en	288	385	297	396	659	906	7
el	300	385	306	396	659	906	7
gen	308	385	323	396	659	906	7
CFTR.	66	397	95	408	659	906	7
La	80	409	91	420	659	906	7
FQ	94	409	108	420	659	906	7
es	111	409	118	420	659	906	7
una	121	409	136	420	659	906	7
enfermedad	139	409	187	420	659	906	7
crónica	190	409	219	420	659	906	7
autosómica	222	409	269	420	659	906	7
recesiva	271	409	303	420	659	906	7
aso-	306	409	323	420	659	906	7
ciada	66	421	88	432	659	906	7
con	89	421	104	432	659	906	7
morbilidad	106	421	151	432	659	906	7
grave	153	421	174	432	659	906	7
y	176	421	181	432	659	906	7
una	183	421	198	432	659	906	7
alta	200	421	215	432	659	906	7
tasa	217	421	234	432	659	906	7
de	236	421	245	432	659	906	7
mortalidad	247	421	292	432	659	906	7
prema-	294	421	323	432	659	906	7
tura	66	433	83	444	659	906	7
y	85	433	90	444	659	906	7
en	92	433	101	444	659	906	7
la	103	433	110	444	659	906	7
actualidad,	112	433	157	444	659	906	7
no	159	433	170	444	659	906	7
existe	172	433	194	444	659	906	7
cura.	196	433	217	444	659	906	7
Afecta	219	433	245	444	659	906	7
a	247	433	252	444	659	906	7
aproximadamen-	254	433	323	444	659	906	7
te	66	445	73	456	659	906	7
a	76	445	80	456	659	906	7
70.000	83	445	109	456	659	906	7
personas	112	445	147	456	659	906	7
en	150	445	159	456	659	906	7
todo	161	445	180	456	659	906	7
el	183	445	189	456	659	906	7
mundo.	192	445	222	456	659	906	7
Está	80	457	98	468	659	906	7
causada	100	457	133	468	659	906	7
por	135	457	149	468	659	906	7
mutaciones	151	457	197	468	659	906	7
en	199	457	209	468	659	906	7
el	211	457	217	468	659	906	7
gen	220	457	234	468	659	906	7
que	236	457	251	468	659	906	7
codifica	253	457	284	468	659	906	7
la	286	457	294	468	659	906	7
proteí-	296	457	323	468	659	906	7
na	66	469	76	480	659	906	7
reguladora	79	469	123	480	659	906	7
de	126	469	135	480	659	906	7
la	138	469	145	480	659	906	7
conductancia	148	469	202	480	659	906	7
transmembrana	205	469	268	480	659	906	7
de	271	469	281	480	659	906	7
la	283	469	291	480	659	906	7
fibrosis	294	469	323	480	659	906	7
quística	66	481	97	492	659	906	7
(CFTR).	100	481	135	492	659	906	7
Esta	138	481	156	492	659	906	7
proteína	158	481	192	492	659	906	7
interviene	194	481	234	492	659	906	7
en	236	481	245	492	659	906	7
el	248	481	254	492	659	906	7
paso	257	481	275	492	659	906	7
del	278	481	290	492	659	906	7
ion	292	481	305	492	659	906	7
clo-	307	481	323	492	659	906	7
ro	66	493	75	504	659	906	7
a	77	493	82	504	659	906	7
través	85	493	108	504	659	906	7
de	111	493	121	504	659	906	7
las	123	493	134	504	659	906	7
membranas	137	493	184	504	659	906	7
celulares	187	493	222	504	659	906	7
y	225	493	230	504	659	906	7
su	232	493	241	504	659	906	7
deficiencia	244	493	287	504	659	906	7
altera	289	493	312	504	659	906	7
la	315	493	323	504	659	906	7
producción	66	504	112	515	659	906	7
de	114	504	124	515	659	906	7
sudor,	126	504	151	515	659	906	7
jugos	154	504	175	515	659	906	7
gástricos	178	504	213	515	659	906	7
y	216	504	221	515	659	906	7
moco.	223	504	248	515	659	906	7
La	251	504	262	515	659	906	7
enfermedad	264	504	312	515	659	906	7
se	315	504	323	515	659	906	7
desarrolla	66	516	106	527	659	906	7
cuando	108	516	138	527	659	906	7
ninguno	141	516	174	527	659	906	7
de	177	516	186	527	659	906	7
los	188	516	200	527	659	906	7
dos	202	516	216	527	659	906	7
alelos	219	516	242	527	659	906	7
es	244	516	252	527	659	906	7
funcional.	254	516	295	527	659	906	7
Lumacaftor	80	528	128	539	659	906	7
es	132	528	140	539	659	906	7
un	144	528	154	539	659	906	7
nuevo	158	528	182	539	659	906	7
principio	186	528	223	539	659	906	7
activo,	226	528	253	539	659	906	7
mientras	257	528	292	539	659	906	7
ivacaf-	296	528	323	539	659	906	7
tor	66	540	78	551	659	906	7
es	81	540	89	551	659	906	7
un	92	540	102	551	659	906	7
principio	105	540	142	551	659	906	7
activo	145	540	169	551	659	906	7
conocido	172	540	209	551	659	906	7
que	212	540	226	551	659	906	7
está	229	540	245	551	659	906	7
autorizada	248	540	292	551	659	906	7
para	295	540	313	551	659	906	7
el	316	540	323	551	659	906	7
tratamiento	66	552	113	563	659	906	7
de	117	552	126	563	659	906	7
la	130	552	137	563	659	906	7
FQ	140	552	154	563	659	906	7
en	158	552	167	563	659	906	7
pacientes	170	552	207	563	659	906	7
mayores	211	552	244	563	659	906	7
de	248	552	257	563	659	906	7
6	260	552	265	563	659	906	7
años.	269	552	289	563	659	906	7
Mejora	293	552	323	563	659	906	7
el	66	564	73	575	659	906	7
transporte	76	564	118	575	659	906	7
a	121	564	126	575	659	906	7
través	129	564	153	575	659	906	7
de	156	564	165	575	659	906	7
la	169	564	176	575	659	906	7
proteína	179	564	213	575	659	906	7
CFTR	216	564	243	575	659	906	7
anómala,	247	564	284	575	659	906	7
mientras	288	564	323	575	659	906	7
que	66	576	81	587	659	906	7
Ivacaftor	84	576	121	587	659	906	7
facilita	124	576	151	587	659	906	7
su	154	576	163	587	659	906	7
función	166	576	197	587	659	906	7
incrementando	200	576	260	587	659	906	7
la	263	576	270	587	659	906	7
apertura	273	576	308	587	659	906	7
del	311	576	323	587	659	906	7
canal.	66	588	90	599	659	906	7
El	93	588	102	599	659	906	7
efecto	104	588	128	599	659	906	7
combinado	131	588	176	599	659	906	7
de	179	588	188	599	659	906	7
lumacaftor	191	588	236	599	659	906	7
e	238	588	242	599	659	906	7
ivacaftor	245	588	281	599	659	906	7
resulta	283	588	311	599	659	906	7
en	313	588	323	599	659	906	7
un	66	600	77	611	659	906	7
aumento	79	600	114	611	659	906	7
de	116	600	126	611	659	906	7
la	128	600	135	611	659	906	7
cantidad	137	600	172	611	659	906	7
y	174	600	179	611	659	906	7
funcionalidad	181	600	237	611	659	906	7
de	239	600	249	611	659	906	7
la	251	600	258	611	659	906	7
proteína	260	600	294	611	659	906	7
CFTR	296	600	323	611	659	906	7
en	66	612	75	623	659	906	7
la	78	612	85	623	659	906	7
superficie	87	612	125	623	659	906	7
celular	127	612	155	623	659	906	7
que	157	612	171	623	659	906	7
se	174	612	182	623	659	906	7
traduce	184	612	214	623	659	906	7
en	216	612	226	623	659	906	7
un	228	612	238	623	659	906	7
aumento	241	612	276	623	659	906	7
en	278	612	288	623	659	906	7
el	290	612	297	623	659	906	7
trans-	299	612	323	623	659	906	7
porte	66	624	87	635	659	906	7
de	90	624	99	635	659	906	7
cloro.	102	624	124	635	659	906	7
Se	80	635	90	646	659	906	7
han	93	635	108	646	659	906	7
llevado	112	635	141	646	659	906	7
a	144	635	149	646	659	906	7
cabo	153	635	172	646	659	906	7
dos	175	635	189	646	659	906	7
ensayos	193	635	224	646	659	906	7
clínicos	227	635	257	646	659	906	7
diseñados	261	635	301	646	659	906	7
para	304	635	323	646	659	906	7
mostrar	66	647	98	658	659	906	7
eficacia	100	647	130	658	659	906	7
y	132	647	136	658	659	906	7
seguridad	138	647	178	658	659	906	7
de	179	647	189	658	659	906	7
Okrambi	191	647	227	658	659	906	7
®	227	648	232	654	659	906	7
,	232	647	234	658	659	906	7
ambos	236	647	263	658	659	906	7
de	265	647	274	658	659	906	7
fase	276	647	292	658	659	906	7
3,	294	647	301	658	659	906	7
alea-	303	647	323	658	659	906	7
torizados,	66	659	106	670	659	906	7
dobles	108	659	134	670	659	906	7
ciego,	136	659	159	670	659	906	7
controlados	162	659	210	670	659	906	7
con	212	659	226	670	659	906	7
placebo	229	659	260	670	659	906	7
en	262	659	272	670	659	906	7
pacientes	274	659	311	670	659	906	7
de	313	659	323	670	659	906	7
12	66	671	76	682	659	906	7
años	79	671	98	682	659	906	7
de	101	671	111	682	659	906	7
edad	114	671	134	682	659	906	7
o	137	671	142	682	659	906	7
mayores	146	671	179	682	659	906	7
que	183	671	197	682	659	906	7
tenían	201	671	226	682	659	906	7
fibrosis	229	671	258	682	659	906	7
quística	262	671	293	682	659	906	7
y	297	671	301	682	659	906	7
eran	305	671	323	682	659	906	7
homocigotos	66	683	118	694	659	906	7
para	121	683	139	694	659	906	7
la	142	683	149	694	659	906	7
mutación	152	683	190	694	659	906	7
Phe508del	192	683	234	694	659	906	7
CFTR.	236	683	265	694	659	906	7
Se	268	683	277	694	659	906	7
aleatoriza-	280	683	323	694	659	906	7
ron	66	695	80	706	659	906	7
un	83	695	93	706	659	906	7
total	96	695	115	706	659	906	7
de	118	695	127	706	659	906	7
1108	130	695	149	706	659	906	7
pacientes	152	695	189	706	659	906	7
provenientes	192	695	243	706	659	906	7
de	246	695	255	706	659	906	7
ambos	258	695	285	706	659	906	7
estudios,	288	695	323	706	659	906	7
siendo	66	707	92	718	659	906	7
asignados	95	707	134	718	659	906	7
al	137	707	144	718	659	906	7
azar	146	707	164	718	659	906	7
(1:1:1)	166	707	192	718	659	906	7
para	194	707	213	718	659	906	7
recibir	215	707	241	718	659	906	7
lumacaftor	243	707	288	718	659	906	7
(600	290	707	308	718	659	906	7
mg	310	707	323	718	659	906	7
una	66	719	81	730	659	906	7
vez	84	719	97	730	659	906	7
al	99	719	106	730	659	906	7
día	109	719	121	730	659	906	7
o	124	719	129	730	659	906	7
400	131	719	146	730	659	906	7
mg	148	719	161	730	659	906	7
cada	163	719	182	730	659	906	7
12	184	719	194	730	659	906	7
horas)	196	719	222	730	659	906	7
en	224	719	234	730	659	906	7
combinación	236	719	288	730	659	906	7
con	291	719	305	730	659	906	7
iva-	308	719	323	730	659	906	7
caftor	66	731	90	742	659	906	7
(250	93	731	110	742	659	906	7
mg	112	731	125	742	659	906	7
cada	127	731	146	742	659	906	7
12	149	731	158	742	659	906	7
horas)	160	731	186	742	659	906	7
o	188	731	194	742	659	906	7
placebo,	196	731	230	742	659	906	7
durante	232	731	263	742	659	906	7
24	266	731	275	742	659	906	7
semanas.	278	731	314	742	659	906	7
La	80	742	91	753	659	906	7
variable	93	742	125	753	659	906	7
principal	127	742	163	753	659	906	7
de	165	742	174	753	659	906	7
estudio	176	742	206	753	659	906	7
fue	208	742	220	753	659	906	7
la	222	742	230	753	659	906	7
variación	232	742	269	753	659	906	7
en	271	742	280	753	659	906	7
el	282	742	289	753	659	906	7
%	291	742	299	753	659	906	7
abso-	301	742	323	753	659	906	7
luto	66	754	82	765	659	906	7
del	85	754	97	765	659	906	7
volumen	99	754	134	765	659	906	7
espiratorio	136	754	180	765	659	906	7
forzado	182	754	213	765	659	906	7
en	216	754	225	765	659	906	7
1	227	754	232	765	659	906	7
segundo	235	754	268	765	659	906	7
(FEV1)	270	754	301	765	659	906	7
en	303	754	313	765	659	906	7
la	315	754	323	765	659	906	7
semana	66	766	96	777	659	906	7
24,	99	766	111	777	659	906	7
con	113	766	128	777	659	906	7
respecto	131	766	164	777	659	906	7
al	166	766	174	777	659	906	7
basal.	176	766	200	777	659	906	7
El	202	766	211	777	659	906	7
análisis	214	766	243	777	659	906	7
entre	246	766	266	777	659	906	7
ambos	269	766	295	777	659	906	7
arrojó	298	766	323	777	659	906	7
una	66	778	81	789	659	906	7
p	84	778	89	789	659	906	7
0,001.	91	778	122	789	659	906	7
48Sanid.	66	812	122	824	659	906	7
mil.	125	813	141	824	659	906	7
2016;	143	813	167	824	659	906	7
72	169	813	179	824	659	906	7
(1)	182	813	197	824	659	906	7
Mepolizumab,	351	326	409	337	659	906	7
es	414	326	422	337	659	906	7
un	427	326	437	337	659	906	7
anticuerpo	442	326	485	337	659	906	7
monoclonal	490	326	538	337	659	906	7
humanizado	543	326	593	337	659	906	7
que	337	338	351	349	659	906	7
se	355	338	362	349	659	906	7
une	366	338	380	349	659	906	7
con	384	338	398	349	659	906	7
alta	402	338	417	349	659	906	7
afinidad	420	338	453	349	659	906	7
y	457	338	461	349	659	906	7
especificidad	465	338	516	349	659	906	7
a	519	338	524	349	659	906	7
la	527	338	534	349	659	906	7
interleucina	538	338	585	349	659	906	7
5	588	338	593	349	659	906	7
humana	337	350	370	361	659	906	7
(IL-5).	373	350	399	361	659	906	7
La	402	350	413	361	659	906	7
IL-5	416	350	434	361	659	906	7
es	437	350	445	361	659	906	7
una	448	350	463	361	659	906	7
proteína	466	350	499	361	659	906	7
que	502	350	517	361	659	906	7
tiene	520	350	539	361	659	906	7
un	542	350	552	361	659	906	7
papel	555	350	577	361	659	906	7
im-	580	350	593	361	659	906	7
portante	337	362	371	373	659	906	7
en	375	362	384	373	659	906	7
el	387	362	394	373	659	906	7
crecimiento	397	362	444	373	659	906	7
y	447	362	452	373	659	906	7
la	455	362	462	373	659	906	7
supervivencia	465	362	520	373	659	906	7
de	523	362	533	373	659	906	7
los	536	362	547	373	659	906	7
eosinófilos	550	362	593	373	659	906	7
involucrados	337	374	388	385	659	906	7
en	391	374	400	385	659	906	7
la	403	374	410	385	659	906	7
patogenia	412	374	452	385	659	906	7
del	454	374	466	385	659	906	7
asma	468	374	489	385	659	906	7
eosinofílica.	492	374	540	385	659	906	7
Se	351	385	360	396	659	906	7
ha	362	385	372	396	659	906	7
aprobado	375	385	413	396	659	906	7
su	416	385	424	396	659	906	7
indicación	427	385	468	396	659	906	7
como	471	385	493	396	659	906	7
tratamiento	495	385	542	396	659	906	7
adicional	545	385	582	396	659	906	7
en	584	385	593	396	659	906	7
pacientes	337	397	374	408	659	906	7
adultos	376	397	406	408	659	906	7
con	408	397	423	408	659	906	7
asma	425	397	446	408	659	906	7
eosinofílica	449	397	495	408	659	906	7
refractaria	497	397	539	408	659	906	7
grave,	542	397	565	408	659	906	7
siendo	567	397	593	408	659	906	7
de	337	409	346	420	659	906	7
prescripción	349	409	398	420	659	906	7
por	400	409	414	420	659	906	7
parte	417	409	438	420	659	906	7
de	440	409	450	420	659	906	7
especialista	452	409	497	420	659	906	7
en	500	409	509	420	659	906	7
la	512	409	519	420	659	906	7
patología.	521	409	562	420	659	906	7
La	351	421	362	432	659	906	7
eficacia,	364	421	396	432	659	906	7
seguridad	398	421	438	432	659	906	7
y	440	421	445	432	659	906	7
tolerabilidad	447	421	498	432	659	906	7
se	500	421	508	432	659	906	7
ha	510	421	520	432	659	906	7
estudiado	522	421	561	432	659	906	7
a	563	421	568	432	659	906	7
través	570	421	593	432	659	906	7
de	337	433	346	444	659	906	7
tres	348	433	363	444	659	906	7
ensayos	365	433	396	444	659	906	7
clínicos	398	433	428	444	659	906	7
principales	431	433	475	444	659	906	7
en	477	433	486	444	659	906	7
los	489	433	500	444	659	906	7
que	502	433	517	444	659	906	7
en	519	433	529	444	659	906	7
líneas	531	433	554	444	659	906	7
generales	556	433	593	444	659	906	7
el	337	445	343	456	659	906	7
fármaco	346	445	380	456	659	906	7
ha	382	445	392	456	659	906	7
mostrado	395	445	433	456	659	906	7
reducir	436	445	464	456	659	906	7
el	467	445	473	456	659	906	7
número	476	445	507	456	659	906	7
de	509	445	518	456	659	906	7
exacerbaciones	521	445	581	456	659	906	7
en	584	445	593	456	659	906	7
pacientes	337	457	374	468	659	906	7
mal	376	457	392	468	659	906	7
controlados	394	457	442	468	659	906	7
con	444	457	459	468	659	906	7
su	462	457	471	468	659	906	7
tratamiento	473	457	520	468	659	906	7
previo	523	457	548	468	659	906	7
o	551	457	556	468	659	906	7
en	559	457	568	468	659	906	7
aque-	571	457	593	468	659	906	7
llos	337	469	351	480	659	906	7
que	353	469	368	480	659	906	7
presentaban	370	469	419	480	659	906	7
dependencia	421	469	471	480	659	906	7
de	474	469	483	480	659	906	7
corticoides	486	469	529	480	659	906	7
sistémicos.	532	469	575	480	659	906	7
En	351	481	362	492	659	906	7
el	366	481	373	492	659	906	7
estudio	377	481	406	492	659	906	7
“DREAM”,	410	480	460	492	659	906	7
multicéntrico	464	481	518	492	659	906	7
(81	521	481	534	492	659	906	7
centros	538	481	567	492	659	906	7
en	571	481	580	492	659	906	7
13	584	481	593	492	659	906	7
países),	337	493	367	504	659	906	7
doble	370	493	392	504	659	906	7
ciego,	395	493	418	504	659	906	7
aleatorizado,	421	493	474	504	659	906	7
controlado	477	493	521	504	659	906	7
con	524	493	539	504	659	906	7
placebo	542	493	573	504	659	906	7
y	576	493	581	504	659	906	7
de	584	493	593	504	659	906	7
duración	337	504	373	515	659	906	7
52	375	504	384	515	659	906	7
semanas,	386	504	422	515	659	906	7
fueron	424	504	451	515	659	906	7
seleccionados	452	504	507	515	659	906	7
621	509	504	523	515	659	906	7
pacientes	525	504	562	515	659	906	7
asigna-	564	504	593	515	659	906	7
dos	337	516	351	527	659	906	7
al	354	516	361	527	659	906	7
azar	364	516	381	527	659	906	7
(relación	384	516	419	527	659	906	7
1:	422	516	429	527	659	906	7
1:	432	516	440	527	659	906	7
1:	442	516	450	527	659	906	7
1)	453	516	460	527	659	906	7
para	463	516	482	527	659	906	7
recibir	484	516	510	527	659	906	7
una	513	516	528	527	659	906	7
de	531	516	541	527	659	906	7
tres	543	516	558	527	659	906	7
dosis	561	516	581	527	659	906	7
de	584	516	593	527	659	906	7
mepolizumab	337	528	391	539	659	906	7
iv	394	528	401	539	659	906	7
o	403	528	409	539	659	906	7
placebo.	411	528	444	539	659	906	7
La	447	528	458	539	659	906	7
reducción	460	528	500	539	659	906	7
de	502	528	512	539	659	906	7
la	514	528	522	539	659	906	7
tasa	524	528	540	539	659	906	7
de	543	528	552	539	659	906	7
exacerba-	555	528	593	539	659	906	7
ciones	337	540	362	551	659	906	7
clínicamente	365	540	415	551	659	906	7
significativas	419	540	470	551	659	906	7
fue	473	540	485	551	659	906	7
muy	489	540	506	551	659	906	7
significativa	509	540	557	551	659	906	7
respecto	560	540	593	551	659	906	7
al	337	552	344	563	659	906	7
grupo	346	552	371	563	659	906	7
placebo.	373	552	406	563	659	906	7
En	351	564	362	575	659	906	7
el	366	564	373	575	659	906	7
2º	376	564	384	575	659	906	7
estudio,	388	564	419	575	659	906	7
denominado	423	564	473	575	659	906	7
“MENSA”,	477	564	524	575	659	906	7
con	527	564	542	575	659	906	7
diseño	545	564	571	575	659	906	7
mul-	575	564	593	575	659	906	7
ticéntrico,	337	576	377	587	659	906	7
aleatorizado,	380	576	432	587	659	906	7
doble-ciego,	435	576	484	587	659	906	7
doble	487	576	510	587	659	906	7
simulación	513	576	556	587	659	906	7
se	559	576	567	587	659	906	7
inclu-	570	576	593	587	659	906	7
yeron	337	588	359	599	659	906	7
576	363	588	377	599	659	906	7
pacientes	381	588	418	599	659	906	7
con	421	588	436	599	659	906	7
exacerbaciones	439	588	500	599	659	906	7
de	503	588	513	599	659	906	7
asma	516	588	537	599	659	906	7
recurrentes	540	588	585	599	659	906	7
y	589	588	593	599	659	906	7
evidencia	337	600	374	611	659	906	7
de	378	600	387	611	659	906	7
inflamación	390	600	438	611	659	906	7
eosinofílica	441	600	487	611	659	906	7
a	491	600	495	611	659	906	7
pesar	499	600	520	611	659	906	7
de	524	600	533	611	659	906	7
las	536	600	547	611	659	906	7
altas	551	600	570	611	659	906	7
dosis	573	600	593	611	659	906	7
de	337	612	346	623	659	906	7
glucocorticoides	349	612	415	623	659	906	7
inhalados.	418	612	459	623	659	906	7
Se	463	612	472	623	659	906	7
asignaron	475	612	515	623	659	906	7
de	518	612	527	623	659	906	7
forma	530	612	555	623	659	906	7
aleatoria	558	612	593	623	659	906	7
a	337	624	341	635	659	906	7
tres	345	624	359	635	659	906	7
grupos	362	624	390	635	659	906	7
de	393	624	402	635	659	906	7
estudio:	405	624	437	635	659	906	7
mepolizumab	440	624	495	635	659	906	7
75	498	624	507	635	659	906	7
mg	510	624	523	635	659	906	7
iv	526	624	533	635	659	906	7
