revisiones0	389	89	459	102	539	737	1
La	85	113	97	127	539	737	1
vía	100	113	116	127	539	737	1
de	119	113	132	127	539	737	1
la	135	113	144	127	539	737	1
insulina	147	113	189	127	539	737	1
y	192	113	198	127	539	737	1
el	201	113	211	127	539	737	1
factor	214	113	244	127	539	737	1
de	247	113	260	127	539	737	1
crecimiento	263	113	324	127	539	737	1
similar	328	113	363	127	539	737	1
a	366	113	372	127	539	737	1
la	376	113	385	127	539	737	1
insulina,	388	113	433	127	539	737	1
una	85	127	104	140	539	737	1
nueva	107	127	139	140	539	737	1
diana	142	127	171	140	539	737	1
terapéutica	174	127	232	140	539	737	1
en	236	127	248	140	539	737	1
oncología	251	127	302	140	539	737	1
Insulin	85	146	123	159	539	737	1
and	126	146	147	159	539	737	1
insulin-like	150	146	210	159	539	737	1
growth	213	146	251	159	539	737	1
factor	254	146	287	159	539	737	1
pathway,	290	146	339	159	539	737	1
a	343	146	350	159	539	737	1
new	353	146	375	159	539	737	1
targeted	378	146	422	159	539	737	1
therapy	85	159	127	172	539	737	1
in	130	159	140	172	539	737	1
oncology	144	159	191	172	539	737	1
J.	85	183	92	194	539	737	1
Bosch-Barrera,	95	183	158	194	539	737	1
A.	160	183	169	194	539	737	1
Hernández,	172	183	222	194	539	737	1
L.E.	224	183	240	194	539	737	1
Abella	242	183	270	194	539	737	1
RESUMEN	85	239	132	251	539	737	1
ABSTRACT	283	239	336	251	539	737	1
Palabras	85	405	114	413	539	737	1
clave.	117	405	136	413	539	737	1
Factor	139	405	159	413	539	737	1
de	162	405	170	413	539	737	1
crecimiento	173	405	211	413	539	737	1
similar	213	405	235	413	539	737	1
a	238	405	242	413	539	737	1
la	245	405	250	413	539	737	1
in-	253	405	261	413	539	737	1
sulina	85	413	104	422	539	737	1
I.	107	413	111	422	539	737	1
Factor	113	413	134	422	539	737	1
de	137	413	144	422	539	737	1
crecimiento	147	413	185	422	539	737	1
similar	188	413	210	422	539	737	1
a	212	413	216	422	539	737	1
la	219	413	224	422	539	737	1
insulina	227	413	252	422	539	737	1
II.	255	413	261	422	539	737	1
Receptor	85	422	114	430	539	737	1
de	116	422	124	430	539	737	1
la	125	422	131	430	539	737	1
insulina.	133	422	160	430	539	737	1
Receptores	161	422	197	430	539	737	1
relacionados	199	422	240	430	539	737	1
con	242	422	253	430	539	737	1
el	255	422	261	430	539	737	1
receptor	85	430	112	439	539	737	1
de	114	430	122	439	539	737	1
la	124	430	130	439	539	737	1
insulina.	131	430	158	439	539	737	1
Key	283	388	296	396	539	737	1
words.	300	388	323	396	539	737	1
Insulin-like	327	388	361	397	539	737	1
growth	365	388	388	397	539	737	1
factor	392	388	411	397	539	737	1
II.	415	388	421	397	539	737	1
Insulin-like	425	388	459	397	539	737	1
growth	283	396	306	405	539	737	1
factor	309	396	328	405	539	737	1
I.	330	396	334	405	539	737	1
Insulin	337	396	358	405	539	737	1
receptor.	361	396	389	405	539	737	1
Insulin	392	396	413	405	539	737	1
receptor-rela-	416	396	459	405	539	737	1
ted	283	405	294	413	539	737	1
receptor.	296	405	324	413	539	737	1
An.	85	556	95	564	539	737	1
Sist.	97	556	110	564	539	737	1
Sanit.	112	556	129	564	539	737	1
Navar.	131	556	151	564	539	737	1
2009;	153	556	170	564	539	737	1
32	172	556	179	564	539	737	1
(3):	181	556	192	564	539	737	1
413-421	194	556	218	564	539	737	1
Departamento	85	576	138	586	539	737	1
de	140	576	149	586	539	737	1
Oncología	152	576	189	586	539	737	1
médica.	191	576	220	586	539	737	1
Clínica	223	576	248	586	539	737	1
Universidad	93	586	137	595	539	737	1
de	139	586	148	595	539	737	1
Navarra.	150	586	182	595	539	737	1
Pamplona	184	586	220	595	539	737	1
Recepción:	85	600	118	608	539	737	1
10	119	600	126	608	539	737	1
de	128	600	135	608	539	737	1
abril	137	600	150	608	539	737	1
de	152	600	159	608	539	737	1
2009	161	600	175	608	539	737	1
Aceptación	85	608	118	616	539	737	1
provisional:	120	608	155	616	539	737	1
15	157	608	164	616	539	737	1
de	165	608	172	616	539	737	1
junio	174	608	189	616	539	737	1
de	191	608	198	616	539	737	1
2009	200	608	213	616	539	737	1
Aceptación	85	616	118	624	539	737	1
definitiva:	120	616	150	624	539	737	1
1	151	616	155	624	539	737	1
de	156	616	164	624	539	737	1
julio	165	616	178	624	539	737	1