o	536	624	541	635	659	906	7
100	544	624	559	635	659	906	7
mg	562	624	574	635	659	906	7
sc	577	624	585	635	659	906	7
o	588	624	593	635	659	906	7
placebo	337	635	368	646	659	906	7
cada	370	635	389	646	659	906	7
4	392	635	396	646	659	906	7
semanas	399	635	433	646	659	906	7
durante	435	635	467	646	659	906	7
32	469	635	479	646	659	906	7
semanas.	481	635	517	646	659	906	7
En	520	635	531	646	659	906	7
cuanto	534	635	561	646	659	906	7
a	564	635	569	646	659	906	7
resul-	571	635	593	646	659	906	7
tados,	337	647	361	658	659	906	7
la	363	647	370	658	659	906	7
tasa	373	647	389	658	659	906	7
de	391	647	400	658	659	906	7
exacerbaciones	403	647	463	658	659	906	7
se	465	647	473	658	659	906	7
redujo	475	647	501	658	659	906	7
con	503	647	518	658	659	906	7
p0,001	520	647	553	658	659	906	7
en	556	647	565	658	659	906	7
ambas	567	647	593	658	659	906	7
dosis	337	659	357	670	659	906	7
vs	360	659	368	670	659	906	7
placebo.	370	659	404	670	659	906	7
Además,	406	659	441	670	659	906	7
se	444	659	452	670	659	906	7
obtuvo	455	659	483	670	659	906	7
una	486	659	501	670	659	906	7
reducción	504	659	543	670	659	906	7
del	546	659	558	670	659	906	7
32%	561	659	578	670	659	906	7
(en	581	659	593	670	659	906	7
iv)	337	671	347	682	659	906	7
y	350	671	355	682	659	906	7
del	358	671	370	682	659	906	7
61%	373	671	390	682	659	906	7
(en	393	671	406	682	659	906	7
sc)	409	671	420	682	659	906	7
en	423	671	432	682	659	906	7
la	435	671	443	682	659	906	7
necesidad	446	671	485	682	659	906	7
de	488	671	497	682	659	906	7
hospitalización	501	671	562	682	659	906	7
o	565	671	570	682	659	906	7
aten-	573	671	593	682	659	906	7
ción	337	683	354	694	659	906	7
de	356	683	365	694	659	906	7
urgencia,	368	683	404	694	659	906	7
y	406	683	411	694	659	906	7
mejoró	413	683	442	694	659	906	7
el	444	683	451	694	659	906	7
FEV1,	453	683	479	694	659	906	7
≈	482	680	487	696	659	906	7
100	489	683	503	694	659	906	7
ml	505	683	516	694	659	906	7
mejor	518	683	541	694	659	906	7
que	543	683	558	694	659	906	7
placebo.	560	683	593	694	659	906	7
En	337	695	348	706	659	906	7
cuanto	350	695	378	706	659	906	7
a	380	695	385	706	659	906	7
los	387	695	399	706	659	906	7
resultados	401	695	442	706	659	906	7
obtenidos	444	695	484	706	659	906	7
en	486	695	495	706	659	906	7
los	497	695	509	706	659	906	7
cuestionarios	511	695	564	706	659	906	7
SGRQ	566	695	593	706	659	906	7
y	337	707	341	718	659	906	7
ACQ-5,	345	707	377	718	659	906	7
en	381	707	390	718	659	906	7
ambos	394	707	421	718	659	906	7
se	424	707	432	718	659	906	7
consiguieron	436	707	487	718	659	906	7
puntuaciones	491	707	545	718	659	906	7
mejores	549	707	580	718	659	906	7
en	584	707	593	718	659	906	7
grupos	337	719	365	730	659	906	7
de	368	719	377	730	659	906	7
tratamiento	380	719	427	730	659	906	7
con	431	719	445	730	659	906	7
respecto	448	719	482	730	659	906	7
a	485	719	489	730	659	906	7
placebo,	492	719	526	730	659	906	7
siendo	529	719	555	730	659	906	7
6.4	558	719	570	730	659	906	7
y	573	719	578	730	659	906	7
7.0	581	719	593	730	659	906	7
puntos,	337	731	367	742	659	906	7
respectivamente,	369	731	435	742	659	906	7
superiores	437	731	478	742	659	906	7
al	481	731	488	742	659	906	7
mismo	490	731	517	742	659	906	7
(diferencia	519	731	562	742	659	906	7
clínica-	564	731	593	742	659	906	7
mente	337	743	361	754	659	906	7
significativa	364	743	411	754	659	906	7
a	414	743	418	754	659	906	7
partir	421	743	444	754	659	906	7
de	446	743	456	754	659	906	7
4	458	743	463	754	659	906	7
puntos).	465	743	499	754	659	906	7
En	351	754	362	765	659	906	7
el	365	754	372	765	659	906	7
tercer	375	754	397	765	659	906	7
ensayo	400	754	427	765	659	906	7
“SIRIUS”	430	754	472	765	659	906	7
también	475	754	508	765	659	906	7
aleatorizado	511	754	561	765	659	906	7
y	563	754	568	765	659	906	7
doble	571	754	593	765	659	906	7
ciego	337	766	358	777	659	906	7
con	360	766	374	777	659	906	7
n=135	377	766	403	777	659	906	7
pacientes	405	766	442	777	659	906	7
con	444	766	459	777	659	906	7
asma	461	766	482	777	659	906	7
eosinofílica	484	766	530	777	659	906	7
severa	532	766	557	777	659	906	7
en	559	766	569	777	659	906	7
trata-	571	766	593	777	659	906	7
miento	337	778	365	789	659	906	7
con	367	778	381	789	659	906	7
corticoides	383	778	427	789	659	906	7
orales,	429	778	455	789	659	906	7
se	457	778	465	789	659	906	7
compararon	467	778	516	789	659	906	7
2	518	778	523	789	659	906	7
grupos:	525	778	555	789	659	906	7
un	557	778	567	789	659	906	7
grupo	569	778	593	789	659	906	7
Evaluación	135	64	192	78	659	906	8
positiva	195	64	235	78	659	906	8
de	238	64	250	78	659	906	8
medicamentos:	253	64	329	78	659	906	8
septiembre,	332	64	390	78	659	906	8
octubre	393	64	432	78	659	906	8
y	435	64	441	78	659	906	8
noviembre	444	64	498	78	659	906	8
2015	501	64	525	78	659	906	8
recibió	66	100	94	111	659	906	8
mepolizmab	96	100	145	111	659	906	8
a	147	100	152	111	659	906	8
una	154	100	169	111	659	906	8
dosis	171	100	192	111	659	906	8
de	194	100	203	111	659	906	8
100	205	100	220	111	659	906	8
mg	222	100	234	111	659	906	8
y	236	100	241	111	659	906	8
el	243	100	250	111	659	906	8
otro	252	100	269	111	659	906	8
placebo,	271	100	305	111	659	906	8
am-	307	100	323	111	659	906	8
bos	66	112	80	123	659	906	8
tratamientos	82	112	133	123	659	906	8
por	136	112	150	123	659	906	8
vía	152	112	164	123	659	906	8
sc	166	112	174	123	659	906	8
cada	177	112	195	123	659	906	8
4	198	112	203	123	659	906	8
semanas	205	112	239	123	659	906	8
durante	241	112	273	123	659	906	8
20	275	112	284	123	659	906	8
semanas.	287	112	323	123	659	906	8
Los	66	124	81	135	659	906	8
datos	83	124	105	135	659	906	8
obtenidos	107	124	147	135	659	906	8
reflejaron	149	124	187	135	659	906	8
una	189	124	204	135	659	906	8
probabilidad	206	124	258	135	659	906	8
de	260	124	270	135	659	906	8
reducción	272	124	311	135	659	906	8
de	313	124	323	135	659	906	8
la	66	136	73	147	659	906	8
dosis	75	136	96	147	659	906	8
de	98	136	107	147	659	906	8
corticoide	110	136	150	147	659	906	8
2,39	152	136	169	147	659	906	8
veces	171	136	192	147	659	906	8
mayor	194	136	219	147	659	906	8
en	221	136	231	147	659	906	8
el	233	136	240	147	659	906	8
grupo	242	136	266	147	659	906	8
mepolizumab	268	136	323	147	659	906	8
con	66	147	81	158	659	906	8
respecto	84	147	117	158	659	906	8
del	120	147	132	158	659	906	8
grupo	136	147	160	158	659	906	8
placebo	163	147	194	158	659	906	8
(p	197	147	206	158	659	906	8
=	209	147	215	158	659	906	8
0,008).	218	147	246	158	659	906	8
A	249	147	256	158	659	906	8
pesar	259	147	281	158	659	906	8
de	284	147	293	158	659	906	8
recibir	297	147	323	158	659	906	8
una	66	159	81	170	659	906	8
dosis	84	159	105	170	659	906	8
de	108	159	117	170	659	906	8
glucocorticoides	121	159	187	170	659	906	8
menor,	190	159	218	170	659	906	8
los	221	159	232	170	659	906	8
pacientes	235	159	273	170	659	906	8
en	276	159	285	170	659	906	8
el	288	159	295	170	659	906	8
grupo	298	159	323	170	659	906	8
de	66	171	75	182	659	906	8
mepolizumab,	78	171	135	182	659	906	8
en	137	171	147	182	659	906	8
comparación	150	171	202	182	659	906	8
con	205	171	220	182	659	906	8
aquellos	222	171	256	182	659	906	8
en	259	171	268	182	659	906	8
el	271	171	277	182	659	906	8
grupo	280	171	304	182	659	906	8
pla-	307	171	323	182	659	906	8
cebo,	66	183	87	194	659	906	8
tuvieron	89	183	123	194	659	906	8
una	125	183	140	194	659	906	8
reducción	142	183	182	194	659	906	8
relativa	184	183	214	194	659	906	8
del	216	183	228	194	659	906	8
32%	230	183	247	194	659	906	8
en	249	183	259	194	659	906	8
la	261	183	268	194	659	906	8
tasa	270	183	287	194	659	906	8
anual	289	183	311	194	659	906	8
de	313	183	323	194	659	906	8
exacerbaciones	66	195	127	206	659	906	8
(p	130	195	138	206	659	906	8
=	142	195	148	206	659	906	8
0,04)	151	195	171	206	659	906	8
y	175	195	179	206	659	906	8
una	183	195	198	206	659	906	8
reducción	201	195	241	206	659	906	8
de	244	195	253	206	659	906	8
0,52	257	195	274	206	659	906	8
puntos	277	195	305	206	659	906	8
con	308	195	323	206	659	906	8
respecto	66	207	99	218	659	906	8
a	102	207	107	218	659	906	8
los	109	207	120	218	659	906	8
síntomas	123	207	159	218	659	906	8
de	161	207	171	218	659	906	8
asma	173	207	194	218	659	906	8
(p	197	207	205	218	659	906	8
=	207	207	214	218	659	906	8
0,004).	216	207	243	218	659	906	8
Se	246	207	255	218	659	906	8
concluye	258	207	293	218	659	906	8
en	296	207	305	218	659	906	8
este	307	207	323	218	659	906	8
estudio	66	219	95	230	659	906	8
que	99	219	113	230	659	906	8
mepolizumab	116	219	171	230	659	906	8
permite	174	219	205	230	659	906	8
disminuir	208	219	247	230	659	906	8
las	250	219	261	230	659	906	8
dosis	264	219	284	230	659	906	8
de	288	219	297	230	659	906	8
trata-	300	219	323	230	659	906	8
miento	66	231	94	242	659	906	8
corticosteroideo,	98	231	165	242	659	906	8
además	169	231	199	242	659	906	8
de	202	231	212	242	659	906	8
reducir	215	231	244	242	659	906	8
las	247	231	258	242	659	906	8
exacerbaciones	262	231	323	242	659	906	8
del	66	243	78	254	659	906	8
asma,	80	243	104	254	659	906	8
permitiendo	106	243	156	254	659	906	8
un	158	243	168	254	659	906	8
mejor	171	243	194	254	659	906	8
control	197	243	226	254	659	906	8
de	228	243	237	254	659	906	8
la	240	243	247	254	659	906	8
enfermedad.	249	243	300	254	659	906	8
Las	80	255	95	266	659	906	8
reacciones	97	255	139	266	659	906	8
adversas	141	255	176	266	659	906	8
más	178	255	194	266	659	906	8
comunes	197	255	232	266	659	906	8
observadas	235	255	280	266	659	906	8
durante	282	255	313	266	659	906	8
el	316	255	323	266	659	906	8
desarrollo	66	266	106	277	659	906	8
clínico	109	266	135	277	659	906	8
fueron:	138	266	167	277	659	906	8
cefalea,	169	266	200	277	659	906	8
reacciones	202	266	244	277	659	906	8
en	246	266	256	277	659	906	8
el	258	266	265	277	659	906	8
sitio	267	266	285	277	659	906	8
de	287	266	297	277	659	906	8
inyec-	299	266	323	277	659	906	8
ción	66	278	83	289	659	906	8
y	86	278	90	289	659	906	8
lumbalgia.	93	278	136	289	659	906	8
El	80	290	89	301	659	906	8
24-9-15	93	290	123	301	659	906	8
el	126	290	133	301	659	906	8
CHMP	137	290	167	301	659	906	8
adoptó	170	290	199	301	659	906	8
una	203	290	218	301	659	906	8
opinión	222	290	253	301	659	906	8
positiva	256	290	288	301	659	906	8
para	292	290	310	301	659	906	8
su	314	290	323	301	659	906	8
autorización.	66	302	119	313	659	906	8
16.	66	338	78	349	659	906	8
PEGASPARGASA	80	338	158	349	659	906	8
(Oncaspar	161	338	203	349	659	906	8
®	203	338	208	345	659	906	8
)	208	338	212	349	659	906	8
1,53-56	212	338	230	345	659	906	8
En	80	362	92	373	659	906	8
Europa,	94	362	127	373	659	906	8
Oncaspar	129	362	168	373	659	906	8
®	168	362	172	369	659	906	8
se	174	362	182	373	659	906	8
autorizó	184	362	218	373	659	906	8
en	220	362	230	373	659	906	8
1994	232	362	251	373	659	906	8
en	253	362	263	373	659	906	8
Alemania	265	362	304	373	659	906	8
y	306	362	311	373	659	906	8
en	313	362	323	373	659	906	8
2008	66	374	85	385	659	906	8
en	88	374	98	385	659	906	8
Polonia	101	374	132	385	659	906	8
para	135	374	153	385	659	906	8
el	156	374	163	385	659	906	8
tratamiento	166	374	213	385	659	906	8
de	217	374	226	385	659	906	8
pacientes	229	374	266	385	659	906	8
con	269	374	284	385	659	906	8
leucemia	287	374	323	385	659	906	8
linfoblástica	66	385	115	396	659	906	8
aguda	117	385	142	396	659	906	8
con	144	385	159	396	659	906	8
hipersensibilidad	161	385	230	396	659	906	8
a	232	385	237	396	659	906	8
las	239	385	250	396	659	906	8
formas	252	385	280	396	659	906	8
nativas	283	385	311	396	659	906	8
de	313	385	323	396	659	906	8
asparaginasa.	66	397	121	408	659	906	8
La	124	397	135	408	659	906	8
FDA	138	397	159	408	659	906	8
lo	161	397	169	408	659	906	8
aprobó	172	397	201	408	659	906	8
en	204	397	213	408	659	906	8
2006	216	397	235	408	659	906	8
como	238	397	260	408	659	906	8
tratamiento	263	397	310	408	659	906	8
de	313	397	323	408	659	906	8
primera	66	409	98	420	659	906	8
línea,	101	409	123	420	659	906	8
no	126	409	137	420	659	906	8
siendo	140	409	166	420	659	906	8
emitida	169	409	199	420	659	906	8
la	203	409	210	420	659	906	8
autorización	213	409	264	420	659	906	8
y	267	409	272	420	659	906	8
recomenda-	275	409	323	420	659	906	8
ción	66	421	83	432	659	906	8
de	85	421	95	432	659	906	8
comercialización	97	421	165	432	659	906	8
por	167	421	181	432	659	906	8
parte	183	421	204	432	659	906	8
del	206	421	218	432	659	906	8
CHMP	221	421	250	432	659	906	8
hasta	253	421	274	432	659	906	8
el	276	421	283	432	659	906	8
19-11-15.	285	421	323	432	659	906	8
Pegaspargasa	80	433	134	444	659	906	8
es	138	433	146	444	659	906	8
un	149	433	160	444	659	906	8
antineoplásico	163	433	222	444	659	906	8
que	226	433	240	444	659	906	8
proviene	244	433	278	444	659	906	8
del	282	433	294	444	659	906	8
proce-	297	433	323	444	659	906	8
so	66	445	75	456	659	906	8
de	78	445	87	456	659	906	8
PEGilación	90	445	137	456	659	906	8
de	140	445	149	456	659	906	8
la	152	445	159	456	659	906	8
enzima	162	445	191	456	659	906	8
asparaginasa.	194	445	249	456	659	906	8
Su	252	445	262	456	659	906	8
mecanismo	265	445	310	456	659	906	8
de	313	445	323	456	659	906	8
acción	66	457	92	468	659	906	8
implica	95	457	125	468	659	906	8
la	127	457	135	468	659	906	8
degradación	138	457	187	468	659	906	8
enzimática	190	457	233	468	659	906	8
del	236	457	248	468	659	906	8
aminoácido	251	457	298	468	659	906	8
aspa-	301	457	323	468	659	906	8
ragina,	66	469	94	480	659	906	8
con	97	469	112	480	659	906	8
el	115	469	121	480	659	906	8
fin	124	469	135	480	659	906	8
de	138	469	147	480	659	906	8
dar	150	469	164	480	659	906	8
lugar	166	469	187	480	659	906	8
al	190	469	198	480	659	906	8
agotamiento	201	469	251	480	659	906	8
de	254	469	264	480	659	906	8
asparagina	266	469	310	480	659	906	8
en	313	469	323	480	659	906	8
el	66	481	73	492	659	906	8
suero	76	481	98	492	659	906	8
sanguíneo,	101	481	144	492	659	906	8
contribuyendo	147	481	206	492	659	906	8
a	209	481	214	492	659	906	8
la	217	481	224	492	659	906	8
apoptosis	227	481	266	492	659	906	8
de	269	481	278	492	659	906	8
las	281	481	292	492	659	906	8
células	295	481	323	492	659	906	8
altamente	66	493	106	504	659	906	8
dependientes	108	493	160	504	659	906	8
de	163	493	172	504	659	906	8
la	175	493	182	504	659	906	8
misma.	184	493	214	504	659	906	8
Dicha	216	493	241	504	659	906	8
condición	243	493	283	504	659	906	8
afecta	285	493	309	504	659	906	8
es-	312	493	323	504	659	906	8
pecialmente	66	504	114	515	659	906	8
los	116	504	128	515	659	906	8
blastos	130	504	158	515	659	906	8
leucémicos,	160	504	206	515	659	906	8
consiguiendo	208	504	262	515	659	906	8
así	264	504	275	515	659	906	8
el	277	504	284	515	659	906	8
efecto	286	504	310	515	659	906	8
te-	312	504	323	515	659	906	8
rapeútico.	66	516	106	527	659	906	8
El	109	516	118	527	659	906	8
proceso	120	516	151	527	659	906	8
de	154	516	163	527	659	906	8
PEGilación	166	516	213	527	659	906	8
no	215	516	226	527	659	906	8
cambia	228	516	258	527	659	906	8
las	260	516	271	527	659	906	8
propiedades	274	516	323	527	659	906	8
enzimáticas	66	528	113	539	659	906	8
de	116	528	125	539	659	906	8
la	128	528	136	539	659	906	8
asparaginasa,	139	528	194	539	659	906	8
pero	197	528	215	539	659	906	8
prolonga	218	528	254	539	659	906	8
su	258	528	267	539	659	906	8
vida	270	528	287	539	659	906	8
media	290	528	315	539	659	906	8
y	318	528	323	539	659	906	8
reduce	66	540	93	551	659	906	8
su	95	540	104	551	659	906	8
inmunogenicidad.	106	540	178	551	659	906	8
Indicado	80	552	116	563	659	906	8
como	119	552	141	563	659	906	8
componente	144	552	193	563	659	906	8
de	196	552	205	563	659	906	8
una	208	552	223	563	659	906	8
terapia	226	552	254	563	659	906	8
combinada	256	552	301	563	659	906	8
anti-	304	552	323	563	659	906	8
neoplásica	66	564	108	575	659	906	8
para	111	564	130	575	659	906	8
el	132	564	139	575	659	906	8
tratamiento	142	564	189	575	659	906	8
de	192	564	202	575	659	906	8
la	204	564	212	575	659	906	8
leucemia	215	564	250	575	659	906	8
linfoblástica	253	564	302	575	659	906	8
agu-	305	564	323	575	659	906	8
da	66	576	76	587	659	906	8
(LLA)	78	576	105	587	659	906	8
en	107	576	116	587	659	906	8
pacientes	119	576	156	587	659	906	8
adultos	158	576	188	587	659	906	8
y	190	576	195	587	659	906	8
pediátricos	197	576	242	587	659	906	8
desde	244	576	266	587	659	906	8
el	269	576	275	587	659	906	8
nacimiento	278	576	323	587	659	906	8
hasta	66	588	88	599	659	906	8
los	90	588	101	599	659	906	8
18	104	588	113	599	659	906	8
años.	116	588	137	599	659	906	8
El	80	600	89	611	659	906	8
ensayo	92	600	119	611	659	906	8
(Children's	121	600	165	611	659	906	8
Oncology	168	600	207	611	659	906	8
Group	209	600	236	611	659	906	8
Study)	239	600	265	611	659	906	8
representa	268	600	309	611	659	906	8
un	312	600	323	611	659	906	8
pilar	66	612	85	623	659	906	8
para	88	612	106	623	659	906	8
el	110	612	116	623	659	906	8
apoyo	120	612	144	623	659	906	8
a	147	612	152	623	659	906	8
esta	155	612	171	623	659	906	8
indicación	174	612	216	623	659	906	8
(estudiándose	219	612	275	623	659	906	8
su	278	612	287	623	659	906	8
eficacia,	290	612	323	623	659	906	8
seguridad	66	624	105	635	659	906	8
y	109	624	113	635	659	906	8
tolerabilidad).	116	624	173	635	659	906	8
Se	177	624	186	635	659	906	8
trata	189	624	208	635	659	906	8
de	212	624	221	635	659	906	8
un	224	624	235	635	659	906	8
estudio	238	624	267	635	659	906	8
aleatorizado,	270	624	323	635	659	906	8
multicéntrico	66	635	120	646	659	906	8
abierto,	124	635	154	646	659	906	8
en	158	635	168	646	659	906	8
el	172	635	179	646	659	906	8
que	183	635	198	646	659	906	8
se	202	635	210	646	659	906	8
incluyeron	214	635	256	646	659	906	8
118	260	635	275	646	659	906	8
niños	279	635	301	646	659	906	8
(con	305	635	323	646	659	906	8
edades	66	647	93	658	659	906	8
comprendidas	96	647	153	658	659	906	8
entre	156	647	176	658	659	906	8
1-9	179	647	191	658	659	906	8
años)	194	647	216	658	659	906	8
sin	219	647	230	658	659	906	8
tratamiento	233	647	281	658	659	906	8
previo.	283	647	311	658	659	906	8
El	314	647	323	658	659	906	8
tratamiento	66	659	113	670	659	906	8
consistió	117	659	152	670	659	906	8
en	155	659	165	670	659	906	8
una	168	659	183	670	659	906	8
fase	187	659	202	670	659	906	8
de	205	659	215	670	659	906	8
cuatro	218	659	244	670	659	906	8
semanas	247	659	281	670	659	906	8
de	284	659	294	670	659	906	8
induc-	297	659	323	670	659	906	8
ción	66	671	83	682	659	906	8
y	86	671	91	682	659	906	8
dos	94	671	108	682	659	906	8
fases	111	671	131	682	659	906	8
de	134	671	143	682	659	906	8
intensificación	146	671	204	682	659	906	8
demorada	207	671	248	682	659	906	8
de	251	671	261	682	659	906	8
ocho	264	671	284	682	659	906	8
semanas.	287	671	323	682	659	906	8
Todos	66	683	91	694	659	906	8
los	93	683	105	694	659	906	8
pacientes	107	683	145	694	659	906	8
recibieron	147	683	187	694	659	906	8
tratamiento	190	683	237	694	659	906	8
quimioterápico	240	683	301	694	659	906	8
múl-	304	683	323	694	659	906	8
tiple,	66	695	86	706	659	906	8
consistente	89	695	133	706	659	906	8
en	136	695	146	706	659	906	8
arabinósido	149	695	196	706	659	906	8
de	199	695	209	706	659	906	8
citosina	212	695	243	706	659	906	8
intratecal	246	695	284	706	659	906	8
y	287	695	292	706	659	906	8
terapia	295	695	323	706	659	906	8
sistémica	66	707	103	718	659	906	8
con	105	707	120	718	659	906	8
vincristina,	123	707	168	718	659	906	8
prednisona	171	707	216	718	659	906	8
y	218	707	223	718	659	906	8
metotrexato,	226	707	277	718	659	906	8
además	280	707	310	718	659	906	8
de	313	707	323	718	659	906	8
tratamiento	66	719	113	730	659	906	8
con	117	719	131	730	659	906	8
asparaginasa	134	719	187	730	659	906	8
de	190	719	199	730	659	906	8
E.	203	719	211	730	659	906	8
coli	215	719	229	730	659	906	8
nativa	232	719	257	730	659	906	8
o	260	719	266	730	659	906	8
pegaspargasa	269	719	323	730	659	906	8
durante	66	731	97	742	659	906	8
la	100	731	108	742	659	906	8
fase	111	731	126	742	659	906	8
de	129	731	139	742	659	906	8
inducción.	141	731	184	742	659	906	8
Durante	187	731	221	742	659	906	8
la	223	731	231	742	659	906	8
fase	234	731	249	742	659	906	8
de	252	731	262	742	659	906	8
intensificación	265	731	323	742	659	906	8
demorada	66	743	107	754	659	906	8
recibieron	109	743	149	754	659	906	8
tratamiento	151	743	199	754	659	906	8
con	201	743	215	754	659	906	8
metotrexato	218	743	266	754	659	906	8
intratecal	268	743	306	754	659	906	8
y	308	743	313	754	659	906	8
la	315	743	323	754	659	906	8
terapia	66	754	94	765	659	906	8
sistémica	97	754	134	765	659	906	8
con	137	754	151	765	659	906	8
mercaptopurina	154	754	219	765	659	906	8
y,	222	754	228	765	659	906	8
o	231	754	237	765	659	906	8
bien	240	754	257	765	659	906	8
la	260	754	267	765	659	906	8
asparaginasa	270	754	323	765	659	906	8
de	66	766	75	777	659	906	8
E.	77	766	86	777	659	906	8
coli	88	766	103	777	659	906	8
nativa	105	766	129	777	659	906	8
o	131	766	137	777	659	906	8
pegaspargasa.	139	766	195	777	659	906	8
Pegaspargasa	197	766	251	777	659	906	8
se	253	766	261	777	659	906	8
administró	263	766	306	777	659	906	8
por	308	766	323	777	659	906	8
vía	66	778	78	789	659	906	8
im	81	778	92	789	659	906	8
(2.500	95	778	120	789	659	906	8
UI/m	123	778	145	789	659	906	8
2	145	779	148	785	659	906	8
),	148	778	154	789	659	906	8
al	157	778	165	789	659	906	8
tercer	168	778	191	789	659	906	8
día	194	778	207	789	659	906	8
de	210	778	219	789	659	906	8
iniciar	223	778	248	789	659	906	8
tratamiento	252	778	299	789	659	906	8
en	302	778	312	789	659	906	8
la	315	778	323	789	659	906	8
fase	337	100	352	111	659	906	8
de	355	100	364	111	659	906	8
inducción	366	100	406	111	659	906	8
de	408	100	418	111	659	906	8
cuatro	420	100	445	111	659	906	8
semanas,	448	100	484	111	659	906	8
y	486	100	491	111	659	906	8
al	493	100	500	111	659	906	8
tercer	502	100	525	111	659	906	8
día	527	100	540	111	659	906	8
de	542	100	552	111	659	906	8
ambas	554	100	580	111	659	906	8
fa-	582	100	593	111	659	906	8
ses	337	112	348	123	659	906	8
de	350	112	360	123	659	906	8
intensificación	362	112	420	123	659	906	8
demorada	421	112	462	123	659	906	8
en	464	112	474	123	659	906	8
cada	476	112	494	123	659	906	8
una	496	112	512	123	659	906	8
de	514	112	523	123	659	906	8
las	525	112	536	123	659	906	8
2	538	112	543	123	659	906	8
fases.	545	112	566	123	659	906	8
E.	568	112	577	123	659	906	8
coli	579	112	593	123	659	906	8
L-asparaginasa	337	124	398	135	659	906	8
nativa	402	124	427	135	659	906	8
también	430	124	463	135	659	906	8
se	466	124	474	135	659	906	8
administró	477	124	521	135	659	906	8
por	524	124	539	135	659	906	8
vía	542	124	554	135	659	906	8
im	557	124	568	135	659	906	8
(6000	571	124	593	135	659	906	8
UI/m	337	136	359	147	659	906	8
2	359	136	362	143	659	906	8
),	362	136	367	147	659	906	8
recibiendo	370	136	412	147	659	906	8
nueve	415	136	437	147	659	906	8
dosis	440	136	460	147	659	906	8
durante	463	136	494	147	659	906	8
la	497	136	504	147	659	906	8
inducción	507	136	546	147	659	906	8
y	549	136	554	147	659	906	8
seis	556	136	570	147	659	906	8
dosis	573	136	593	147	659	906	8
durante	337	147	368	158	659	906	8
cada	370	147	389	158	659	906	8
fase	391	147	407	158	659	906	8
de	409	147	419	158	659	906	8
intensificación	421	147	479	158	659	906	8
demorada.	481	147	524	158	659	906	8
La	526	147	537	158	659	906	8
variable	540	147	571	158	659	906	8
prin-	573	147	593	158	659	906	8
cipal	337	159	356	170	659	906	8
fue	359	159	372	170	659	906	8
la	375	159	382	170	659	906	8
supervivencia	385	159	440	170	659	906	8
libre	443	159	461	170	659	906	8
de	464	159	474	170	659	906	8
eventos	477	159	507	170	659	906	8
y	510	159	515	170	659	906	8
se	518	159	526	170	659	906	8
evaluó	529	159	555	170	659	906	8
en	558	159	568	170	659	906	8
todos	571	159	593	170	659	906	8
los	337	171	348	182	659	906	8
pacientes.	351	171	390	182	659	906	8
Con	393	171	410	182	659	906	8
una	413	171	428	182	659	906	8
mediana	431	171	465	182	659	906	8
de	468	171	478	182	659	906	8
seguimiento	480	171	529	182	659	906	8
de	532	171	541	182	659	906	8
3,2	544	171	556	182	659	906	8
años,	559	171	580	182	659	906	8
las	582	171	593	182	659	906	8
tasas	337	183	357	194	659	906	8
de	360	183	369	194	659	906	8
supervivencia	373	183	427	194	659	906	8
sin	430	183	442	194	659	906	8
complicaciones	445	183	507	194	659	906	8
fueron	510	183	536	194	659	906	8
de	539	183	549	194	659	906	8
aproxima-	552	183	593	194	659	906	8
damente	337	195	371	206	659	906	8
80	374	195	383	206	659	906	8
por	386	195	400	206	659	906	8
ciento	402	195	427	206	659	906	8
en	429	195	438	206	659	906	8
ambos	441	195	467	206	659	906	8
brazos.	470	195	498	206	659	906	8
Por	351	207	365	218	659	906	8
lo	368	207	376	218	659	906	8
que	379	207	394	218	659	906	8
la	397	207	404	218	659	906	8
administración	407	207	469	218	659	906	8
de	472	207	481	218	659	906	8
pegaspargasa	484	207	539	218	659	906	8
en	542	207	551	218	659	906	8
combina-	554	207	593	218	659	906	8
ción	337	219	354	230	659	906	8
con	358	219	373	230	659	906	8
quimioterapia	377	219	435	230	659	906	8
ha	439	219	449	230	659	906	8
mostrado	453	219	492	230	659	906	8
que	496	219	511	230	659	906	8
incrementa	515	219	561	230	659	906	8
el	565	219	572	230	659	906	8
por-	576	219	593	230	659	906	8
centaje	337	231	366	242	659	906	8
de	369	231	379	242	659	906	8
pacientes	383	231	421	242	659	906	8
que	424	231	439	242	659	906	8
alcanzan	443	231	479	242	659	906	8
remisión	483	231	519	242	659	906	8
completa	522	231	560	242	659	906	8
al	564	231	571	242	659	906	8
final	575	231	593	242	659	906	8
del	337	243	349	254	659	906	8
tratamiento.	353	243	403	254	659	906	8
Ha	407	243	420	254	659	906	8
mostrado	423	243	463	254	659	906	8
ser	466	243	478	254	659	906	8
eficaz	482	243	505	254	659	906	8
tanto	508	243	530	254	659	906	8
cuando	534	243	565	254	659	906	8
se	568	243	576	254	659	906	8
ad-	580	243	593	254	659	906	8
ministra	337	255	371	266	659	906	8
a	374	255	379	266	659	906	8
pacientes	383	255	421	266	659	906	8
sin	424	255	436	266	659	906	8
hipersensibilidad	439	255	509	266	659	906	8
previa	513	255	538	266	659	906	8
a	542	255	546	266	659	906	8
las	550	255	561	266	659	906	8
formas	565	255	593	266	659	906	8
nativas	337	266	366	277	659	906	8
de	368	266	378	277	659	906	8
asparaginasa	380	266	434	277	659	906	8
como	436	266	459	277	659	906	8
en	462	266	471	277	659	906	8
los	474	266	485	277	659	906	8
que	488	266	503	277	659	906	8
han	505	266	521	277	659	906	8
sido	523	266	540	277	659	906	8
previamente	543	266	593	277	659	906	8
tratados	337	278	371	289	659	906	8
y	373	278	378	289	659	906	8
han	380	278	396	289	659	906	8
presentado	398	278	443	289	659	906	8
reacciones	446	278	488	289	659	906	8
de	491	278	500	289	659	906	8
hipersensibilidad	503	278	573	289	659	906	8
a	575	278	580	289	659	906	8
las	582	278	593	289	659	906	8
mismas.	337	290	370	301	659	906	8
Durante	351	302	385	313	659	906	8
el	387	302	394	313	659	906	8
desarrollo	396	302	437	313	659	906	8
clínico,	439	302	468	313	659	906	8
se	470	302	478	313	659	906	8
observaron	480	302	526	313	659	906	8
acontecimientos	528	302	593	313	659	906	8
adversos	337	314	372	325	659	906	8
múltiples,	375	314	414	325	659	906	8
apareciendo	417	314	466	325	659	906	8
con	469	314	484	325	659	906	8
más	487	314	504	325	659	906	8
frecuencia	507	314	548	325	659	906	8
reacciones	552	314	593	325	659	906	8
de	337	326	346	337	659	906	8
hipersensibilidad,	350	326	421	337	659	906	8
incluyendo	425	326	469	337	659	906	8
reacción	473	326	507	337	659	906	8
anafiláctica,	511	326	560	337	659	906	8
neutro-	564	326	593	337	659	906	8
penia	337	338	359	349	659	906	8
febril,	363	338	386	349	659	906	8
anemia,	390	338	422	349	659	906	8
hiperglucemia,	426	338	486	349	659	906	8
descenso	490	338	525	349	659	906	8
del	529	338	541	349	659	906	8
recuento	545	338	580	349	659	906	8
de	584	338	593	349	659	906	8
plaquetas,	337	350	378	361	659	906	8
descenso	381	350	417	361	659	906	8
del	421	350	433	361	659	906	8
recuento	437	350	472	361	659	906	8
de	475	350	485	361	659	906	8
neutrófilos	489	350	532	361	659	906	8
y	536	350	541	361	659	906	8
aumento	544	350	580	361	659	906	8
de	584	350	593	361	659	906	8
bilirrubina	337	362	380	373	659	906	8
sanguínea.	382	362	425	373	659	906	8
17.	337	397	349	408	659	906	8
PITOLISANT	351	397	411	408	659	906	8
(Wakix	414	397	444	409	659	906	8
®	444	398	449	405	659	906	8
)	449	397	453	409	659	906	8
9,57-61	453	398	471	405	659	906	8
Pitosilant	351	421	390	432	659	906	8
es	392	421	400	432	659	906	8
una	403	421	418	432	659	906	8
antagonista	421	421	468	432	659	906	8
/	471	421	474	432	659	906	8
agonista	477	421	511	432	659	906	8
inverso	513	421	542	432	659	906	8
del	545	421	557	432	659	906	8
receptor	560	421	593	432	659	906	8
de	337	433	346	444	659	906	8
histamina	349	433	388	444	659	906	8
H	391	433	399	444	659	906	8
3	399	438	402	445	659	906	8
que	404	433	419	444	659	906	8
actúa	421	433	443	444	659	906	8
aumentando	446	433	497	444	659	906	8
las	499	433	510	444	659	906	8
transmisiones	513	433	568	444	659	906	8
hista-	571	433	593	444	659	906	8
minérgicas	337	445	380	456	659	906	8
en	382	445	392	456	659	906	8
el	394	445	401	456	659	906	8
cerebro.	403	445	435	456	659	906	8
Se	351	457	360	468	659	906	8
ha	363	457	373	468	659	906	8
recomendado	376	457	430	468	659	906	8
la	433	457	440	468	659	906	8
concesión	443	457	483	468	659	906	8
de	485	457	495	468	659	906	8
una	497	457	513	468	659	906	8
autorización	515	457	566	468	659	906	8
de	569	457	578	468	659	906	8
co-	581	457	593	468	659	906	8
mercialización	337	469	395	480	659	906	8
del	398	469	410	480	659	906	8
medicamento	412	469	467	480	659	906	8
Wakix	469	469	495	480	659	906	8
®	495	469	500	476	659	906	8
,	500	469	502	480	659	906	8
el	505	469	512	480	659	906	8
19	514	469	524	480	659	906	8
de	527	469	536	480	659	906	8
noviembre	539	469	581	480	659	906	8
de	584	469	593	480	659	906	8
2015,	337	481	358	492	659	906	8
por	361	481	375	492	659	906	8
parte	378	481	399	492	659	906	8
del	401	481	413	492	659	906	8
CHMP	416	481	446	492	659	906	8
quien	448	481	471	492	659	906	8
ha	474	481	484	492	659	906	8
adoptado	486	481	525	492	659	906	8
una	528	481	543	492	659	906	8
opinión	546	481	577	492	659	906	8
po-	580	481	593	492	659	906	8
sitiva	337	493	358	504	659	906	8
para	360	493	379	504	659	906	8
la	381	493	388	504	659	906	8
indicación	391	493	433	504	659	906	8
de	435	493	445	504	659	906	8
tratamiento	447	493	494	504	659	906	8
en	497	493	506	504	659	906	8
adultos	509	493	539	504	659	906	8
para	541	493	559	504	659	906	8
el	562	493	568	504	659	906	8
trata-	571	493	593	504	659	906	8
miento	337	504	365	515	659	906	8
de	367	504	377	515	659	906	8
narcolepsia	379	504	425	515	659	906	8
con	428	504	443	515	659	906	8
o	445	504	450	515	659	906	8
sin	453	504	464	515	659	906	8
cataplejía.	467	504	508	515	659	906	8
La	510	504	521	515	659	906	8
narcolepsia	524	504	570	515	659	906	8
es	572	504	580	515	659	906	8
un	583	504	593	515	659	906	8
tipo	337	516	353	527	659	906	8
de	355	516	365	527	659	906	8
hipersomnia,	367	516	420	527	659	906	8
dentro	422	516	448	527	659	906	8
de	451	516	460	527	659	906	8
las	462	516	473	527	659	906	8
mismas,	476	516	508	527	659	906	8
el	510	516	517	527	659	906	8
caso	519	516	537	527	659	906	8
más	539	516	556	527	659	906	8
grave.	558	516	581	527	659	906	8
Es	583	516	593	527	659	906	8
un	337	528	347	539	659	906	8
trastorno	349	528	387	539	659	906	8
del	389	528	401	539	659	906	8
sueño	403	528	426	539	659	906	8
que	428	528	443	539	659	906	8
causa	445	528	467	539	659	906	8
somnolencia	469	528	520	539	659	906	8
excesiva	522	528	554	539	659	906	8
y	556	528	561	539	659	906	8
ataques	563	528	593	539	659	906	8
de	337	540	346	551	659	906	8
sueño	350	540	373	551	659	906	8
incontrolables	377	540	433	551	659	906	8
y	437	540	441	551	659	906	8
frecuentes	445	540	486	551	659	906	8
durante	489	540	520	551	659	906	8
el	524	540	531	551	659	906	8
día.	534	540	549	551	659	906	8
La	553	540	564	551	659	906	8
narco-	567	540	593	551	659	906	8
lepsia	337	552	360	563	659	906	8
se	363	552	371	563	659	906	8
origina	374	552	403	563	659	906	8
por	406	552	421	563	659	906	8
concentraciones	424	552	489	563	659	906	8
bajas	492	552	513	563	659	906	8
de	516	552	526	563	659	906	8
mensajeros	529	552	574	563	659	906	8
quí-	577	552	593	563	659	906	8
micos	337	564	360	575	659	906	8
en	363	564	372	575	659	906	8
el	375	564	382	575	659	906	8
cerebro	385	564	414	575	659	906	8
(dopamina	417	564	461	575	659	906	8
y	464	564	469	575	659	906	8
noradrenalina),	472	564	534	575	659	906	8
y	537	564	542	575	659	906	8
por	545	564	559	575	659	906	8
factores	561	564	593	575	659	906	8
genéticos.	337	576	376	587	659	906	8
Algunos	378	576	412	587	659	906	8
expertos	415	576	449	587	659	906	8
creen	451	576	472	587	659	906	8
que	475	576	490	587	659	906	8
también	492	576	525	587	659	906	8
está	528	576	543	587	659	906	8
relacionado	546	576	593	587	659	906	8
con	337	588	351	599	659	906	8
el	354	588	361	599	659	906	8
descenso	364	588	399	599	659	906	8
de	402	588	412	599	659	906	8
una	414	588	430	599	659	906	8
proteína	433	588	466	599	659	906	8
llamada	469	588	502	599	659	906	8
hipocretina,	504	588	553	599	659	906	8
la	556	588	563	599	659	906	8
cual	566	588	583	599	659	906	8
se	585	588	593	599	659	906	8
produce	337	600	369	611	659	906	8
en	373	600	382	611	659	906	8
el	386	600	393	611	659	906	8
cerebro.	397	600	428	611	659	906	8
No	432	600	445	611	659	906	8
está	449	600	464	611	659	906	8
clara	468	600	488	611	659	906	8
la	492	600	499	611	659	906	8
etiopatogenia,	503	600	560	611	659	906	8
aunque	563	600	593	611	659	906	8
parece	337	612	363	623	659	906	8
que	366	612	381	623	659	906	8
hay	385	612	399	623	659	906	8
un	403	612	413	623	659	906	8
componente	417	612	467	623	659	906	8
genético	470	612	504	623	659	906	8
y	507	612	512	623	659	906	8
un	516	612	526	623	659	906	8
desencadenante	530	612	593	623	659	906	8
que	337	623	351	634	659	906	8
hace	354	623	372	634	659	906	8
que	374	623	389	634	659	906	8
el	391	623	398	634	659	906	8
sistema	400	623	430	634	659	906	8
inmunológico	432	623	488	634	659	906	8
actué	490	623	512	634	659	906	8
en	514	623	523	634	659	906	8
la	526	623	533	634	659	906	8
destrucción	535	623	582	634	659	906	8
de	584	623	593	634	659	906	8
la	337	635	344	646	659	906	8
hipocretina.	346	635	395	646	659	906	8
Se	351	647	360	658	659	906	8
ha	363	647	373	658	659	906	8
estudiado	376	647	416	658	659	906	8
su	418	647	427	658	659	906	8
efectividad,	430	647	477	658	659	906	8
seguridad	480	647	519	658	659	906	8
y	522	647	527	658	659	906	8
tolerabilidad	530	647	581	658	659	906	8
en	584	647	593	658	659	906	8
varios	337	659	361	670	659	906	8
ensayos	365	659	396	670	659	906	8
clínicos,	400	659	432	670	659	906	8
de	436	659	445	670	659	906	8
ellos	449	659	467	670	659	906	8
destaca	471	659	501	670	659	906	8
un	505	659	515	670	659	906	8
estudio	519	659	548	670	659	906	8
de	552	659	562	670	659	906	8
grupos	565	659	593	670	659	906	8
paralelos,	337	671	375	682	659	906	8
aleatorizado,	378	671	430	682	659	906	8
controlado	433	671	477	682	659	906	8
y	480	671	484	682	659	906	8
doble	487	671	509	682	659	906	8
ciego.	512	671	535	682	659	906	8
Se	537	671	547	682	659	906	8
reclutó	549	671	578	682	659	906	8
pa-	580	671	593	682	659	906	8
cientes	337	683	364	694	659	906	8
con	367	683	382	694	659	906	8
narcolepsia	385	683	431	694	659	906	8
en	434	683	443	694	659	906	8
cinco	446	683	468	694	659	906	8
países	471	683	495	694	659	906	8
europeos,	498	683	536	694	659	906	8
en	539	683	549	694	659	906	8
32	552	683	561	694	659	906	8
centros	564	683	593	694	659	906	8
de	337	695	346	706	659	906	8
trastorno	349	695	386	706	659	906	8
del	389	695	401	706	659	906	8
sueño.	403	695	429	706	659	906	8
Se	431	695	440	706	659	906	8
reclutaron	443	695	484	706	659	906	8
110	487	695	501	706	659	906	8
pacientes	503	695	540	706	659	906	8
de	543	695	552	706	659	906	8
los	555	695	566	706	659	906	8
que	568	695	583	706	659	906	8
se	585	695	593	706	659	906	8
incluyeron	337	707	379	718	659	906	8
95.	382	707	394	718	659	906	8
Se	351	719	360	730	659	906	8
realizó	364	719	391	730	659	906	8
una	394	719	409	730	659	906	8
asignación	413	719	456	730	659	906	8
al	459	719	467	730	659	906	8
azar,	470	719	489	730	659	906	8
resultando	493	719	535	730	659	906	8
(1:	539	719	549	730	659	906	8
1:	553	719	560	730	659	906	8
1)	564	719	571	730	659	906	8
para	575	719	593	730	659	906	8
recibir	337	731	363	742	659	906	8
pitolisant,	366	731	407	742	659	906	8
modafinilo,	410	731	456	742	659	906	8
o	459	731	464	742	659	906	8
placebo.	467	731	501	742	659	906	8
El	504	731	513	742	659	906	8
tratamiento	516	731	563	742	659	906	8
duró	566	731	585	742	659	906	8
8	589	731	593	742	659	906	8
semanas:	337	743	373	754	659	906	8
3	377	743	382	754	659	906	8
semanas	385	743	419	754	659	906	8
de	423	743	432	754	659	906	8
dosificación	436	743	484	754	659	906	8
flexible	487	743	516	754	659	906	8
de	519	743	529	754	659	906	8
acuerdo	532	743	565	754	659	906	8
con	568	743	583	754	659	906	8
el	587	743	593	754	659	906	8
juicio	337	754	359	765	659	906	8
del	362	754	374	765	659	906	8
investigador	377	754	426	765	659	906	8
(10	429	754	442	765	659	906	8
mg,	445	754	460	765	659	906	8
20	463	754	473	765	659	906	8
mg,	476	754	491	765	659	906	8
o	494	754	499	765	659	906	8
40	502	754	512	765	659	906	8
mg	515	754	527	765	659	906	8
al	530	754	538	765	659	906	8
día	541	754	553	765	659	906	8
de	556	754	566	765	659	906	8
pitoli-	569	754	593	765	659	906	8
sant;	337	766	356	777	659	906	8
100	359	766	373	777	659	906	8
mg,	375	766	390	777	659	906	8
200	393	766	407	777	659	906	8
mg	410	766	422	777	659	906	8
o	425	766	430	777	659	906	8
400	432	766	447	777	659	906	8
mg	449	766	462	777	659	906	8
al	464	766	472	777	659	906	8
día	474	766	487	777	659	906	8
de	489	766	498	777	659	906	8
modafinilo)	501	766	548	777	659	906	8
seguido	551	766	581	777	659	906	8
de	584	766	593	777	659	906	8
5	337	778	341	789	659	906	8
semanas	344	778	378	789	659	906	8
de	380	778	390	789	659	906	8
dosificación	392	778	440	789	659	906	8
estable.	443	778	472	789	659	906	8
El	474	778	483	789	659	906	8
análisis	486	778	516	789	659	906	8
primario	518	778	554	789	659	906	8
se	556	778	564	789	659	906	8
realizó	566	778	593	789	659	906	8
Sanid.	463	813	489	824	659	906	8
mil.	492	813	507	824	659	906	8
2016;	510	813	533	824	659	906	8
72	536	813	546	824	659	906	8
(1)49	548	813	593	824	659	906	8
R.	66	64	79	78	659	906	9
Aparicio	82	64	126	78	659	906	9
Hernández,	129	64	189	78	659	906	9
et	192	64	201	78	659	906	9
al.	204	64	216	78	659	906	9
por	66	100	80	111	659	906	9
intención	82	100	120	111	659	906	9
de	122	100	132	111	659	906	9
tratar,	134	100	158	111	659	906	9
se	161	100	169	111	659	906	9
evaluó	171	100	197	111	659	906	9
la	200	100	207	111	659	906	9
superioridad	209	100	260	111	659	906	9
de	263	100	272	111	659	906	9
pitolisant	274	100	312	111	659	906	9
vs	315	100	323	111	659	906	9
placebo	66	112	97	123	659	906	9
y	100	112	104	123	659	906	9
la	107	112	114	123	659	906	9
no	116	112	127	123	659	906	9
inferioridad	129	112	177	123	659	906	9
de	180	112	189	123	659	906	9
pitolisant	192	112	230	123	659	906	9
vs	232	112	240	123	659	906	9
modafinilo.	242	112	288	123	659	906	9
En	80	124	92	135	659	906	9
los	95	124	107	135	659	906	9
resultados	110	124	151	135	659	906	9
se	155	124	163	135	659	906	9
obtuvo	166	124	195	135	659	906	9
que	198	124	213	135	659	906	9
pitolisant	216	124	255	135	659	906	9
resultó	258	124	286	135	659	906	9
superior	289	124	323	135	659	906	9
al	66	136	73	147	659	906	9
placebo	76	136	107	147	659	906	9
(p	109	136	118	147	659	906	9
=	120	136	126	147	659	906	9
0,024),	129	136	156	147	659	906	9
pero	159	136	176	147	659	906	9
no	179	136	189	147	659	906	9
inferior	192	136	222	147	659	906	9
a	224	136	229	147	659	906	9
modafinil	232	136	270	147	659	906	9
(p	273	136	281	147	659	906	9
=	283	136	290	147	659	906	9
0,250).	292	136	319	147	659	906	9
Se	80	147	90	158	659	906	9
registraron	92	147	136	158	659	906	9
22	138	147	147	158	659	906	9
eventos	149	147	179	158	659	906	9
adversos	182	147	216	158	659	906	9
con	218	147	233	158	659	906	9
pitolisant,	235	147	276	158	659	906	9
26	278	147	288	158	659	906	9
con	290	147	304	158	659	906	9
mo-	306	147	323	158	659	906	9
dafinilo	66	159	97	170	659	906	9
y	100	159	104	170	659	906	9
diez	107	159	123	170	659	906	9
con	126	159	141	170	659	906	9
placebo.	144	159	177	170	659	906	9
Seis	180	159	195	170	659	906	9
eventos	198	159	228	170	659	906	9
adversos	231	159	266	170	659	906	9
graves	269	159	293	170	659	906	9
fueron	296	159	323	170	659	906	9
relacionados	66	171	117	182	659	906	9
con	121	171	135	182	659	906	9
el	139	171	146	182	659	906	9
tratamiento:	149	171	199	182	659	906	9
una	203	171	218	182	659	906	9
con	222	171	236	182	659	906	9
pitolisant	240	171	278	182	659	906	9
(molestias	282	171	323	182	659	906	9
abdominales)	66	183	120	194	659	906	9
y	124	183	129	194	659	906	9
cinco	132	183	154	194	659	906	9
con	158	183	172	194	659	906	9
modafinilo	176	183	220	194	659	906	9
(dolor	224	183	249	194	659	906	9
abdominal,	253	183	298	194	659	906	9
com-	302	183	323	194	659	906	9
portamiento	66	195	116	206	659	906	9
anormal,	120	195	157	206	659	906	9
síntomas	161	195	197	206	659	906	9
de	201	195	211	206	659	906	9
abstinencia	214	195	260	206	659	906	9
similares	264	195	299	206	659	906	9
a	303	195	308	206	659	906	9
las	312	195	323	206	659	906	9
anfetaminas,	66	207	117	218	659	906	9
linfadenopatía,	120	207	181	218	659	906	9
y	183	207	188	218	659	906	9
trastornos	190	207	232	218	659	906	9
del	234	207	246	218	659	906	9
oído	248	207	267	218	659	906	9
interno).	269	207	304	218	659	906	9
Pitolisant	80	219	119	230	659	906	9
ha	121	219	131	230	659	906	9
mostrado	133	219	172	230	659	906	9
que	174	219	189	230	659	906	9
disminuye	191	219	232	230	659	906	9
la	234	219	241	230	659	906	9
somnolencia	243	219	294	230	659	906	9
diurna	296	219	323	230	659	906	9
y	66	231	71	242	659	906	9
la	73	231	80	242	659	906	9
tasa	82	231	98	242	659	906	9
de	100	231	110	242	659	906	9
cataplejía.	112	231	152	242	659	906	9
Wakix	154	231	180	242	659	906	9
®	180	231	185	238	659	906	9
fue	187	231	199	242	659	906	9
designado	201	231	242	242	659	906	9
como	244	231	266	242	659	906	9
medicamento	268	231	323	242	659	906	9
huérfano	66	243	103	254	659	906	9
el	105	243	112	254	659	906	9
10	114	243	124	254	659	906	9
de	126	243	135	254	659	906	9
julio	138	243	156	254	659	906	9
de	158	243	168	254	659	906	9
2007.	170	243	192	254	659	906	9
18.	66	278	78	289	659	906	9
SACUBITRIL/VALSARTAN	80	278	200	289	659	906	9
(Entresto	203	278	241	290	659	906	9
®	241	279	245	286	659	906	9
)	245	278	250	290	659	906	9
1,62-64	250	279	267	286	659	906	9
Entresto	80	302	115	313	659	906	9
®	115	303	119	309	659	906	9
es	122	302	129	313	659	906	9
una	132	302	147	313	659	906	9
combinación	150	302	202	313	659	906	9
de	204	302	214	313	659	906	9
sacubitril	216	302	254	313	659	906	9
y	256	302	261	313	659	906	9
valsartan.	264	302	303	313	659	906	9
Val-	306	302	323	313	659	906	9
sartan	66	314	91	325	659	906	9
actúa	94	314	116	325	659	906	9
bloqueando	118	314	166	325	659	906	9
el	169	314	176	325	659	906	9
receptor	178	314	211	325	659	906	9
tipo	214	314	230	325	659	906	9
1	233	314	237	325	659	906	9
de	240	314	249	325	659	906	9
la	252	314	259	325	659	906	9
angiotensina	261	314	313	325	659	906	9
II	315	314	323	325	659	906	9
y	66	326	71	337	659	906	9
por	73	326	87	337	659	906	9
tanto	89	326	111	337	659	906	9
suprimiendo	113	326	163	337	659	906	9
los	165	326	177	337	659	906	9
efectos	179	326	206	337	659	906	9
de	208	326	218	337	659	906	9
la	220	326	227	337	659	906	9
angiotensina	229	326	281	337	659	906	9
II	283	326	290	337	659	906	9
sobre	292	326	314	337	659	906	9
el	316	326	323	337	659	906	9
sistema	66	338	96	349	659	906	9
cardiovascular	99	338	157	349	659	906	9
y	160	338	165	349	659	906	9
sacubitril	168	338	205	349	659	906	9
inhibe	208	338	233	349	659	906	9
la	236	338	243	349	659	906	9
neprilisina,	246	338	291	349	659	906	9
enzima	294	338	323	349	659	906	9
responsable	66	350	113	361	659	906	9
de	116	350	125	361	659	906	9
la	128	350	136	361	659	906	9
degradación	139	350	188	361	659	906	9
del	191	350	203	361	659	906	9
péptido	206	350	237	361	659	906	9
natriurético	240	350	288	361	659	906	9
cerebral	291	350	323	361	659	906	9
y	66	362	71	373	659	906	9
atrial,	74	362	97	373	659	906	9
por	100	362	115	373	659	906	9
lo	118	362	125	373	659	906	9
que	128	362	143	373	659	906	9
potencia	146	362	180	373	659	906	9
los	183	362	195	373	659	906	9
sistemas	198	362	231	373	659	906	9
protectores	234	362	279	373	659	906	9
neurohor-	282	362	323	373	659	906	9
monales	66	374	99	385	659	906	9
del	102	374	114	385	659	906	9
corazón.	116	374	151	385	659	906	9
La	80	385	91	396	659	906	9
indicación	94	385	136	396	659	906	9
aprobada	138	385	177	396	659	906	9
es	180	385	187	396	659	906	9
el	190	385	197	396	659	906	9
tratamiento	200	385	247	396	659	906	9
de	250	385	259	396	659	906	9
pacientes	262	385	299	396	659	906	9
adul-	302	385	323	396	659	906	9
tos	66	397	78	408	659	906	9
con	81	397	96	408	659	906	9
insuficiencia	99	397	149	408	659	906	9
cardíaca	152	397	186	408	659	906	9
crónica	189	397	219	408	659	906	9
sintomática	222	397	269	408	659	906	9
con	272	397	286	408	659	906	9
fracción	290	397	323	408	659	906	9
de	66	409	75	420	659	906	9
eyección	78	409	112	420	659	906	9
reducida.	115	409	152	420	659	906	9
En	80	421	92	432	659	906	9
los	95	421	107	432	659	906	9
ensayos	110	421	141	432	659	906	9
clínicos,	144	421	176	432	659	906	9
en	180	421	189	432	659	906	9
comparación	192	421	245	432	659	906	9
con	248	421	263	432	659	906	9
enalaprilo,	266	421	309	432	659	906	9
ha	313	421	323	432	659	906	9
mostrado	66	433	105	444	659	906	9
reducir	108	433	137	444	659	906	9
el	140	433	146	444	659	906	9
riesgo	150	433	174	444	659	906	9
de	177	433	186	444	659	906	9
muerte	190	433	218	444	659	906	9
cardiovascular	221	433	279	444	659	906	9
o	283	433	288	444	659	906	9
las	291	433	302	444	659	906	9
hos-	305	433	323	444	659	906	9
pitalizaciones	66	445	121	456	659	906	9
por	125	445	139	456	659	906	9
insuficiencia	143	445	193	456	659	906	9
cardiaca,	197	445	234	456	659	906	9
en	238	445	247	456	659	906	9
pacientes	251	445	289	456	659	906	9
con	293	445	307	456	659	906	9
in-	312	445	323	456	659	906	9
suficiencia	66	457	108	468	659	906	9
cardiaca	111	457	145	468	659	906	9
crónica	148	457	178	468	659	906	9
sintomática	181	457	228	468	659	906	9
y	231	457	236	468	659	906	9
fracción	239	457	272	468	659	906	9
de	275	457	285	468	659	906	9
eyección	288	457	323	468	659	906	9
reducida.	66	469	104	480	659	906	9
El	80	481	89	492	659	906	9
ensayo	92	481	119	492	659	906	9
clínico	122	481	149	492	659	906	9
PARADIGM-HF	152	481	225	492	659	906	9
incluyó	228	481	257	492	659	906	9
a	261	481	265	492	659	906	9
8.442	269	481	290	492	659	906	9
pacien-	293	481	323	492	659	906	9
tes,	66	493	79	504	659	906	9
distribuidos	82	493	129	504	659	906	9
aleatoriamente	132	493	192	504	659	906	9
en	194	493	204	504	659	906	9
dos	206	493	220	504	659	906	9
grupos,	223	493	253	504	659	906	9
tratados	255	493	288	504	659	906	9
con	291	493	305	504	659	906	9
En-	308	493	323	504	659	906	9
tresto	66	505	89	515	659	906	9
®	89	505	93	512	659	906	9
(200	96	504	114	515	659	906	9
mg	117	504	129	515	659	906	9
dos	132	504	146	515	659	906	9
veces	149	504	170	515	659	906	9
al	173	504	180	515	659	906	9
día)	183	504	199	515	659	906	9
o	202	504	207	515	659	906	9
enalaprilo	210	504	251	515	659	906	9
(10	254	504	266	515	659	906	9
mg	269	504	282	515	659	906	9
dos	285	504	299	515	659	906	9
veces	302	504	323	515	659	906	9
al	66	516	73	527	659	906	9
día).	76	516	94	527	659	906	9
Los	97	516	112	527	659	906	9
dos	115	516	129	527	659	906	9
grupos	132	516	160	527	659	906	9
de	162	516	172	527	659	906	9
tratamiento	175	516	222	527	659	906	9
continuaron	225	516	274	527	659	906	9
tomando	276	516	313	527	659	906	9
el	316	516	323	527	659	906	9
resto	66	528	86	539	659	906	9
de	89	528	98	539	659	906	9
la	101	528	108	539	659	906	9
medicación	111	528	157	539	659	906	9
que	160	528	174	539	659	906	9
se	177	528	185	539	659	906	9
les	188	528	198	539	659	906	9
había	201	528	223	539	659	906	9
prescrito	226	528	261	539	659	906	9
antes	264	528	285	539	659	906	9
de	288	528	297	539	659	906	9
su	300	528	309	539	659	906	9
in-	312	528	323	539	659	906	9
clusión	66	540	95	551	659	906	9
en	97	540	107	551	659	906	9
el	110	540	116	551	659	906	9
ensayo.	119	540	148	551	659	906	9
Transcurridos	151	540	207	551	659	906	9
27	210	540	219	551	659	906	9
meses	222	540	245	551	659	906	9
(tiempo	248	540	280	551	659	906	9
inferior	282	540	313	551	659	906	9
al	315	540	323	551	659	906	9
previsto	66	552	98	563	659	906	9
inicialmente,	101	552	152	563	659	906	9
21,8%	155	552	180	563	659	906	9
de	183	552	192	563	659	906	9
los	195	552	207	563	659	906	9
pacientes	210	552	247	563	659	906	9
habían	250	552	277	563	659	906	9
fallecido	280	552	314	563	659	906	9
o	317	552	323	563	659	906	9
precisado	66	564	105	575	659	906	9
ingreso	107	564	136	575	659	906	9
hospitalario	138	564	186	575	659	906	9
debido	188	564	216	575	659	906	9
a	218	564	222	575	659	906	9
empeoramiento	224	564	287	575	659	906	9
de	289	564	299	575	659	906	9
su	301	564	310	575	659	906	9
fa-	312	564	323	575	659	906	9
llo	66	576	76	587	659	906	9
cardíaco	78	576	113	587	659	906	9
en	115	576	124	587	659	906	9
el	126	576	133	587	659	906	9
grupo	135	576	159	587	659	906	9
experimental	161	576	213	587	659	906	9
vs	215	576	223	587	659	906	9
el	225	576	232	587	659	906	9
26,5%	234	576	259	587	659	906	9
de	261	576	270	587	659	906	9
los	272	576	283	587	659	906	9
pacientes	285	576	323	587	659	906	9
en	66	588	75	599	659	906	9
el	78	588	85	599	659	906	9
grupo	87	588	111	599	659	906	9
control.	113	588	145	599	659	906	9
Las	80	600	95	611	659	906	9
reacciones	99	600	141	611	659	906	9
adversas	145	600	179	611	659	906	9
más	183	600	199	611	659	906	9
comunes	203	600	238	611	659	906	9
observadas	242	600	287	611	659	906	9
durante	291	600	323	611	659	906	9
el	66	612	73	623	659	906	9
desarrollo	77	612	117	623	659	906	9
clínico	121	612	147	623	659	906	9
fueron:	151	612	180	623	659	906	9
hipotensión,	184	612	234	623	659	906	9
hiperpotasemia	238	612	300	623	659	906	9
e	304	612	308	623	659	906	9
in-	312	612	323	623	659	906	9
suficiencia	66	623	108	634	659	906	9
renal.	111	623	134	634	659	906	9
De	137	623	149	634	659	906	9
manera	152	623	182	634	659	906	9
poco	185	623	205	634	659	906	9
frecuente	209	623	246	634	659	906	9
se	249	623	256	634	659	906	9
dieron	260	623	285	634	659	906	9
casos	289	623	310	634	659	906	9
de	313	623	323	634	659	906	9
angioedema.	66	635	117	646	659	906	9
19.	66	671	78	682	659	906	9
TALIMOGENE	80	671	148	682	659	906	9
LAHERPAREPVEC	150	671	236	682	659	906	9
(Imlygic	238	671	272	682	659	906	9
®	272	672	277	678	659	906	9
)	277	671	281	682	659	906	9
65,66	281	671	294	678	659	906	9
El	80	695	89	706	659	906	9
principo	93	695	128	706	659	906	9
activo	132	695	157	706	659	906	9
es	160	695	168	706	659	906	9
talimogene	172	695	218	706	659	906	9
laherparepvec	221	695	280	706	659	906	9
(T-VEC),	283	695	323	706	659	906	9
un	66	707	77	718	659	906	9
virus	81	707	102	718	659	906	9
oncolítico	106	707	148	718	659	906	9
derivado	152	707	188	718	659	906	9
del	193	707	205	718	659	906	9
virus	209	707	230	718	659	906	9
del	234	707	246	718	659	906	9
herpes	251	707	278	718	659	906	9
simple	282	707	309	718	659	906	9
de	313	707	323	718	659	906	9
tipo	66	719	83	730	659	906	9
1	87	719	91	730	659	906	9
(VHS-1).	95	719	133	730	659	906	9
El	137	719	146	730	659	906	9
virus	150	719	170	730	659	906	9
ha	174	719	184	730	659	906	9
sido	188	719	205	730	659	906	9
modificado	209	719	256	730	659	906	9
para	260	719	279	730	659	906	9
replicarse	282	719	323	730	659	906	9
dentro	66	731	93	742	659	906	9
de	96	731	106	742	659	906	9
los	108	731	120	742	659	906	9
tumores	123	731	157	742	659	906	9
y	160	731	164	742	659	906	9
producir	167	731	203	742	659	906	9
la	206	731	213	742	659	906	9
proteína	216	731	251	742	659	906	9
estimuladora	254	731	309	742	659	906	9
in-	311	731	323	742	659	906	9
mune	66	742	89	753	659	906	9
humana	92	742	126	753	659	906	9
“factor	130	742	160	753	659	906	9
estimulador	163	742	213	753	659	906	9
de	216	742	226	753	659	906	9
las	229	742	241	753	659	906	9
colonias	244	742	279	753	659	906	9
de	282	742	292	753	659	906	9
granu-	295	742	323	753	659	906	9
locitos	66	754	94	765	659	906	9
y	97	754	102	765	659	906	9
macrófagos”	105	754	158	765	659	906	9
(GM-CSF),	161	754	210	765	659	906	9
la	213	754	221	765	659	906	9
cual	224	754	241	765	659	906	9
promueve	245	754	285	765	659	906	9
una	289	754	304	765	659	906	9
res-	307	754	323	765	659	906	9
puesta	66	766	93	777	659	906	9
inmune	96	766	127	777	659	906	9
sistémica	129	766	167	777	659	906	9
antitumoral	170	766	220	777	659	906	9
y	222	766	227	777	659	906	9
una	229	766	245	777	659	906	9
respuesta	247	766	286	777	659	906	9
efectora	289	766	323	777	659	906	9
de	66	778	76	789	659	906	9
las	78	778	90	789	659	906	9
células	92	778	121	789	659	906	9
T.	124	778	132	789	659	906	9
50Sanid.	66	812	122	824	659	906	9
mil.	125	813	141	824	659	906	9
2016;	143	813	167	824	659	906	9
72	169	813	179	824	659	906	9
(1)	182	813	197	824	659	906	9
La	351	100	362	111	659	906	9
indicación	364	100	405	111	659	906	9
aprobada	407	100	445	111	659	906	9
es	447	100	455	111	659	906	9
el	457	100	463	111	659	906	9
tratamiento	466	100	512	111	659	906	9
de	514	100	523	111	659	906	9
pacientes	525	100	562	111	659	906	9
adultos	564	100	593	111	659	906	9
con	337	112	351	123	659	906	9
melanoma	355	112	396	123	659	906	9
irresecable	400	112	441	123	659	906	9
y	445	112	450	123	659	906	9
metástasis	453	112	494	123	659	906	9
regionales	497	112	537	123	659	906	9
o	541	112	546	123	659	906	9
a	550	112	554	123	659	906	9
distancia	558	112	593	123	659	906	9
(estadio	337	124	368	135	659	906	9
IIIB,	371	124	390	135	659	906	9
IIIC	393	124	411	135	659	906	9
y	414	124	419	135	659	906	9
IVM1a)	422	124	454	135	659	906	9
sin	457	124	468	135	659	906	9
enfermedad	471	124	518	135	659	906	9
en	521	124	531	135	659	906	9
hueso,	534	124	559	135	659	906	9
cerebro,	562	124	593	135	659	906	9
pulmón	337	136	368	147	659	906	9
u	371	136	376	147	659	906	9
otras	379	136	399	147	659	906	9
vísceras.	402	136	434	147	659	906	9
No	438	136	450	147	659	906	9
debe	454	136	472	147	659	906	9
ser	475	136	486	147	659	906	9
utilizado	489	136	524	147	659	906	9
en	527	136	536	147	659	906	9
pacientes	539	136	576	147	659	906	9
que	579	136	593	147	659	906	9
estén	337	147	357	158	659	906	9
gravemente	359	147	404	158	659	906	9
inmunocomprometidos	407	147	499	158	659	906	9
(por	502	147	519	158	659	906	9
ejemplo,	521	147	554	158	659	906	9
pacientes	557	147	593	158	659	906	9
con	337	159	351	170	659	906	9
deficiencia	355	159	396	170	659	906	9
inmune	400	159	429	170	659	906	9
grave	433	159	454	170	659	906	9
congénita	457	159	496	170	659	906	9
o	500	159	505	170	659	906	9
adquirida	508	159	547	170	659	906	9
celular	551	159	577	170	659	906	9
y/o	581	159	593	170	659	906	9
humoral).	337	171	376	182	659	906	9
En	351	183	362	194	659	906	9
un	366	183	376	194	659	906	9
ensayo	380	183	406	194	659	906	9
clínico,	410	183	437	194	659	906	9
abierto,	441	183	470	194	659	906	9
se	474	183	481	194	659	906	9
comparó	485	183	520	194	659	906	9
T-VEC	523	183	552	194	659	906	9
con	555	183	570	194	659	906	9
GM-	573	183	593	194	659	906	9
CSF	337	195	355	206	659	906	9
en	357	195	366	206	659	906	9
pacientes	368	195	403	206	659	906	9
con	405	195	419	206	659	906	9
melanoma	421	195	462	206	659	906	9
no	464	195	474	206	659	906	9
resecable	476	195	510	206	659	906	9
en	512	195	522	206	659	906	9
estadio	523	195	551	206	659	906	9
IIIB-IV,	553	195	584	206	659	906	9
se	586	195	593	206	659	906	9
aleatorizó	337	207	375	218	659	906	9
2:1	378	207	389	218	659	906	9
(T-VEC	392	207	423	218	659	906	9
intralesional:GM-CSF	426	207	513	218	659	906	9
subcutáneo),	516	207	566	218	659	906	9
n=436	568	207	593	218	659	906	9
pacientes.	337	219	374	230	659	906	9
La	377	219	388	230	659	906	9
variable	391	219	421	230	659	906	9
principal	424	219	459	230	659	906	9
del	461	219	473	230	659	906	9
estudio	476	219	504	230	659	906	9
fue	507	219	519	230	659	906	9
“tasa	522	219	542	230	659	906	9
de	545	219	554	230	659	906	9
respuesta	557	219	593	230	659	906	9
durable	337	231	366	242	659	906	9
≥	368	231	373	242	659	906	9
6	376	231	380	242	659	906	9
meses”,	383	231	413	242	659	906	9
resultando	415	231	456	242	659	906	9
un	459	231	469	242	659	906	9
16,3%	472	231	496	242	659	906	9
en	498	231	508	242	659	906	9
el	510	231	517	242	659	906	9
grupo	519	231	543	242	659	906	9
comparador	545	231	593	242	659	906	9
(IC	337	243	350	254	659	906	9
95%	352	243	369	254	659	906	9
12,1-20,5)	371	243	409	254	659	906	9
vs	411	243	419	254	659	906	9
5,7%	421	243	440	254	659	906	9
en	442	243	451	254	659	906	9
el	453	243	460	254	659	906	9
grupo	462	243	485	254	659	906	9
control	487	243	515	254	659	906	9
(IC	517	243	530	254	659	906	9
95%	532	243	549	254	659	906	9
19-9,5).	551	243	580	254	659	906	9
Las	351	255	365	266	659	906	9
reacciones	368	255	409	266	659	906	9
adversas	412	255	446	266	659	906	9
más	449	255	465	266	659	906	9
comunes	468	255	503	266	659	906	9
observadas	506	255	550	266	659	906	9
durante	553	255	584	266	659	906	9
el	587	255	593	266	659	906	9
desarrollo	337	267	376	278	659	906	9
clínico	380	267	406	278	659	906	9
fueron:	409	267	437	278	659	906	9
fatiga,	440	267	465	278	659	906	9
escalofríos,	469	267	512	278	659	906	9
fiebre,	516	267	540	278	659	906	9
náuseas,	543	267	576	278	659	906	9
sín-	579	267	593	278	659	906	9
drome	337	278	362	289	659	906	9
gripal	364	278	387	289	659	906	9
y	390	278	394	289	659	906	9
dolor	397	278	418	289	659	906	9
en	420	278	430	289	659	906	9
el	432	278	438	289	659	906	9
lugar	441	278	461	289	659	906	9
de	463	278	473	289	659	906	9
la	475	278	482	289	659	906	9
inyección.	484	278	524	289	659	906	9
BIBLIOGRAFÍA	337	314	408	325	659	906	9
1.	340	338	346	346	659	906	9
Agencia	351	338	377	346	659	906	9
Española	379	338	409	346	659	906	9
de	411	338	418	346	659	906	9
Medicamentos	421	338	468	346	659	906	9
y	470	338	473	346	659	906	9
Productos	476	338	508	346	659	906	9
Sanitarios	510	338	542	346	659	906	9
(EMPS).	544	338	573	346	659	906	9
Infor-	575	338	593	346	659	906	9
me	351	348	360	356	659	906	9
mensual	363	348	390	356	659	906	9
sobre	392	348	410	356	659	906	9
Medicamentos	412	348	459	356	659	906	9
de	462	348	469	356	659	906	9
Uso	472	348	485	356	659	906	9
Humano	488	348	517	356	659	906	9
y	519	348	523	356	659	906	9
Productos	526	348	558	356	659	906	9
Sanitarios	561	348	593	356	659	906	9
septiembre	351	358	385	366	659	906	9
2015.	389	358	406	366	659	906	9
Disponible	409	358	444	366	659	906	9
en:	448	358	457	366	659	906	9
http://www.aemps.gob.es/informa/boletin-	460	358	593	366	659	906	9
Mensual/2015/noviembre/boletin-noviembre.htm#opiPos	351	368	533	376	659	906	9
2.	340	378	346	386	659	906	9
European	351	378	382	386	659	906	9
Medicines	386	378	418	386	659	906	9
Agency	422	378	446	386	659	906	9
(EMA).	449	378	475	386	659	906	9
CHMP.	478	378	503	386	659	906	9
Spectrila®.	506	378	542	386	659	906	9
Disponible	545	378	580	386	659	906	9
en:	584	378	593	386	659	906	9
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_	351	388	593	396	659	906	9
opinion_-_Initial_authorisation/human/002661/WC500196792.pdf	351	398	562	406	659	906	9
3.	340	408	346	416	659	906	9
EMA.	351	408	371	416	659	906	9
Committee	373	408	408	416	659	906	9
for	410	408	419	416	659	906	9
orphan	421	408	444	416	659	906	9
medicinal	445	408	476	416	659	906	9
products	478	408	506	416	659	906	9
public	507	408	527	416	659	906	9
summary	528	408	558	416	659	906	9
of	560	408	566	416	659	906	9
positive	569	408	593	416	659	906	9
opinion	351	418	376	426	659	906	9
for	378	418	387	426	659	906	9
orphan	389	418	412	426	659	906	9
designation	414	418	450	426	659	906	9
of	452	418	459	426	659	906	9
L-asparaginase	461	418	510	426	659	906	9
for	512	418	521	426	659	906	9
the	523	418	533	426	659	906	9
treatment	535	418	565	426	659	906	9
of	567	418	574	426	659	906	9
acute	576	418	593	426	659	906	9
lymphoblastic	351	428	396	436	659	906	9
leukemia.	401	428	431	436	659	906	9
Disponible	436	428	471	436	659	906	9
en:	476	428	486	436	659	906	9
http://www.ema.europa.eu/docs/	491	428	593	436	659	906	9
en_GB/document_library/Orphan_designation/2009/10/WC500006459.pdf	351	438	587	446	659	906	9
4.	340	448	346	456	659	906	9
Angiolillo	351	448	383	456	659	906	9
AL,	385	448	397	456	659	906	9
Schore	399	448	421	456	659	906	9
RJ,	422	448	433	456	659	906	9
Devidas	434	448	460	456	659	906	9
M,	462	448	471	456	659	906	9
Borowitz	473	448	502	456	659	906	9
MJ,	503	448	515	456	659	906	9
Carroll	517	448	540	456	659	906	9
AJ,	541	448	552	456	659	906	9
Gastier-Fos-	553	448	593	456	659	906	9
ter	351	458	360	466	659	906	9
JM	362	458	373	466	659	906	9
et	376	458	382	466	659	906	9
al.	385	458	393	466	659	906	9
Pharmacokinetic	396	458	450	466	659	906	9
and	453	458	465	466	659	906	9
pharmacodynamic	468	458	527	466	659	906	9
properties	530	458	562	466	659	906	9
of	565	458	571	466	659	906	9
calas-	575	458	593	466	659	906	9
pargase	351	468	375	476	659	906	9
pegol	378	468	395	476	659	906	9
Escherichia	398	468	435	476	659	906	9
coli	438	468	449	476	659	906	9
L-asparaginase	452	468	500	476	659	906	9
in	503	468	509	476	659	906	9
the	512	468	522	476	659	906	9
treatment	525	468	555	476	659	906	9
of	558	468	565	476	659	906	9
patients	568	468	593	476	659	906	9
with	351	478	365	486	659	906	9
acute	367	478	384	486	659	906	9
lymphoblastic	386	478	431	486	659	906	9
leukemia:	433	478	463	486	659	906	9
results	465	478	486	486	659	906	9
from	488	478	503	486	659	906	9
Children's	505	478	537	486	659	906	9
Oncology	539	478	570	486	659	906	9
Group	572	478	593	486	659	906	9
Study	351	488	369	496	659	906	9
AALL07P4.	371	488	411	496	659	906	9
J	413	488	416	496	659	906	9
Clin	418	488	431	496	659	906	9
Oncol.	433	488	455	496	659	906	9
2014	457	488	472	496	659	906	9
Dec	474	488	486	496	659	906	9
1;	488	488	494	496	659	906	9
32(34):3874-82.	496	488	545	496	659	906	9
Disponible	547	488	582	496	659	906	9
en:	584	488	593	496	659	906	9
http://jco.ascopubs.org/content/32/34/3874.long	351	498	502	506	659	906	9
5.	340	508	346	516	659	906	9
Topp	351	508	368	516	659	906	9
M,	370	508	379	516	659	906	9
Kufer	382	508	400	516	659	906	9
P,	403	508	408	516	659	906	9
Gökbuget	411	508	443	516	659	906	9
N,	445	508	453	516	659	906	9
Goebeler	455	508	484	516	659	906	9
M,	487	508	496	516	659	906	9
Klinger	498	508	523	516	659	906	9
M,	525	508	534	516	659	906	9
Neumann	537	508	569	516	659	906	9
S	571	508	575	516	659	906	9
et	577	508	583	516	659	906	9
al.	585	508	593	516	659	906	9
Targeted	351	518	379	526	659	906	9
therapy	380	518	404	526	659	906	9
with	406	518	420	526	659	906	9
the	421	518	431	526	659	906	9
T-cell-engaging	433	518	482	526	659	906	9
antibody	483	518	511	526	659	906	9
blinatumomab	513	518	559	526	659	906	9
of	561	518	568	526	659	906	9
chemo-	570	518	593	526	659	906	9
therapy-refractory	351	528	409	536	659	906	9
minimal	411	528	437	536	659	906	9
residual	439	528	464	536	659	906	9
disease	466	528	488	536	659	906	9
in	490	528	496	536	659	906	9
B-lineage	498	528	528	536	659	906	9
acute	530	528	547	536	659	906	9
lymphoblastic	549	528	593	536	659	906	9
leukemia	351	538	379	546	659	906	9
patients	382	538	407	546	659	906	9
results	409	538	430	546	659	906	9
in	432	538	438	546	659	906	9
high	441	538	455	546	659	906	9
response	457	538	485	546	659	906	9
rate	487	538	499	546	659	906	9
and	501	538	513	546	659	906	9
prolonged	516	538	548	546	659	906	9
leukemia	550	538	579	546	659	906	9
free	581	538	593	546	659	906	9
survival.	351	548	378	556	659	906	9
J	380	548	383	556	659	906	9
Clin	385	548	399	556	659	906	9
Oncol	400	548	420	556	659	906	9
2011;	422	548	439	556	659	906	9
29:	441	548	450	556	659	906	9
2493-8.	452	548	475	556	659	906	9
6.	340	558	346	566	659	906	9
Topp	351	558	368	566	659	906	9
MS,	370	558	383	566	659	906	9
Gökbuget	386	558	418	566	659	906	9
N,	420	558	428	566	659	906	9
Zugmaier	430	558	461	566	659	906	9
G,	463	558	471	566	659	906	9
Degenhard	474	558	509	566	659	906	9
E,	511	558	518	566	659	906	9
Goebeler	521	558	550	566	659	906	9
ME,	552	558	567	566	659	906	9
Klinger	569	558	593	566	659	906	9
M,	351	568	360	576	659	906	9
et	362	568	368	576	659	906	9
al.	370	568	377	576	659	906	9
Long-term	379	568	414	576	659	906	9
follow-up	415	568	446	576	659	906	9
of	447	568	454	576	659	906	9
hematologic	457	568	495	576	659	906	9
relapse-free	497	568	533	576	659	906	9
survival	535	568	560	576	659	906	9
in	562	568	568	576	659	906	9
a	570	568	573	576	659	906	9
phase	575	568	593	576	659	906	9
2	351	578	355	586	659	906	9
study	357	578	375	586	659	906	9
of	377	578	384	586	659	906	9
blinatumomab	387	578	434	586	659	906	9
in	437	578	443	586	659	906	9
patients	445	578	470	586	659	906	9
with	473	578	487	586	659	906	9
MRD	490	578	509	586	659	906	9
in	512	578	518	586	659	906	9
B-lineage	521	578	551	586	659	906	9
ALL.	553	578	571	586	659	906	9
Blood	574	578	593	586	659	906	9
2012;	351	588	368	596	659	906	9
120:	370	588	383	596	659	906	9
5185-7.	385	588	408	596	659	906	9
7.	340	598	346	606	659	906	9
Topp	351	598	368	606	659	906	9
MS,	370	598	384	606	659	906	9
Gökbuget	386	598	418	606	659	906	9
N,	421	598	429	606	659	906	9
Zugmaier	431	598	462	606	659	906	9
G,	465	598	473	606	659	906	9
Klappers	476	598	505	606	659	906	9
P,	508	598	513	606	659	906	9
Stelljes	516	598	538	606	659	906	9
M,	541	598	550	606	659	906	9
Neumann	553	598	585	606	659	906	9
S.	587	598	593	606	659	906	9
Phase	351	608	370	616	659	906	9
II	371	608	377	616	659	906	9
trial	378	608	392	616	659	906	9
of	393	608	400	616	659	906	9
the	402	608	412	616	659	906	9
anti-CD19	414	608	448	616	659	906	9
bispecific	449	608	478	616	659	906	9
T	480	608	485	616	659	906	9
cell-engager	487	608	524	616	659	906	9
blinatumomab	526	608	572	616	659	906	9
shows	574	608	593	616	659	906	9
hematologic	351	618	390	626	659	906	9
and	392	618	404	626	659	906	9
molecular	405	618	437	626	659	906	9
remissions	439	618	472	626	659	906	9
in	474	618	480	626	659	906	9
patients	482	618	507	626	659	906	9
with	509	618	523	626	659	906	9
relapsed	525	618	551	626	659	906	9
or	553	618	560	626	659	906	9
refractory	562	618	593	626	659	906	9
B-precursor	351	628	389	636	659	906	9
acute	391	628	408	636	659	906	9
lymphoblastic	410	628	454	636	659	906	9
leukemia.	456	628	487	636	659	906	9
J	489	628	492	636	659	906	9
Clin	494	628	507	636	659	906	9
Oncol.	509	628	531	636	659	906	9
2014;	533	628	550	636	659	906	9
32:	551	628	561	636	659	906	9
4134-40.	563	628	590	636	659	906	9
8.	340	638	346	646	659	906	9
Topp	351	638	368	646	659	906	9
MS,	369	638	382	646	659	906	9
Gökbuget	384	638	416	646	659	906	9
N,	418	638	426	646	659	906	9
Stein	427	638	443	646	659	906	9
AS,	445	638	456	646	659	906	9
Zugmaier	458	638	489	646	659	906	9
G,	491	638	499	646	659	906	9
O'Brien	500	638	525	646	659	906	9
S,	527	638	533	646	659	906	9
Bargou	534	638	558	646	659	906	9
RC.	559	638	572	646	659	906	9
Safety	573	638	593	646	659	906	9
and	351	648	363	656	659	906	9
activity	365	648	389	656	659	906	9
of	391	648	398	656	659	906	9
blinatumomab	401	648	447	656	659	906	9
for	450	648	459	656	659	906	9
adult	461	648	478	656	659	906	9
patients	480	648	505	656	659	906	9
with	507	648	521	656	659	906	9
relapsed	524	648	550	656	659	906	9
or	552	648	559	656	659	906	9
refractory	562	648	593	656	659	906	9
B-precursor	351	658	389	666	659	906	9
acute	391	658	408	666	659	906	9
lymphoblastic	409	658	454	666	659	906	9
leukaemia:	456	658	491	666	659	906	9
a	493	658	496	666	659	906	9
multicentre,	498	658	536	666	659	906	9
single-arm,	538	658	573	666	659	906	9
phase	575	658	593	666	659	906	9
2	351	668	355	676	659	906	9
study.	357	668	375	676	659	906	9
Lancet	377	668	399	676	659	906	9
Oncol.	401	668	422	676	659	906	9
2015;	424	668	441	676	659	906	9
16:	443	668	452	676	659	906	9
57-66.	454	668	474	676	659	906	9
9.	340	678	346	686	659	906	9
Agencia	351	678	377	686	659	906	9
Española	379	678	409	686	659	906	9
de	412	678	419	686	659	906	9
Medicamentos	422	678	469	686	659	906	9
y	471	678	475	686	659	906	9
Productos	478	678	510	686	659	906	9
Sanitarios.	512	678	546	686	659	906	9
Informe	549	678	575	686	659	906	9
men-	577	678	593	686	659	906	9
sual	351	688	364	696	659	906	9
sobre	366	688	383	696	659	906	9
Medicamentos	386	688	433	696	659	906	9
de	435	688	443	696	659	906	9
Uso	445	688	458	696	659	906	9
Humano	461	688	489	696	659	906	9
y	492	688	496	696	659	906	9
Productos	498	688	530	696	659	906	9
Sanitarios	533	688	565	696	659	906	9
noviem-	567	688	593	696	659	906	9
bre	351	698	361	706	659	906	9
2015.	367	698	384	706	659	906	9
Disponible	390	698	425	706	659	906	9
en:	430	698	440	706	659	906	9
http://www.aemps.gob.es/informa/boletinMen-	446	698	593	706	659	906	9
sual/2015/noviembre/boletin-noviembre.htm#nuevosMed	351	708	533	716	659	906	9
10.	337	718	346	726	659	906	9
Biton	351	718	369	726	659	906	9
V,	372	718	378	726	659	906	9
Berkovic	382	718	409	726	659	906	9
SF,	412	718	423	726	659	906	9
Abou-Khalil	426	718	467	726	659	906	9
B,	470	718	477	726	659	906	9
Sperling	480	718	506	726	659	906	9
MR,	509	718	525	726	659	906	9
Johnson	528	718	554	726	659	906	9
ME,	558	718	572	726	659	906	9
Lu	575	718	584	726	659	906	9
S.	587	718	593	726	659	906	9
Brivaracetam	351	728	394	736	659	906	9
as	396	728	403	736	659	906	9
adjunctive	405	728	438	736	659	906	9
treatment	441	728	472	736	659	906	9
for	474	728	483	736	659	906	9
uncontrolled	486	728	526	736	659	906	9
partial	529	728	550	736	659	906	9
epilepsy	553	728	578	736	659	906	9
in	581	728	587	736	659	906	9
a	590	728	593	736	659	906	9
phase	351	738	369	746	659	906	9
III	371	738	380	746	659	906	9
randomized,	382	738	422	746	659	906	9
double-blind,	424	738	466	746	659	906	9
placebo-controlled	468	738	528	746	659	906	9
trial.Epilepsia	530	738	574	746	659	906	9
2014;	576	738	593	746	659	906	9
55:	351	748	360	756	659	906	9
57-66.	362	748	382	756	659	906	9
11.	337	758	346	766	659	906	9
Ryvlin	351	758	372	766	659	906	9
P,	374	758	379	766	659	906	9
Werhahn	381	758	410	766	659	906	9
KJ,	412	758	423	766	659	906	9
Blaszczyk	425	758	457	766	659	906	9
B,	459	758	465	766	659	906	9
Johnson	467	758	494	766	659	906	9
ME,	496	758	510	766	659	906	9
Lu	512	758	521	766	659	906	9
S.	523	758	529	766	659	906	9
Adjunctive	531	758	566	766	659	906	9
brivara-	568	758	593	766	659	906	9
cetam	351	768	370	776	659	906	9
in	372	768	378	776	659	906	9
adults	380	768	399	776	659	906	9
with	401	768	415	776	659	906	9
uncontrolled	417	768	457	776	659	906	9
focal	459	768	474	776	659	906	9
epilepsy:	476	768	504	776	659	906	9
results	506	768	526	776	659	906	9
from	528	768	543	776	659	906	9
a	545	768	549	776	659	906	9
double-blind,	551	768	593	776	659	906	9
randomized,	351	778	391	786	659	906	9
placebo-controlle	393	778	448	786	659	906	9
trial.	450	778	465	786	659	906	9
Epilepsia	467	778	496	786	659	906	9
2014;	498	778	515	786	659	906	9
55:	517	778	527	786	659	906	9
47-56.	529	778	548	786	659	906	9
Evaluación	135	64	192	78	659	906	10
positiva	195	64	235	78	659	906	10
de	238	64	250	78	659	906	10
medicamentos:	253	64	329	78	659	906	10
septiembre,	332	64	390	78	659	906	10
octubre	393	64	432	78	659	906	10
y	435	64	441	78	659	906	10
noviembre	444	64	498	78	659	906	10
2015	501	64	525	78	659	906	10
12.	66	99	76	107	659	906	10
Kwan	80	99	99	107	659	906	10
P,	101	99	106	107	659	906	10
Trinka	108	99	129	107	659	906	10
E,	131	99	138	107	659	906	10
Van	140	99	153	107	659	906	10
Paesschen	154	99	186	107	659	906	10
W,	188	99	197	107	659	906	10
Rektor	198	99	221	107	659	906	10
I,	222	99	227	107	659	906	10
Johnson	229	99	256	107	659	906	10
ME,	257	99	272	107	659	906	10
Lu	274	99	283	107	659	906	10
S.	284	99	290	107	659	906	10
Adjuncti-	292	99	323	107	659	906	10
ve	80	109	87	117	659	906	10
brivaracetam	89	109	131	117	659	906	10
for	132	109	142	117	659	906	10
uncontrolled	143	109	184	117	659	906	10
focal	186	109	201	117	659	906	10
and	203	109	215	117	659	906	10
generalized	216	109	252	117	659	906	10
epilepsies:	254	109	286	117	659	906	10
results	288	109	308	117	659	906	10
of	310	109	316	117	659	906	10
a	319	109	323	117	659	906	10
phase	80	119	98	127	659	906	10
III,	101	119	112	127	659	906	10
double-blind,	114	119	157	127	659	906	10
randomized,	159	119	199	127	659	906	10
placebo-controlled,	202	119	263	127	659	906	10
flexible-dose	266	119	305	127	659	906	10
trial.	307	119	323	127	659	906	10
Epilepsia	80	129	110	137	659	906	10
2014;	111	129	128	137	659	906	10
55:	130	129	140	137	659	906	10
38-46.	142	129	161	137	659	906	10
13.	66	139	76	147	659	906	10
European	80	139	111	147	659	906	10
Medicines	114	139	147	147	659	906	10
Agency.	149	139	174	147	659	906	10
Committe	177	139	209	147	659	906	10
for	212	139	221	147	659	906	10
Medical	224	139	250	147	659	906	10
Products	252	139	281	147	659	906	10
for	283	139	293	147	659	906	10
Humans	295	139	323	147	659	906	10
(CHMP).Disponible	80	149	146	157	659	906	10
en:	157	149	166	157	659	906	10
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu-	177	149	323	157	659	906	10
ment_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002715/	80	159	323	167	659	906	10
WC500194146.pdf	80	169	139	177	659	906	10
14.	66	179	76	187	659	906	10
Stewart	80	179	104	187	659	906	10
AK,	106	179	120	187	659	906	10
Rajkumar	122	179	154	187	659	906	10
SV,	156	179	167	187	659	906	10
Dimopoulos	169	179	209	187	659	906	10
MA,	211	179	226	187	659	906	10
Masszi	228	179	250	187	659	906	10
T,	252	179	258	187	659	906	10
Špička	260	179	282	187	659	906	10
I,	284	179	288	187	659	906	10
Oriol	290	179	307	187	659	906	10
A	309	179	315	187	659	906	10
et	317	179	323	187	659	906	10
al.	80	189	88	197	659	906	10
Phase	91	189	109	197	659	906	10
3	112	189	115	197	659	906	10
Study	118	189	137	197	659	906	10
Comparing	139	189	175	197	659	906	10
Carfilzomib,	178	189	218	197	659	906	10
Lenalidomide,	220	189	266	197	659	906	10
and	269	189	281	197	659	906	10
Dexametha-	283	189	323	197	659	906	10
sone	80	199	95	207	659	906	10
(CRd)	97	199	117	207	659	906	10
vs	119	199	125	207	659	906	10
Lenalidomide	127	199	171	207	659	906	10
and	173	199	185	207	659	906	10
Dexamethasone	187	199	238	207	659	906	10
(Rd)	240	199	255	207	659	906	10
in	257	199	263	207	659	906	10
Subjects	265	199	292	207	659	906	10
With	294	199	309	207	659	906	10
Re-	311	199	323	207	659	906	10
lapsed	80	209	100	217	659	906	10
Multiple	102	209	130	217	659	906	10
Myeloma.	131	209	164	217	659	906	10
Datos	165	209	185	217	659	906	10
disponibles	186	209	222	217	659	906	10
en:	224	209	233	217	659	906	10
https://clinicaltrials.gov/ct2/	235	209	323	217	659	906	10
show/study/NCT01080391	80	219	165	227	659	906	10
15.	66	229	76	237	659	906	10
Stewart	80	229	104	237	659	906	10
AK,	107	229	121	237	659	906	10
Rajkumar	124	229	156	237	659	906	10
SV,	158	229	169	237	659	906	10
Dimopoulos	172	229	212	237	659	906	10
MA,	214	229	229	237	659	906	10
Masszi	232	229	254	237	659	906	10
T,	257	229	263	237	659	906	10
Špička	266	229	287	237	659	906	10
I,	290	229	295	237	659	906	10
Oriol	297	229	314	237	659	906	10
A	317	229	323	237	659	906	10
et	80	239	86	247	659	906	10
al.	89	239	97	247	659	906	10
Carfilzomib,	100	239	139	247	659	906	10
lenalidomide,	142	239	185	247	659	906	10
and	188	239	200	247	659	906	10
dexamethasone	203	239	252	247	659	906	10
for	255	239	264	247	659	906	10
relapsed	267	239	293	247	659	906	10
multiple	296	239	323	247	659	906	10
myeloma.	80	249	111	257	659	906	10
N	114	249	120	257	659	906	10
Engl	123	249	138	257	659	906	10
J	141	249	144	257	659	906	10
Med.	147	249	164	257	659	906	10
2015	167	249	182	257	659	906	10
Jan	185	249	196	257	659	906	10
8;372(2):142-52.	199	249	250	257	659	906	10
Disponible	253	249	288	257	659	906	10
en:	291	249	300	257	659	906	10
http://	303	249	323	257	659	906	10
www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1411321	80	259	236	267	659	906	10
16.	66	269	76	277	659	906	10
Larkin	80	269	102	277	659	906	10
J,	104	269	108	277	659	906	10
Ascierto	110	269	137	277	659	906	10
PA,	138	269	150	277	659	906	10
Drèno	152	269	172	277	659	906	10
B,	174	269	181	277	659	906	10
Atkinson	182	269	212	277	659	906	10
V,	214	269	220	277	659	906	10
Liszkay	222	269	246	277	659	906	10
G,	248	269	256	277	659	906	10
Maio	257	269	275	277	659	906	10
M,	276	269	286	277	659	906	10
et	287	269	293	277	659	906	10
al.	295	269	303	277	659	906	10
Com-	304	269	323	277	659	906	10
bined	80	279	98	287	659	906	10
vemurafenib	100	279	140	287	659	906	10
and	142	279	154	287	659	906	10
cobimetinib	156	279	194	287	659	906	10
in	196	279	202	287	659	906	10
BRAF-mutated	204	279	254	287	659	906	10
melanoma.	256	279	292	287	659	906	10
N	294	279	300	287	659	906	10
Engl	302	279	317	287	659	906	10
J	319	279	323	287	659	906	10
Med	80	288	95	297	659	906	10
2014;	97	288	114	297	659	906	10
371:	116	288	129	297	659	906	10
1867-76.	131	288	158	297	659	906	10
17.	66	298	76	307	659	906	10
European	80	298	111	307	659	906	10
Medicines	114	298	147	307	659	906	10
Agency.	149	298	174	307	659	906	10
Committe	177	298	209	307	659	906	10
for	212	298	221	307	659	906	10
Medical	224	298	250	307	659	906	10
Products	252	298	281	307	659	906	10
for	283	298	293	307	659	906	10
Humans	295	298	323	307	659	906	10
(CHMP).	80	308	111	317	659	906	10
Disponible	114	308	148	317	659	906	10
en:	151	308	161	317	659	906	10
http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_	163	308	323	317	659	906	10
library/EPAR_-_Product_Information/human/003964/WC500198642.pdf	80	318	312	327	659	906	10
18.	66	328	76	337	659	906	10
Recht	80	328	99	337	659	906	10
M,	102	328	112	337	659	906	10
Nemes	115	328	137	337	659	906	10
L,	140	328	147	337	659	906	10
Matysial	150	328	178	337	659	906	10
M,	181	328	191	337	659	906	10
Manco-Johson	194	328	242	337	659	906	10
M,	245	328	254	337	659	906	10
Lusher	257	328	280	337	659	906	10
J,	283	328	288	337	659	906	10
Smith	291	328	310	337	659	906	10
M,	313	328	323	337	659	906	10
et	80	338	86	347	659	906	10
al.	89	338	97	347	659	906	10
Clinical	100	338	125	347	659	906	10
evaluation	128	338	162	347	659	906	10
of	164	338	171	347	659	906	10
moroctocog	175	338	213	347	659	906	10
alfa	216	338	229	347	659	906	10
(AF-CC),	231	338	263	347	659	906	10
a	266	338	270	347	659	906	10
new	273	338	285	347	659	906	10
generation	288	338	323	347	659	906	10
of	80	348	87	357	659	906	10
B-domain	90	348	122	357	659	906	10
deleted	125	348	148	357	659	906	10
recombinant	150	348	191	357	659	906	10
factor	194	348	213	357	659	906	10
VIII	215	348	230	357	659	906	10
(BDDrFVIII)	232	348	277	357	659	906	10
for	280	348	289	357	659	906	10
treatment	291	348	323	357	659	906	10
of	80	358	87	367	659	906	10
haemophilia	90	358	130	367	659	906	10
A:	133	358	141	367	659	906	10
demonstration	143	358	190	367	659	906	10
of	193	358	199	367	659	906	10
safety,	202	358	223	367	659	906	10
efficacy,	225	358	251	367	659	906	10
and	253	358	265	367	659	906	10
pharmacokinetic	268	358	323	367	659	906	10
equivalence	80	368	118	377	659	906	10
to	120	368	127	377	659	906	10
full-length	129	368	163	377	659	906	10
recombinant	165	368	206	377	659	906	10
factor	208	368	228	377	659	906	10
VIII.	230	368	246	377	659	906	10
Haemophilia	249	368	291	377	659	906	10
2009;	293	368	311	377	659	906	10
15:	313	368	323	377	659	906	10
869-80.	80	378	104	387	659	906	10
19.	66	388	75	397	659	906	10
Sax	80	388	92	397	659	906	10
PE,	93	388	105	397	659	906	10
Wohl	106	388	123	397	659	906	10
D,	125	388	133	397	659	906	10
Yin	134	388	146	397	659	906	10
MT,	147	388	161	397	659	906	10
Post	163	388	176	397	659	906	10
F,	178	388	184	397	659	906	10
DeJesus	186	388	211	397	659	906	10
E,	212	388	219	397	659	906	10
Saag	221	388	236	397	659	906	10
M,	238	388	247	397	659	906	10
et	249	388	255	397	659	906	10
al.	256	388	264	397	659	906	10
Tenofovir	266	388	296	397	659	906	10
alafena-	297	388	323	397	659	906	10
mide	80	398	96	407	659	906	10
versus	98	398	117	407	659	906	10
tenofovir	119	398	148	407	659	906	10
disoproxil	150	398	181	407	659	906	10
fumarate,	183	398	213	407	659	906	10
coformulated	215	398	257	407	659	906	10
with	259	398	273	407	659	906	10
elvitegravir,	275	398	311	407	659	906	10
co-	313	398	323	407	659	906	10
bicistat,	80	408	105	417	659	906	10
and	106	408	118	417	659	906	10
emtricitabine,	120	408	162	417	659	906	10
for	164	408	173	417	659	906	10
initial	175	408	193	417	659	906	10
treatment	195	408	225	417	659	906	10
of	226	408	233	417	659	906	10
HIV-1	235	408	255	417	659	906	10
infection:	257	408	286	417	659	906	10
two	288	408	300	417	659	906	10
rando-	301	408	323	417	659	906	10
mized,	80	418	101	427	659	906	10
double-blind,	103	418	144	427	659	906	10
phase	146	418	164	427	659	906	10
3,	166	418	171	427	659	906	10
non-inferiority	173	418	219	427	659	906	10
trials.	221	418	238	427	659	906	10
Lancet	240	418	261	427	659	906	10
2015;	263	418	280	427	659	906	10
385:	281	418	294	427	659	906	10
2606-15.	296	418	323	427	659	906	10
20.	66	428	76	437	659	906	10
European	80	428	111	437	659	906	10
Medicines	116	428	148	437	659	906	10
Agency.	153	428	178	437	659	906	10
Committe	183	428	215	437	659	906	10
for	219	428	228	437	659	906	10
Medical	233	428	259	437	659	906	10
Products	263	428	292	437	659	906	10
for	296	428	305	437	659	906	10
Hu-	310	428	323	437	659	906	10
mans	80	438	97	447	659	906	10
(CHMP).	105	438	135	447	659	906	10
Disponible	143	438	178	447	659	906	10
en:	185	438	195	447	659	906	10
http://www.ema.europa.eu/ema/index.	202	438	323	447	659	906	10
jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004007/smops/Positive/human_	80	448	323	457	659	906	10
smop_000900.jspmid=WC0b01ac058001d127	80	458	231	467	659	906	10
21.	66	468	76	477	659	906	10
European	80	468	111	477	659	906	10
Medicines	114	468	147	477	659	906	10
Agency.	149	468	174	477	659	906	10
Committe	177	468	209	477	659	906	10
for	212	468	221	477	659	906	10
Medical	224	468	250	477	659	906	10
Products	252	468	281	477	659	906	10
for	283	468	293	477	659	906	10
Humans	295	468	323	477	659	906	10
(CHMP).	80	478	111	487	659	906	10
Disponible	118	478	153	487	659	906	10
en:	161	478	170	487	659	906	10
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu-	177	478	323	487	659	906	10
ment_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/003938/	80	488	323	497	659	906	10
WC500196751.pdf	80	498	139	507	659	906	10
22.	66	508	76	517	659	906	10
EMA.	80	508	100	517	659	906	10
Product	104	508	129	517	659	906	10
information:	133	508	173	517	659	906	10
Ravicti®	176	508	204	517	659	906	10
.Disponible	207	508	244	517	659	906	10
en:	248	508	257	517	659	906	10
http://www.ema.eu-	260	508	323	517	659	906	10
ropa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/hu-	80	518	323	527	659	906	10
man/003822/WC500199157.pdf	80	528	180	537	659	906	10
23.	66	538	76	547	659	906	10
Clinical	80	538	105	547	659	906	10
trial	109	538	122	547	659	906	10
U.S.	127	538	140	547	659	906	10
A	145	538	151	547	659	906	10
Phase	155	538	173	547	659	906	10
3,	178	538	184	547	659	906	10
Randomized,	188	538	231	547	659	906	10
Double-Blind,	235	538	281	547	659	906	10
Cross-Over,	285	538	323	547	659	906	10
Active-Controlled	80	548	138	557	659	906	10
Study	141	548	159	557	659	906	10
of	163	548	170	557	659	906	10
the	174	548	184	557	659	906	10
Efficacy	187	548	213	557	659	906	10
and	216	548	228	557	659	906	10
Safety	232	548	251	557	659	906	10
of	255	548	262	557	659	906	10
HPN-100,	266	548	298	557	659	906	10
Glyce-	302	548	323	557	659	906	10
ryl	80	558	89	567	659	906	10
Tri-(4-phenylbutyrate),	92	558	165	567	659	906	10
for	168	558	178	567	659	906	10
the	181	558	191	567	659	906	10
Treatment	194	558	227	567	659	906	10
of	230	558	237	567	659	906	10
Adults	241	558	263	567	659	906	10
With	266	558	282	567	659	906	10
Urea	286	558	302	567	659	906	10
Cycle	305	558	323	567	659	906	10
Disorders	80	568	111	577	659	906	10
(Help	115	568	134	577	659	906	10
UCD).	138	568	160	577	659	906	10
Disponible	164	568	199	577	659	906	10
en:	203	568	212	577	659	906	10
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/	216	568	323	577	659	906	10
NCT00992459	80	578	127	587	659	906	10
24.	66	588	76	597	659	906	10
Berry	80	588	98	597	659	906	10
SA,	100	588	112	597	659	906	10
Lichter-Konecki	113	588	165	597	659	906	10
U,	167	588	175	597	659	906	10
Diaz	176	588	191	597	659	906	10
GA,	193	588	207	597	659	906	10
McCandless	208	588	248	597	659	906	10
SE,	249	588	260	597	659	906	10
Rhead	262	588	283	597	659	906	10
W,	285	588	293	597	659	906	10
Smith	295	588	314	597	659	906	10
W	315	588	323	597	659	906	10
et	80	598	86	607	659	906	10
al.	88	598	95	607	659	906	10
Glycerol	97	598	124	607	659	906	10
phenylbutyrate	126	598	174	607	659	906	10
treatment	175	598	206	607	659	906	10
in	208	598	214	607	659	906	10
children	215	598	241	607	659	906	10
with	243	598	257	607	659	906	10
urea	259	598	273	607	659	906	10
cycle	274	598	290	607	659	906	10
disorders:	291	598	323	607	659	906	10
pooled	80	608	102	617	659	906	10
analysis	104	608	129	617	659	906	10
of	131	608	137	617	659	906	10
short	140	608	156	617	659	906	10
and	158	608	170	617	659	906	10
ammonia	205	608	235	617	659	906	10
control	237	608	260	617	659	906	10
and	261	608	273	617	659	906	10
outcomes.	275	608	307	617	659	906	10
Mol	309	608	323	617	659	906	10
Genet	80	618	100	627	659	906	10
Metab.	103	618	125	627	659	906	10
2014	128	618	143	627	659	906	10
May;112(1):17-24.Disponible	147	618	240	627	659	906	10
en:	243	618	252	627	659	906	10
http://www.ncbi.nlm.	256	618	323	627	659	906	10
nih.gov/pubmed/24630270	80	628	164	637	659	906	10
25.	66	638	76	647	659	906	10
Smith	80	638	99	647	659	906	10
W,	102	638	110	647	659	906	10
Diaz	113	638	128	647	659	906	10
GA,	131	638	145	647	659	906	10
Lichter-Konecki	147	638	199	647	659	906	10
U,	202	638	210	647	659	906	10
Berry	212	638	230	647	659	906	10
SA,	233	638	244	647	659	906	10
Harding	247	638	274	647	659	906	10
CO,	276	638	289	647	659	906	10
McCand-	292	638	323	647	659	906	10
less	80	648	91	657	659	906	10
SE	94	648	103	657	659	906	10
et	106	648	112	657	659	906	10
al.	114	648	122	657	659	906	10
Ammonia	125	648	157	657	659	906	10
control	160	648	182	657	659	906	10
in	185	648	191	657	659	906	10
children	194	648	220	657	659	906	10
ages	222	648	236	657	659	906	10
2	239	648	242	657	659	906	10
months	245	648	269	657	659	906	10
through	272	648	297	657	659	906	10
5	300	648	303	657	659	906	10
years	306	648	323	657	659	906	10
with	80	658	94	667	659	906	10
urea	97	658	111	667	659	906	10
cycle	113	658	128	667	659	906	10
disorders:	131	658	162	667	659	906	10
comparison	164	658	202	667	659	906	10
of	204	658	211	667	659	906	10
sodium	214	658	237	667	659	906	10
phenylbutyrate	240	658	288	667	659	906	10
and	290	658	302	667	659	906	10
glyce-	304	658	323	667	659	906	10
rol	80	668	89	677	659	906	10
phenylbutyrate.	91	668	140	677	659	906	10
J	142	668	145	677	659	906	10
Pediatr.	147	668	172	677	659	906	10
2013	174	668	189	677	659	906	10
Jun;162(6):1228-34.	191	668	253	677	659	906	10
Disponible	255	668	290	677	659	906	10
en:	292	668	301	677	659	906	10
http://	303	668	323	677	659	906	10
www.jpeds.com/article/S0022-3476(12)01418-7/abstract	80	678	255	687	659	906	10
26.	66	688	76	697	659	906	10
EMA.	80	688	100	697	659	906	10
CHMP.	103	688	127	697	659	906	10
Disponible	129	688	164	697	659	906	10
en:	166	688	175	697	659	906	10
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu-	177	688	323	697	659	906	10
ment_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/003822/	80	698	323	707	659	906	10
WC500194161.pdf	80	708	139	717	659	906	10
27.	66	718	76	727	659	906	10
European	80	718	111	727	659	906	10
Medicines	114	718	147	727	659	906	10
Agency.	149	718	174	727	659	906	10
Committe	177	718	209	727	659	906	10
for	212	718	221	727	659	906	10
Medical	224	718	250	727	659	906	10
Products	252	718	281	727	659	906	10
for	283	718	293	727	659	906	10
Humans	295	718	323	727	659	906	10
(CHMP).Disponible	80	728	146	737	659	906	10
en:	157	728	166	737	659	906	10
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu-	177	728	323	737	659	906	10
ment_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002715/	80	738	323	747	659	906	10
WC500194146.pdf	80	748	139	757	659	906	10
28.	66	758	76	767	659	906	10
European	80	758	111	767	659	906	10
Medicines	115	758	147	767	659	906	10
Agency.	150	758	175	767	659	906	10
Human	179	758	203	767	659	906	10
Medicines.Ionsys®	206	758	267	767	659	906	10
.	270	758	272	767	659	906	10
Disponible	275	758	310	767	659	906	10
en:	313	758	323	767	659	906	10
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/me-	80	768	322	777	659	906	10
dicines/002715/human_med_001931.jspmid=WC0b01ac058001d124	80	778	302	787	659	906	10
29.	337	98	346	107	659	906	10
“The	351	98	367	107	659	906	10
Safety	370	98	390	107	659	906	10
and	393	98	405	107	659	906	10
Efficacy	408	98	434	107	659	906	10
of	437	98	443	107	659	906	10
Electro-transport	447	98	502	107	659	906	10
(E-TRANS®)	505	98	550	107	659	906	10
Fentanyl	553	98	581	107	659	906	10
for	584	98	593	107	659	906	10
the	351	108	361	117	659	906	10
Treatment	364	108	397	117	659	906	10
of	400	108	407	117	659	906	10
Postoperative	411	108	454	117	659	906	10
Pain:	457	108	474	117	659	906	10
A	477	108	483	117	659	906	10
Double-blind,	486	108	531	117	659	906	10
Single-center,	534	108	577	117	659	906	10
Pla-	580	108	593	117	659	906	10
cebo	351	118	366	127	659	906	10
controlled	370	118	402	127	659	906	10
Trial”.	407	118	428	127	659	906	10
Resumen	432	118	461	127	659	906	10
disponible	466	118	499	127	659	906	10
en:	503	118	513	127	659	906	10
http://www.ema.europa.	517	118	593	127	659	906	10
eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/hu-	351	128	593	137	659	906	10
man/002715/WC500197383.pdf	351	138	451	147	659	906	10
30.	337	148	346	157	659	906	10
“The	351	148	367	157	659	906	10
Safety	371	148	391	157	659	906	10
and	395	148	407	157	659	906	10
Efficacy	410	148	436	157	659	906	10
of	440	148	446	157	659	906	10
Electro-transport	451	148	506	157	659	906	10
(E-TRANS~	510	148	551	157	659	906	10
fentanyl	554	148	580	157	659	906	10
for	584	148	593	157	659	906	10
the	351	158	361	167	659	906	10
Treatment	364	158	397	167	659	906	10
of	400	158	407	167	659	906	10
Postoperative	411	158	454	167	659	906	10
Pain:	458	158	474	167	659	906	10
A	477	158	483	167	659	906	10
Double-Blind,	487	158	532	167	659	906	10
Multi-center,	536	158	577	167	659	906	10
Pla-	580	158	593	167	659	906	10
cebo-Controlled	351	168	403	177	659	906	10
Trial”.	406	168	427	177	659	906	10
Resumen	431	168	460	177	659	906	10
disponible	464	168	497	177	659	906	10
en	500	168	508	177	659	906	10
:	511	168	513	177	659	906	10
http://www.ema.europa.	517	168	593	177	659	906	10
eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/hu-	351	178	593	187	659	906	10
man/002715/WC500197383.pdf	351	188	451	197	659	906	10
31.	337	198	346	207	659	906	10
“The	351	198	367	207	659	906	10
Safety	369	198	389	207	659	906	10
and	391	198	403	207	659	906	10
Efficacy	406	198	431	207	659	906	10
of	433	198	440	207	659	906	10
Electro-transport	443	198	498	207	659	906	10
E-TRANS	500	198	535	207	659	906	10
(fentanyl	537	198	565	207	659	906	10
HCl)	567	198	584	207	659	906	10
40	586	198	593	207	659	906	10
μg	351	208	359	217	659	906	10
for	361	208	370	217	659	906	10
the	373	208	383	217	659	906	10
Treatment	385	208	417	217	659	906	10
of	420	208	427	217	659	906	10
Post-Operative	430	208	477	217	659	906	10
Pain:	479	208	496	217	659	906	10
A	498	208	504	217	659	906	10
Double-Blind,	506	208	552	217	659	906	10
Multicentre,	554	208	593	217	659	906	10
Placebo	351	218	376	227	659	906	10
Controlled	379	218	414	227	659	906	10
Trial	417	218	432	227	659	906	10
Incorporating	436	218	480	227	659	906	10
JCAHO	483	218	510	227	659	906	10
Pain	513	218	527	227	659	906	10
Management	531	218	573	227	659	906	10
Stan-	576	218	593	227	659	906	10
dards”.Resumen	351	228	404	237	659	906	10
disponible	410	228	443	237	659	906	10
en:	450	228	460	237	659	906	10
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/	466	228	593	237	659	906	10
document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002715/	351	238	593	247	659	906	10
WC500197383.pdf	351	248	410	257	659	906	10
32.	337	258	346	267	659	906	10
The	351	258	363	267	659	906	10
Safety	365	258	385	267	659	906	10
and	387	258	399	267	659	906	10
Efficacy	400	258	426	267	659	906	10
of	427	258	434	267	659	906	10
Electrotransport	436	258	489	267	659	906	10
(E-TRANS®)	491	258	536	267	659	906	10
Fentanyl	538	258	566	267	659	906	10
Compa-	567	258	593	267	659	906	10
red	351	268	361	277	659	906	10
to	363	268	370	277	659	906	10
IV	372	268	380	277	659	906	10
PCA	383	268	398	277	659	906	10
Morphine	400	268	433	277	659	906	10
for	435	268	444	277	659	906	10
the	446	268	456	277	659	906	10
Treatment	458	268	491	277	659	906	10
of	493	268	500	277	659	906	10
Postoperative	502	268	545	277	659	906	10
Pain.Resumen	548	268	593	277	659	906	10
disponible	351	278	384	287	659	906	10
en:	391	278	400	287	659	906	10
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/	407	278	593	287	659	906	10
EPAR_-_Public_assessment_report/human/002715/WC500197383.pdf	351	288	573	297	659	906	10
33.	337	298	346	307	659	906	10
“Comparison	351	298	394	307	659	906	10
of	398	298	404	307	659	906	10
the	408	298	418	307	659	906	10
Safety	421	298	441	307	659	906	10
and	444	298	456	307	659	906	10
Efficacy	459	298	485	307	659	906	10
of	488	298	495	307	659	906	10
Patient	499	298	521	307	659	906	10
Controlled	524	298	559	307	659	906	10
Analgesia	562	298	593	307	659	906	10
Delivered	351	308	381	317	659	906	10
by	384	308	391	317	659	906	10
Fentanyl	393	308	421	317	659	906	10
HCl	424	308	437	317	659	906	10
Transdermal	439	308	480	317	659	906	10
System	482	308	505	317	659	906	10
Versus	507	308	528	317	659	906	10
Morphine	530	308	562	317	659	906	10
IV	564	308	572	317	659	906	10
Pump	574	308	593	317	659	906	10
for	351	318	360	327	659	906	10
Pain	362	318	377	327	659	906	10
Management	379	318	421	327	659	906	10
after	423	318	438	327	659	906	10
Primary	440	318	466	327	659	906	10
Unilateral	468	318	500	327	659	906	10
Total	502	318	519	327	659	906	10
Hip	521	318	533	327	659	906	10
Replacement”.Re-	535	318	593	327	659	906	10
sumen	351	328	372	337	659	906	10
disponible	375	328	408	337	659	906	10
en:	411	328	421	337	659	906	10
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_li-	424	328	593	337	659	906	10
brary/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002715/WC500197383.pdf	351	338	593	347	659	906	10
34.	337	348	346	357	659	906	10
“Comparison	351	348	394	357	659	906	10
of	396	348	403	357	659	906	10
the	405	348	415	357	659	906	10
Safety	417	348	437	357	659	906	10
and	438	348	450	357	659	906	10
Efficacy	452	348	477	357	659	906	10
of	479	348	486	357	659	906	10
Patient	488	348	510	357	659	906	10
Controlled	512	348	547	357	659	906	10
Analgesia	548	348	580	357	659	906	10
De-	581	348	593	357	659	906	10
livered	351	358	372	367	659	906	10
by	374	358	382	367	659	906	10
Fentanyl	384	358	412	367	659	906	10
HCl	414	358	427	367	659	906	10
Transdermal	429	358	469	367	659	906	10
System	471	358	494	367	659	906	10
Versus	496	358	517	367	659	906	10
Morphine	519	358	551	367	659	906	10
IV	553	358	561	367	659	906	10
Pump	563	358	582	367	659	906	10
for	584	358	593	367	659	906	10
Pain	351	368	365	377	659	906	10
Management	368	368	410	377	659	906	10
after	413	368	428	377	659	906	10
Non-emergent	430	368	476	377	659	906	10
Abdominal	479	368	515	377	659	906	10
or	518	368	525	377	659	906	10
Pelvic	528	368	546	377	659	906	10
Surgery”.	549	368	579	377	659	906	10
Re-	582	368	593	377	659	906	10
sumen	351	378	372	387	659	906	10
disponible	375	378	408	387	659	906	10
en:	411	378	421	387	659	906	10
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_li-	424	378	593	387	659	906	10
brary/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002715/WC500197383.pdf	351	388	593	397	659	906	10
35.	337	398	346	407	659	906	10
European	351	398	382	407	659	906	10
Medicines	385	398	417	407	659	906	10
Agency.	420	398	445	407	659	906	10
Committe	448	398	480	407	659	906	10
for	483	398	492	407	659	906	10
Medical	495	398	521	407	659	906	10
Products	523	398	551	407	659	906	10
for	554	398	563	407	659	906	10
Humans	566	398	593	407	659	906	10
(CHMP).	351	408	381	417	659	906	10
Disponible	389	408	424	417	659	906	10
en:	431	408	441	417	659	906	10
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu-	448	408	593	417	659	906	10
ment_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/003986/	351	418	593	427	659	906	10
WC500194147.pdf	351	428	410	437	659	906	10
36.	337	438	346	447	659	906	10
Pollack	351	438	374	447	659	906	10
CV,	376	438	388	447	659	906	10
Reilly	389	438	407	447	659	906	10
PA,	408	438	420	447	659	906	10
Eikelboom	421	438	456	447	659	906	10
J,	457	438	462	447	659	906	10
Glund	463	438	484	447	659	906	10
S,	485	438	491	447	659	906	10
Verhamme	492	438	526	447	659	906	10
P,	527	438	533	447	659	906	10
Bernstein	534	438	565	447	659	906	10
RA	566	438	577	447	659	906	10
et	578	438	584	447	659	906	10
al.	585	438	593	447	659	906	10
Idarucizumab	351	448	395	457	659	906	10
for	397	448	407	457	659	906	10
Dabigatran	409	448	445	457	659	906	10
Reversal.	447	448	476	457	659	906	10
Lancet.	478	448	502	457	659	906	10
2015	504	448	519	457	659	906	10
Aug	521	448	535	457	659	906	10
15;386(9994):680-	537	448	593	457	659	906	10
90.Disponible	351	458	395	467	659	906	10
en:	397	458	407	467	659	906	10
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1502000	409	458	584	467	659	906	10
37.	337	468	346	477	659	906	10
Glund	351	468	372	477	659	906	10
S,	373	468	379	477	659	906	10
Stangier	381	468	407	477	659	906	10
J,	409	468	413	477	659	906	10
Schmohl	415	468	443	477	659	906	10
M,	445	468	454	477	659	906	10
Gansser	456	468	482	477	659	906	10
D,	483	468	491	477	659	906	10
Norris	493	468	514	477	659	906	10
S,	515	468	521	477	659	906	10
van	523	468	534	477	659	906	10
Ryn	536	468	549	477	659	906	10
J	550	468	554	477	659	906	10
et	555	468	561	477	659	906	10
al.	563	468	570	477	659	906	10
Safety,	572	468	593	477	659	906	10
tolerability,	351	478	387	487	659	906	10
and	389	478	401	487	659	906	10
efficacy	402	478	426	487	659	906	10
of	427	478	434	487	659	906	10
idarucizumab	436	478	480	487	659	906	10
for	481	478	490	487	659	906	10
the	492	478	502	487	659	906	10
reversal	503	478	528	487	659	906	10
of	529	478	536	487	659	906	10
the	538	478	548	487	659	906	10
anticoagulant	550	478	593	487	659	906	10
effect	351	488	368	497	659	906	10
of	370	488	377	497	659	906	10
dabigatran	380	488	414	497	659	906	10
in	416	488	422	497	659	906	10
healthy	425	488	448	497	659	906	10
male	450	488	465	497	659	906	10
volunteers:	467	488	502	497	659	906	10
a	504	488	508	497	659	906	10
randomised,	510	488	550	497	659	906	10
placebo-con-	552	488	593	497	659	906	10
trolled,	351	498	374	507	659	906	10
double-blind	377	498	417	507	659	906	10
phase	420	498	438	507	659	906	10
1	441	498	445	507	659	906	10
trial.	448	498	463	507	659	906	10
Lancet.	466	498	490	507	659	906	10
2015	493	498	508	507	659	906	10
Aug	511	498	524	507	659	906	10
15;386(9994):680-90.	527	498	593	507	659	906	10
Disponible	351	508	386	517	659	906	10
en:	395	508	404	517	659	906	10
http://www.thelancet.com/pdfs/journals/lancet/PIIS0140-	413	508	593	517	659	906	10
6736(15)60732-2.pdf	351	518	416	527	659	906	10
38.	337	528	346	537	659	906	10
Pollack	351	528	374	537	659	906	10
CV,	378	528	390	537	659	906	10
Reilly	393	528	411	537	659	906	10
PA,	415	528	426	537	659	906	10
Bernstein	429	528	460	537	659	906	10
R,	463	528	471	537	659	906	10
Dubiel	474	528	496	537	659	906	10
R,	499	528	507	537	659	906	10
Eikelboom	510	528	545	537	659	906	10
J,	548	528	553	537	659	906	10
Glund	556	528	577	537	659	906	10
S	580	528	584	537	659	906	10
et	587	528	593	537	659	906	10
al.	351	538	359	547	659	906	10
Design	363	538	385	547	659	906	10
and	389	538	401	547	659	906	10
rationale	404	538	433	547	659	906	10
for	436	538	446	547	659	906	10
RE-VERSE	449	538	488	547	659	906	10
AD:	492	538	506	547	659	906	10
A	510	538	515	547	659	906	10
phase	519	538	537	547	659	906	10
3	541	538	545	547	659	906	10
study	549	538	566	547	659	906	10
of	570	538	576	547	659	906	10
ida-	581	538	593	547	659	906	10
rucizumab,	351	548	386	557	659	906	10
a	391	548	394	557	659	906	10
specific	399	548	422	557	659	906	10
reversal	426	548	451	557	659	906	10
agent	455	548	473	557	659	906	10
for	477	548	486	557	659	906	10
dabigatran.	491	548	527	557	659	906	10
Thromb	532	548	558	557	659	906	10
Haemost.	562	548	593	557	659	906	10
2015	351	558	366	567	659	906	10
Jul;114(1):198-205.	373	558	433	567	659	906	10
Disponible	440	558	475	567	659	906	10
en:	481	558	491	567	659	906	10
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/	498	558	593	567	659	906	10
pubmed/26020620?dopt=Abstract	351	568	460	577	659	906	10
39.	337	578	346	587	659	906	10
European	351	578	382	587	659	906	10
Medicines	385	578	418	587	659	906	10
Agency.	421	578	446	587	659	906	10
Assesment	449	578	483	587	659	906	10
report:	486	578	508	587	659	906	10
Praxbind.	511	578	543	587	659	906	10
Disponible	546	578	581	587	659	906	10
en:	584	578	593	587	659	906	10
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_	351	588	593	597	659	906	10
assessment_report/human/003986/WC500197465.pdf	351	598	519	607	659	906	10
40.	337	608	346	617	659	906	10
European	351	608	382	617	659	906	10
Medicines	386	608	418	617	659	906	10
Agency.	422	608	447	617	659	906	10
Product	450	608	476	617	659	906	10
information.	479	608	519	617	659	906	10
Disponible	523	608	557	617	659	906	10
en:	561	608	570	617	659	906	10
http://	574	608	593	617	659	906	10
www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Infor-	351	618	593	627	659	906	10
mation/human/003986/WC500197462.pdf	351	628	484	637	659	906	10
41.	337	638	346	647	659	906	10
European	351	638	382	647	659	906	10
Medicines	386	638	418	647	659	906	10
Agency	422	638	446	647	659	906	10
Assesment	449	638	483	647	659	906	10
report:	486	638	508	647	659	906	10
Numient.	512	638	542	647	659	906	10
Disponible	545	638	580	647	659	906	10
en:	584	638	593	647	659	906	10
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_	351	648	593	657	659	906	10
assessment_report/human/002611/WC500197005.pdf	351	658	519	667	659	906	10
42.	337	668	346	677	659	906	10
Pahwa	351	668	372	677	659	906	10
R,	375	668	383	677	659	906	10
Lyons	386	668	406	677	659	906	10
KE,	409	668	422	677	659	906	10
Hauser	426	668	449	677	659	906	10
RA,	452	668	465	677	659	906	10
Fahn	469	668	485	677	659	906	10
S,	488	668	494	677	659	906	10
Jankovic	498	668	525	677	659	906	10
J,	528	668	533	677	659	906	10
Pourcher	536	668	565	677	659	906	10
E	568	668	573	677	659	906	10
et	576	668	582	677	659	906	10
al.	585	668	593	677	659	906	10
Randomized	351	678	392	687	659	906	10
trial	394	678	407	687	659	906	10
of	409	678	416	687	659	906	10
IPX066,	419	678	445	687	659	906	10
carbidopa/levodopa	448	678	511	687	659	906	10
extended	513	678	542	687	659	906	10
release,	544	678	567	687	659	906	10
in	569	678	576	687	659	906	10
early	578	678	593	687	659	906	10
Parkinson's	351	688	387	697	659	906	10
disease.	390	688	414	697	659	906	10
Parkinsonism	416	688	460	697	659	906	10
Relat	462	688	479	697	659	906	10
Disord.	481	688	506	697	659	906	10
2014	508	688	523	697	659	906	10
Feb;20(2):142-8.	525	688	577	697	659	906	10
Dis-	580	688	593	697	659	906	10
ponible	351	698	375	707	659	906	10
en:	377	698	386	707	659	906	10
http://www.prd-journal.com/article/S1353-8020(13)00311-8/pdf	388	698	588	707	659	906	10
43.	337	708	346	717	659	906	10
Hauser	351	708	374	717	659	906	10
RA,	377	708	391	717	659	906	10
Hsu	393	708	407	717	659	906	10
A,	409	708	417	717	659	906	10
Kell	420	708	433	717	659	906	10
S,	436	708	442	717	659	906	10
Espay	445	708	464	717	659	906	10
AJ,	467	708	478	717	659	906	10
Sethi	480	708	497	717	659	906	10
K,	499	708	508	717	659	906	10
Stacy	511	708	528	717	659	906	10
M	531	708	538	717	659	906	10
et	541	708	547	717	659	906	10
al.	550	708	558	717	659	906	10
Extended-	561	708	593	717	659	906	10
release	351	718	372	727	659	906	10
carbidopa-levodopa	377	718	441	727	659	906	10
(IPX066)	446	718	476	727	659	906	10
compared	481	718	512	727	659	906	10
with	517	718	531	727	659	906	10
immediate-release	536	718	593	727	659	906	10
carbidopa-levodopa	351	728	415	737	659	906	10
in	417	728	423	737	659	906	10
patients	425	728	450	737	659	906	10
with	453	728	467	737	659	906	10
Parkinson's	469	728	506	737	659	906	10
disease	508	728	530	737	659	906	10
and	532	728	544	737	659	906	10
motor	547	728	567	737	659	906	10
fluctua-	569	728	593	737	659	906	10
tions:	351	738	369	747	659	906	10
a	371	738	375	747	659	906	10
phase	378	738	396	747	659	906	10
3	399	738	403	747	659	906	10
randomised,	405	738	445	747	659	906	10
double-blind	448	738	488	747	659	906	10
trial.	491	738	506	747	659	906	10
Lancet	509	738	531	747	659	906	10
Neurol.	534	738	558	747	659	906	10
2013	561	738	576	747	659	906	10
Apr;	579	738	593	747	659	906	10
12(4):346-56.	351	748	392	757	659	906	10
Disponible	395	748	430	757	659	906	10
en:	432	748	441	757	659	906	10
http://www.thelancet.com/pdfs/journals/laneur/	443	748	593	757	659	906	10
PIIS1474-4422(13)70025-5.pdf	351	758	448	767	659	906	10
44.	337	768	346	777	659	906	10
European	351	768	382	777	659	906	10
Medicines	385	768	417	777	659	906	10
Agency.	420	768	445	777	659	906	10
Committe	448	768	480	777	659	906	10
for	483	768	492	777	659	906	10
Medical	495	768	521	777	659	906	10
Products	523	768	551	777	659	906	10
for	554	768	563	777	659	906	10
Humans	566	768	593	777	659	906	10
(CHMP).	351	778	381	787	659	906	10
Disponible	389	778	424	787	659	906	10
en:	431	778	441	787	659	906	10
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu-	448	778	593	787	659	906	10
Sanid.	463	813	489	824	659	906	10
mil.	492	813	507	824	659	906	10
2016;	510	813	533	824	659	906	10
72	536	813	546	824	659	906	10
(1)51	548	813	593	824	659	906	10
R.	66	64	79	78	659	906	11
Aparicio	82	64	126	78	659	906	11
Hernández,	129	64	189	78	659	906	11
et	192	64	201	78	659	906	11
al.	204	64	216	78	659	906	11
45.	66	119	76	127	659	906	11
46.	66	149	76	157	659	906	11
47.	66	189	76	197	659	906	11
48.	66	229	76	237	659	906	11
49.	66	269	76	277	659	906	11
50.	66	318	76	327	659	906	11
51.	66	358	76	367	659	906	11
52.	66	398	76	407	659	906	11
53.	66	428	76	437	659	906	11
54.	66	458	76	467	659	906	11
55.	66	478	76	487	659	906	11
56.	66	528	76	537	659	906	11
ment_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/002611/	80	99	323	107	659	906	11
WC500194119.pdf	80	109	139	117	659	906	11
European	80	119	111	127	659	906	11
Medicines	115	119	147	127	659	906	11
Agency	151	119	175	127	659	906	11
Assesment	178	119	212	127	659	906	11
report:	215	119	237	127	659	906	11
Okrambi.	241	119	271	127	659	906	11
Disponible	275	119	310	127	659	906	11
en:	313	119	323	127	659	906	11
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_	80	129	323	137	659	906	11
assessment_report/human/003954/WC500197613.pdf	80	139	248	147	659	906	11
Wainwright	80	149	118	157	659	906	11
CE,	120	149	133	157	659	906	11
Elborn	135	149	158	157	659	906	11
JS,	160	149	169	157	659	906	11
Ramsey	172	149	197	157	659	906	11
BW,	200	149	213	157	659	906	11
Marigowda	216	149	253	157	659	906	11
G,	255	149	263	157	659	906	11
Huang	266	149	288	157	659	906	11
X,	290	149	298	157	659	906	11
Cipolli	301	149	323	157	659	906	11
M	80	159	88	167	659	906	11
et	90	159	96	167	659	906	11
al.	98	159	106	167	659	906	11
N	108	159	114	167	659	906	11
Engl	116	159	131	167	659	906	11
J	133	159	136	167	659	906	11
Med.	139	159	155	167	659	906	11
2015	158	159	173	167	659	906	11
Jul	175	159	184	167	659	906	11
16;373(3):220-31.	186	159	241	167	659	906	11
Lumacaftor–Ivacaftor	243	159	314	167	659	906	11
in	316	159	323	167	659	906	11
Patients	80	169	106	177	659	906	11
with	107	169	121	177	659	906	11
Cystic	123	169	143	177	659	906	11
Fibrosis	145	169	171	177	659	906	11
Homozygous	173	169	215	177	659	906	11
for	217	169	226	177	659	906	11
Phe508del	228	169	261	177	659	906	11
CFTR.	263	169	286	177	659	906	11
Disponible	288	169	323	177	659	906	11
en:	80	179	90	187	659	906	11
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1409547	92	179	267	187	659	906	11
European	80	189	111	197	659	906	11
Medicines	114	189	147	197	659	906	11
Agency.	149	189	174	197	659	906	11
Committe	177	189	209	197	659	906	11
for	212	189	221	197	659	906	11
Medical	224	189	250	197	659	906	11
Products	252	189	281	197	659	906	11
for	283	189	293	197	659	906	11
Humans	295	189	323	197	659	906	11
(CHMP).	80	199	111	207	659	906	11
Disponible	118	199	153	207	659	906	11
en:	161	199	170	207	659	906	11
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu-	177	199	323	207	659	906	11
ment_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/003954/	80	209	323	217	659	906	11
WC500194120.pdf	80	219	139	227	659	906	11
European	80	229	111	237	659	906	11
Medicines	114	229	147	237	659	906	11
Agency.	149	229	174	237	659	906	11
Committe	177	229	209	237	659	906	11
for	212	229	221	237	659	906	11
Medical	224	229	250	237	659	906	11
Products	252	229	281	237	659	906	11
for	283	229	293	237	659	906	11
Humans	295	229	323	237	659	906	11
(CHMP).Disponible	80	239	146	247	659	906	11
en:	157	239	166	247	659	906	11
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu-	177	239	323	247	659	906	11
ment_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/003860/	80	249	323	257	659	906	11
WC500194118.pdf	80	259	139	267	659	906	11
Pavord	80	269	102	277	659	906	11
ID,	106	269	117	277	659	906	11
Korn	120	269	137	277	659	906	11
S,	140	269	146	277	659	906	11
Howarth	149	269	178	277	659	906	11
P,	181	269	187	277	659	906	11
Bleecker	190	269	217	277	659	906	11
ER,	221	269	234	277	659	906	11
Buhl	237	269	252	277	659	906	11
R,	256	269	264	277	659	906	11
Keene	267	269	287	277	659	906	11
ON	290	269	302	277	659	906	11
et	306	269	311	277	659	906	11
al.	315	269	323	277	659	906	11
Mepolizumab	80	279	124	287	659	906	11
for	129	279	138	287	659	906	11
severe	142	279	161	287	659	906	11
eosinophilic	165	279	204	287	659	906	11
asthma	208	279	231	287	659	906	11
(DREAM):	235	279	273	287	659	906	11
a	277	279	281	287	659	906	11
multicentre,	285	279	323	287	659	906	11
double-blind,	80	288	123	297	659	906	11
placebo-controlled	127	288	187	297	659	906	11
trial.	191	288	206	297	659	906	11
Lancet.	211	288	235	297	659	906	11
2012	239	288	254	297	659	906	11
Aug	258	288	272	297	659	906	11
18;	276	288	285	297	659	906	11
380:651-9.	290	288	323	297	659	906	11
Disponible	80	298	115	307	659	906	11
en	119	298	126	307	659	906	11
:	130	298	132	307	659	906	11
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-	136	298	323	307	659	906	11
6736(12)60988-X/abstract	80	308	162	317	659	906	11
Ortega	80	318	102	327	659	906	11
HG,	104	318	118	327	659	906	11
Liu	120	318	131	327	659	906	11
MC,	133	318	148	327	659	906	11
Pavord	150	318	172	327	659	906	11
ID,	174	318	185	327	659	906	11
Brusselle	187	318	216	327	659	906	11
GG,	218	318	232	327	659	906	11
FitzGerald	234	318	269	327	659	906	11
JM,	271	318	283	327	659	906	11
Chetta	285	318	307	327	659	906	11
A	309	318	315	327	659	906	11
et	317	318	323	327	659	906	11
al.	80	328	88	337	659	906	11
Mepolizumab	91	328	135	337	659	906	11
treatment	138	328	169	337	659	906	11
in	171	328	178	337	659	906	11
patients	181	328	206	337	659	906	11
with	208	328	222	337	659	906	11
severe	225	328	244	337	659	906	11
eosinophilic	247	328	285	337	659	906	11
asthma.	288	328	314	337	659	906	11
N	316	328	323	337	659	906	11
Engl	80	338	95	347	659	906	11
J	97	338	100	347	659	906	11
Med.	102	338	119	347	659	906	11
2014	121	338	136	347	659	906	11
Sep	137	338	149	347	659	906	11
25;	151	338	160	347	659	906	11
371(13):1198-207.	162	338	218	347	659	906	11
Disponible	220	338	255	347	659	906	11
en:	257	338	266	347	659	906	11
http://www.nejm.	268	338	323	347	659	906	11
org/doi/full/10.1056/NEJMoa1403290	80	348	201	357	659	906	11
Bel	80	358	91	367	659	906	11
EH,	92	358	105	367	659	906	11
Wenzel	107	358	130	367	659	906	11
SE,	131	358	142	367	659	906	11
Thompson	144	358	179	367	659	906	11
PJ,	180	358	189	367	659	906	11
Prazma	191	358	215	367	659	906	11
CM,	217	358	232	367	659	906	11
Keene	233	358	253	367	659	906	11
ON,	255	358	268	367	659	906	11
Yancey	270	358	293	367	659	906	11
SW	294	358	306	367	659	906	11
et	307	358	313	367	659	906	11
al.	315	358	323	367	659	906	11
Oral	80	368	95	377	659	906	11
glucocorticoid-sparing	96	368	168	377	659	906	11
effect	170	368	187	377	659	906	11
of	188	368	195	377	659	906	11
mepolizumab	197	368	240	377	659	906	11
in	242	368	248	377	659	906	11
eosinophilic	250	368	288	377	659	906	11
asthma.	290	368	315	377	659	906	11
N	316	368	323	377	659	906	11
Engl	80	378	95	387	659	906	11
J	98	378	101	387	659	906	11
Med.	104	378	121	387	659	906	11
2014	124	378	139	387	659	906	11
Sep	141	378	153	387	659	906	11
25;371(13):1189-97.Disponible	156	378	253	387	659	906	11
en:	256	378	265	387	659	906	11
http://www.nejm.	268	378	323	387	659	906	11
org/doi/full/10.1056/NEJMoa1403291	80	388	201	397	659	906	11
European	80	398	111	407	659	906	11
Medicines	116	398	148	407	659	906	11
Agency	152	398	176	407	659	906	11
Assesment	181	398	214	407	659	906	11
report:	219	398	240	407	659	906	11
Nucala.	245	398	270	407	659	906	11
Disponible	274	398	309	407	659	906	11
en:	313	398	323	407	659	906	11
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_	80	408	323	417	659	906	11
assessment_report/human/003860/WC500198038.pdf	80	418	248	427	659	906	11
EMA.	80	428	100	437	659	906	11
CHMP.	109	428	133	437	659	906	11
Disponible	141	428	176	437	659	906	11
en:	184	428	194	437	659	906	11
http://www.ema.europa.eu/ema/index.	202	428	323	437	659	906	11
jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003789/smops/Positive/human_	80	438	323	447	659	906	11
smop_000910.jspmid=WC0b01ac058001d127	80	448	231	457	659	906	11
FDA.	80	458	99	467	659	906	11
Approval	101	458	131	467	659	906	11
for	133	458	142	467	659	906	11
pegaspargase.	144	458	188	467	659	906	11
Disponible	190	458	225	467	659	906	11
en:	227	458	237	467	659	906	11
http://www.fda.gov/about-	239	458	323	467	659	906	11
fda/centersoffices/officeofmedicalproductsandtobacco/cder/ucm095609.htm	80	468	319	477	659	906	11
Dinndorf	80	478	110	487	659	906	11
PA,	114	478	126	487	659	906	11
Gootenberg	129	478	167	487	659	906	11
J,	170	478	174	487	659	906	11
Cohen	177	478	199	487	659	906	11
MH,	201	478	217	487	659	906	11
Keegan	220	478	244	487	659	906	11
P	247	478	252	487	659	906	11
and	255	478	267	487	659	906	11
Pazdur	270	478	292	487	659	906	11
R.	295	478	303	487	659	906	11
FDA	306	478	323	487	659	906	11
drug	80	488	95	497	659	906	11
approval	97	488	125	497	659	906	11
summary:	127	488	159	497	659	906	11
pegaspargase	161	488	203	497	659	906	11
(oncaspar)	205	488	239	497	659	906	11
for	240	488	250	497	659	906	11
the	252	488	262	497	659	906	11
first-line	264	488	290	497	659	906	11
treatment	292	488	323	497	659	906	11
of	80	498	87	507	659	906	11
children	91	498	117	507	659	906	11
with	121	498	135	507	659	906	11
acute	139	498	156	507	659	906	11
lymphoblastic	160	498	204	507	659	906	11
leukemia	208	498	237	507	659	906	11
(ALL).	241	498	263	507	659	906	11
Oncologist.	267	498	304	507	659	906	11
2007	308	498	323	507	659	906	11
Aug;12(8):991-8.	80	508	133	517	659	906	11
Disponible	135	508	170	517	659	906	11
en:	171	508	181	517	659	906	11
http://theoncologist.alphamedpress.org/con-	182	508	323	517	659	906	11
tent/12/8/991.long	80	518	138	527	659	906	11
Avramis	80	528	107	537	659	906	11
VI,	110	528	120	537	659	906	11
Sencer	123	528	144	537	659	906	11
S,	147	528	153	537	659	906	11
Periclou	156	528	183	537	659	906	11
AP,	186	528	197	537	659	906	11
Sather	200	528	221	537	659	906	11
H,	224	528	232	537	659	906	11
Bostrom	235	528	263	537	659	906	11
BC,	266	528	278	537	659	906	11
Cohen	281	528	302	537	659	906	11
LJ	305	528	314	537	659	906	11
et	317	528	323	537	659	906	11
al.	80	538	88	547	659	906	11
A	91	538	97	547	659	906	11
randomized	100	538	138	547	659	906	11
comparison	140	538	178	547	659	906	11
of	181	538	187	547	659	906	11
native	191	538	210	547	659	906	11
Escherichia	213	538	250	547	659	906	11
coli	253	538	264	547	659	906	11
asparaginase	267	538	308	547	659	906	11
and	311	538	323	547	659	906	11
52Sanid.	66	812	122	824	659	906	11
mil.	125	813	141	824	659	906	11
2016;	143	813	167	824	659	906	11
72	169	813	179	824	659	906	11
(1)	182	813	197	824	659	906	11
57.	337	138	346	147	659	906	11
58.	337	168	346	177	659	906	11
59.	337	218	346	227	659	906	11
60.	337	268	346	277	659	906	11
61.	337	328	346	337	659	906	11
62.	337	378	346	387	659	906	11
63.	337	408	346	417	659	906	11
64.	337	438	346	447	659	906	11
65.	337	478	346	487	659	906	11
66.	337	518	346	527	659	906	11
polyethylene	351	98	391	107	659	906	11
glycol	393	98	412	107	659	906	11
conjugated	415	98	450	107	659	906	11
asparaginase	452	98	493	107	659	906	11
for	496	98	505	107	659	906	11
treatment	507	98	538	107	659	906	11
of	541	98	547	107	659	906	11
children	551	98	577	107	659	906	11
with	579	98	593	107	659	906	11
newly	351	108	369	117	659	906	11
diagnosed	372	108	404	117	659	906	11
standard-risk	407	108	449	117	659	906	11
acute	452	108	469	117	659	906	11
lymphoblastic	472	108	517	117	659	906	11
leukemia:	519	108	550	117	659	906	11
A	553	108	559	117	659	906	11
Children's	561	108	593	117	659	906	11
Cancer	351	118	374	127	659	906	11
Group	376	118	397	127	659	906	11
study.	400	118	418	127	659	906	11
Blood	421	118	440	127	659	906	11
2002;99:1986-1994.	443	118	504	127	659	906	11
Disponible	507	118	542	127	659	906	11
en:	544	118	554	127	659	906	11
http://www.	556	118	593	127	659	906	11
bloodjournal.org/content/99/6/1986.full	351	128	477	137	659	906	11
EMA.	351	138	371	147	659	906	11
CHMP.	376	138	400	147	659	906	11
Wakix®	405	138	431	147	659	906	11
.Disponible	435	138	472	147	659	906	11
en:	477	138	486	147	659	906	11
http://www.ema.europa.eu/docs/	491	138	593	147	659	906	11
en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/hu-	351	148	593	157	659	906	11
man/002616/WC500196742.pdf	351	158	451	167	659	906	11
Van	351	168	364	177	659	906	11
der	366	168	376	177	659	906	11
Heide	378	168	397	177	659	906	11
A,	399	168	407	177	659	906	11
van	409	168	420	177	659	906	11
Schie	422	168	439	177	659	906	11
MK,	441	168	456	177	659	906	11
Lammers	458	168	489	177	659	906	11
GJ,	491	168	501	177	659	906	11
Dauvilliers	503	168	538	177	659	906	11
Y,	540	168	547	177	659	906	11
Arnulf	549	168	570	177	659	906	11
I,	573	168	578	177	659	906	11
Ma-	580	168	593	177	659	906	11
yer	351	178	361	187	659	906	11
G	363	178	369	187	659	906	11
et	371	178	377	187	659	906	11
al.	379	178	387	187	659	906	11
Comparing	389	178	426	187	659	906	11
Treatment	428	178	460	187	659	906	11
Effect	462	178	481	187	659	906	11
Measurements	483	178	530	187	659	906	11
in	532	178	538	187	659	906	11
Narcolepsy:	540	178	579	187	659	906	11
The	581	178	593	187	659	906	11
Sustained	351	188	382	197	659	906	11
Attention	384	188	415	197	659	906	11
to	417	188	424	197	659	906	11
Response	426	188	456	197	659	906	11
Task,	458	188	475	197	659	906	11
Epworth	477	188	505	197	659	906	11
Sleepiness	507	188	539	197	659	906	11
Scale	541	188	557	197	659	906	11
and	559	188	571	197	659	906	11
Main-	573	188	593	197	659	906	11
tenance	351	198	375	207	659	906	11
of	378	198	384	207	659	906	11
Wakefulness	387	198	427	207	659	906	11
Test.	429	198	445	207	659	906	11
Sleep.	447	198	465	207	659	906	11
2015	468	198	483	207	659	906	11
Jul	485	198	494	207	659	906	11
1;38(7):1051-8.	497	198	544	207	659	906	11
Disponible	547	198	581	207	659	906	11
en:	584	198	593	207	659	906	11
http://www.journalsleep.org/ViewAbstract.aspx?pid=30072	351	208	538	217	659	906	11
Dauvilliers	351	218	386	227	659	906	11
Y,	389	218	395	227	659	906	11
Bassetti	398	218	423	227	659	906	11
C,	426	218	433	227	659	906	11
Lammers	436	218	466	227	659	906	11
GJ,	469	218	480	227	659	906	11
Arnulf	482	218	504	227	659	906	11
I,	507	218	512	227	659	906	11
Mayer	515	218	536	227	659	906	11
G,	538	218	546	227	659	906	11
Rodenbeck	549	218	585	227	659	906	11
A	587	218	593	227	659	906	11
et	351	228	357	237	659	906	11
al.(HARMONY	359	228	412	237	659	906	11
I	414	228	417	237	659	906	11
study	419	228	436	237	659	906	11
group).	439	228	462	237	659	906	11
Pitolisant	464	228	495	237	659	906	11
versus	497	228	516	237	659	906	11
placebo	518	228	543	237	659	906	11
or	545	228	552	237	659	906	11
modafinil	554	228	585	237	659	906	11
in	587	228	593	237	659	906	11
patients	351	238	376	247	659	906	11
with	379	238	393	247	659	906	11
narcolepsy:	395	238	432	247	659	906	11
a	434	238	438	247	659	906	11
double-blind,	441	238	483	247	659	906	11
randomised	486	238	524	247	659	906	11
trial.	526	238	542	247	659	906	11
Lancet	544	238	566	247	659	906	11
Neurol.	569	238	593	247	659	906	11
2013	351	248	366	257	659	906	11
Nov;12(11):1068-75.	367	248	432	257	659	906	11
Disponible	434	248	469	257	659	906	11
en:	470	248	480	257	659	906	11
http://www.thelancet.com/journals/	482	248	593	257	659	906	11
laneur/article/PIIS1474-4422(13)70225-4/abstract	351	258	507	267	659	906	11
Kasteleijn-Nolst	351	268	403	277	659	906	11
Trenité	406	268	428	277	659	906	11
D,	431	268	439	277	659	906	11
Parain	442	268	463	277	659	906	11
D,	466	268	474	277	659	906	11
Genton	477	268	501	277	659	906	11
P,	504	268	510	277	659	906	11
Masnou	513	268	539	277	659	906	11
P,	542	268	548	277	659	906	11
Schwartz	551	268	580	277	659	906	11
JC,	583	268	593	277	659	906	11
Hirsch	351	278	372	287	659	906	11
E	375	278	380	287	659	906	11
et	383	278	389	287	659	906	11
al.	392	278	400	287	659	906	11
Efficacy	403	278	428	287	659	906	11
of	431	278	438	287	659	906	11
the	442	278	452	287	659	906	11
histamine	455	278	485	287	659	906	11
3	488	278	492	287	659	906	11
receptor	495	278	522	287	659	906	11
(H3R)	525	278	545	287	659	906	11
antagonist	548	278	582	287	659	906	11
pi-	585	278	593	287	659	906	11
tolisant	351	288	375	297	659	906	11
(formerly	378	288	408	297	659	906	11
known	411	288	432	297	659	906	11
as	435	288	442	297	659	906	11
tiprolisant;	445	288	480	297	659	906	11
BF2.649)	483	288	512	297	659	906	11
in	515	288	521	297	659	906	11
epilepsy:	524	288	552	297	659	906	11
dose-depen-	555	288	593	297	659	906	11
dent	351	298	365	307	659	906	11
effects	369	298	389	307	659	906	11
in	393	298	399	307	659	906	11
the	403	298	413	307	659	906	11
human	416	298	439	307	659	906	11
photosensitivity	442	298	493	307	659	906	11
model.	497	298	519	307	659	906	11
Epilepsy	523	298	550	307	659	906	11
Behav.	554	298	574	307	659	906	11
2013	578	298	593	307	659	906	11
Jul;28(1):66-70.	351	308	400	317	659	906	11
Disponible	407	308	441	317	659	906	11
en:	448	308	457	317	659	906	11
http://www.epilepsybehavior.com/article/	464	308	593	317	659	906	11
S1525-5050(13)00157-1/abstract	351	318	452	327	659	906	11
Lin	351	328	362	337	659	906	11
JS,	365	328	374	337	659	906	11
Dauvilliers	377	328	412	337	659	906	11
Y,	415	328	421	337	659	906	11
Arnulf	424	328	445	337	659	906	11
I,	449	328	454	337	659	906	11
Bastuji	456	328	479	337	659	906	11
H,	481	328	490	337	659	906	11
Anaclet	492	328	517	337	659	906	11
C,	520	328	527	337	659	906	11
Parmentier	530	328	566	337	659	906	11
R	568	328	574	337	659	906	11
et	577	328	583	337	659	906	11
al.	585	328	593	337	659	906	11
An	351	338	361	347	659	906	11
inverse	366	338	387	347	659	906	11
agonist	392	338	415	347	659	906	11
of	420	338	426	347	659	906	11
the	432	338	442	347	659	906	11
histamine	446	338	477	347	659	906	11
H(3)	482	338	497	347	659	906	11
receptor	502	338	528	347	659	906	11
improves	533	338	561	347	659	906	11
wakeful-	566	338	593	347	659	906	11
ness	351	348	364	357	659	906	11
in	367	348	374	357	659	906	11
narcolepsy:	377	348	413	357	659	906	11
studies	416	348	438	357	659	906	11
in	442	348	448	357	659	906	11
orexin-/-	451	348	478	357	659	906	11
mice	481	348	496	357	659	906	11
and	499	348	511	357	659	906	11
patients.	515	348	541	357	659	906	11
Neurobiol	545	348	577	357	659	906	11
Dis.	581	348	593	357	659	906	11
2008	351	358	366	367	659	906	11
Apr;30(1):74-83.	372	358	424	367	659	906	11
Disponible	430	358	465	367	659	906	11
en:	470	358	480	367	659	906	11
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub-	486	358	593	367	659	906	11
med/18295497	351	368	397	377	659	906	11
EMA.	351	378	371	387	659	906	11
Committe	374	378	406	387	659	906	11
for	409	378	419	387	659	906	11
Medical	422	378	448	387	659	906	11
Products	451	378	479	387	659	906	11
for	482	378	491	387	659	906	11
Humans	494	378	522	387	659	906	11
(CHMP).	525	378	555	387	659	906	11
Disponible	558	378	593	387	659	906	11
en:	351	388	360	397	659	906	11
http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Pro-	366	388	593	397	659	906	11
duct_Information/human/004062/WC500197536.pdf	351	398	518	407	659	906	11
McMurray	351	408	386	417	659	906	11
J,	389	408	393	417	659	906	11
Packer	396	408	418	417	659	906	11
M,	420	408	430	417	659	906	11
Desai	433	408	451	417	659	906	11
A,	453	408	461	417	659	906	11
Gong	464	408	482	417	659	906	11
J,	485	408	490	417	659	906	11
Lefkowitz	492	408	524	417	659	906	11
M,	527	408	536	417	659	906	11
Rizkala	539	408	564	417	659	906	11
A,	566	408	574	417	659	906	11
et	577	408	583	417	659	906	11
al.	585	408	593	417	659	906	11
Angiotensin-neprilysins	351	418	426	427	659	906	11
inhibition	428	418	460	427	659	906	11
versus	462	418	482	427	659	906	11
enalapril	484	418	511	427	659	906	11
in	514	418	520	427	659	906	11
heart	522	418	538	427	659	906	11
failure.	540	418	563	427	659	906	11
N	565	418	571	427	659	906	11
Engl	573	418	588	427	659	906	11
J	590	418	593	427	659	906	11
Med	351	428	366	437	659	906	11
2014;	368	428	385	437	659	906	11
371:	387	428	400	437	659	906	11
993-1004.	402	428	432	437	659	906	11
Packer	351	438	372	447	659	906	11
M,	374	438	384	447	659	906	11
McMurray	386	438	421	447	659	906	11
J,	423	438	427	447	659	906	11
Akshay	429	438	453	447	659	906	11
S,	455	438	461	447	659	906	11
Desai	463	438	481	447	659	906	11
A,	483	438	490	447	659	906	11
Gong	492	438	510	447	659	906	11
J,	512	438	517	447	659	906	11
Lefkowitz	519	438	550	447	659	906	11
M,	552	438	562	447	659	906	11
et	564	438	569	447	659	906	11
al.	571	438	579	447	659	906	11
An-	581	438	593	447	659	906	11
giotensin	351	448	380	457	659	906	11
receptor	382	448	408	457	659	906	11
neprilysin	411	448	442	457	659	906	11
inhibition	444	448	476	457	659	906	11
compared	478	448	510	457	659	906	11
with	512	448	526	457	659	906	11
enalapril	528	448	556	457	659	906	11
on	558	448	567	457	659	906	11
the	569	448	579	457	659	906	11
risk	581	448	593	457	659	906	11
of	351	458	358	467	659	906	11
clinical	361	458	384	467	659	906	11
progression	387	458	423	467	659	906	11
in	426	458	433	467	659	906	11
surviving	435	458	465	467	659	906	11
patients	468	458	493	467	659	906	11
with	496	458	510	467	659	906	11
heart	513	458	529	467	659	906	11
failure.	532	458	554	467	659	906	11
Circulation	557	458	593	467	659	906	11
2015;	351	468	368	477	659	906	11
131:	370	468	383	477	659	906	11
54-61.	385	468	404	477	659	906	11
Agencia	351	478	377	487	659	906	11
Española	379	478	409	487	659	906	11
de	412	478	419	487	659	906	11
Medicamentos	422	478	469	487	659	906	11
y	471	478	475	487	659	906	11
Productos	478	478	510	487	659	906	11
Sanitarios.	512	478	546	487	659	906	11
Informe	549	478	575	487	659	906	11
men-	577	478	593	487	659	906	11
sual	351	488	364	497	659	906	11
sobre	367	488	384	497	659	906	11
Medicamentos	388	488	435	497	659	906	11
de	438	488	446	497	659	906	11
Uso	449	488	462	497	659	906	11
Humano	466	488	494	497	659	906	11
y	498	488	502	497	659	906	11
Productos	505	488	538	497	659	906	11
Sanitarios	541	488	573	497	659	906	11
octu-	577	488	593	497	659	906	11
bre	351	498	361	507	659	906	11
2015.	367	498	384	507	659	906	11
Disponible	390	498	425	507	659	906	11
en:	430	498	440	507	659	906	11
http://www.aemps.gob.es/informa/boletinMen-	446	498	593	507	659	906	11
sual/2015/octubre/boletin-octubre.htm#nuevosMed	351	508	514	517	659	906	11
Andtbacka	351	518	387	527	659	906	11
RH,	388	518	402	527	659	906	11
Kaufman	404	518	435	527	659	906	11
HL,	437	518	450	527	659	906	11
Collichio	452	518	481	527	659	906	11
F,	483	518	489	527	659	906	11
Amatruda	491	518	524	527	659	906	11
T,	526	518	532	527	659	906	11
Senzer	534	518	555	527	659	906	11
N,	557	518	565	527	659	906	11
Chesney	566	518	593	527	659	906	11
J,	351	528	356	537	659	906	11
et	357	528	363	537	659	906	11
al.	365	528	372	537	659	906	11
Talimogene	374	528	411	537	659	906	11
Laherparepvec	413	528	460	537	659	906	11
improves	462	528	490	537	659	906	11
durable	492	528	516	537	659	906	11
response	517	528	545	537	659	906	11
rate	547	528	559	537	659	906	11
in	560	528	567	537	659	906	11
patients	568	528	593	537	659	906	11
with	351	538	365	547	659	906	11
advanced	367	538	397	547	659	906	11
melanoma.	399	538	434	547	659	906	11
J	436	538	439	547	659	906	11
Clin	441	538	455	547	659	906	11
Oncol.	457	538	478	547	659	906	11
2015;	480	538	497	547	659	906	11
33:	499	538	508	547	659	906	11
2780-8.	510	538	534	547	659	906	11