de	180	616	187	624	539	737	1
2009	189	616	202	624	539	737	1
An.	85	666	95	675	539	737	1
Sist.	97	666	109	675	539	737	1
Sanit.	111	666	127	675	539	737	1
Navar.	129	666	147	675	539	737	1
2009,	149	666	165	675	539	737	1
Vol.	167	666	178	675	539	737	1
32,	180	666	188	675	539	737	1
Nº	190	666	197	675	539	737	1
3,	199	666	204	675	539	737	1
septiembre-diciembre	206	666	267	675	539	737	1
Libro	38	716	52	726	539	737	1
Anales	53	716	72	726	539	737	1
32-09-03.indb	73	716	110	726	539	737	1
413	115	716	125	726	539	737	1
Correspondencia	283	576	348	586	539	737	1
Joaquim	283	586	314	595	539	737	1
Bosch-Barrera	316	586	368	595	539	737	1
Departamento	283	595	336	605	539	737	1
de	338	595	347	605	539	737	1
Oncología	349	595	386	605	539	737	1
Clínica	283	605	308	615	539	737	1
Universidad	310	605	354	615	539	737	1
de	356	605	365	615	539	737	1
Navarra	367	605	397	615	539	737	1
Avda.	283	615	304	624	539	737	1
Pío	306	615	318	624	539	737	1
XII,	320	615	331	624	539	737	1
36	333	615	342	624	539	737	1
31008	283	624	304	634	539	737	1
Pamplona	306	624	343	634	539	737	1
Tfno.	283	634	302	643	539	737	1
948	304	634	317	643	539	737	1
255	319	634	331	643	539	737	1
400	334	634	346	643	539	737	1
E-mail:	283	643	308	653	539	737	1
jbosch@unav.es	310	643	367	653	539	737	1
413	446	664	459	676	539	737	1
01/03/10	462	716	486	726	539	737	1
17:36	491	716	506	726	539	737	1
J.	79	64	84	73	539	737	2
Bosch-Barrera	86	64	126	73	539	737	2
y	128	64	131	73	539	737	2
otros	133	64	147	73	539	737	2
INTRODUCCIÓN	79	89	156	101	539	737	2
En	94	107	104	118	539	737	2
los	107	107	119	118	539	737	2
últimos	122	107	153	118	539	737	2
años	156	107	176	118	539	737	2
se	179	107	188	118	539	737	2
ha	191	107	201	118	539	737	2
realizado	204	107	242	118	539	737	2
un	245	107	255	118	539	737	2
importante	79	118	125	129	539	737	2
avance	130	118	159	129	539	737	2
en	163	118	173	129	539	737	2
el	178	118	185	129	539	737	2
tratamiento	190	118	238	129	539	737	2
del	243	118	255	129	539	737	2
cáncer	79	129	107	140	539	737	2
mediante	113	129	151	140	539	737	2
la	156	129	163	140	539	737	2
optimización	169	129	222	140	539	737	2
de	228	129	238	140	539	737	2
los	243	129	255	140	539	737	2
tratamientos	79	140	132	150	539	737	2
quirúrgicos,	139	140	188	150	539	737	2
radioterápicos	195	140	255	150	539	737	2
y	79	150	84	161	539	737	2
de	88	150	98	161	539	737	2
fármacos	101	150	139	161	539	737	2
citostáticos.	143	150	193	161	539	737	2
Así	196	150	209	161	539	737	2
mismo,	213	150	243	161	539	737	2
se	246	150	255	161	539	737	2
han	79	161	95	172	539	737	2
incorporado	97	161	148	172	539	737	2
al	150	161	157	172	539	737	2
arsenal	159	161	189	172	539	737	2
terapéutico	191	161	238	172	539	737	2
dis-	241	161	255	172	539	737	2
ponible	79	172	110	183	539	737	2
para	113	172	131	183	539	737	2
los	133	172	145	183	539	737	2
oncólogos	148	172	190	183	539	737	2
las	192	172	204	183	539	737	2
llamadas	206	172	243	183	539	737	2
te-	245	172	255	183	539	737	2
rapias	79	183	105	194	539	737	2
biológicas	108	183	149	194	539	737	2
o	152	183	157	194	539	737	2
dirigidas	160	183	196	194	539	737	2
contra	199	183	225	194	539	737	2
el	228	183	235	194	539	737	2
cán-	238	183	255	194	539	737	2
cer.	79	194	94	205	539	737	2
Se	97	194	106	205	539	737	2
caracterizan	109	194	160	205	539	737	2
por	162	194	177	205	539	737	2
ser	179	194	192	205	539	737	2
productos	195	194	237	205	539	737	2
que	240	194	255	205	539	737	2
actúan	79	205	107	216	539	737	2
específicamente	109	205	176	216	539	737	2
sobre	178	205	201	216	539	737	2
alguna	203	205	230	216	539	737	2
diana	233	205	255	216	539	737	2
molecular	79	216	120	227	539	737	2
importante	124	216	170	227	539	737	2
en	174	216	184	227	539	737	2
los	188	216	200	227	539	737	2
mecanismos	204	216	255	227	539	737	2
implicados	79	227	124	238	539	737	2
en	127	227	137	238	539	737	2
la	139	227	147	238	539	737	2
proliferación,	149	227	204	238	539	737	2
superviven-	207	227	255	238	539	737	2
cia,	79	238	94	249	539	737	2
angiogénesis,	96	238	152	249	539	737	2
capacidad	154	238	197	249	539	737	2
de	199	238	210	249	539	737	2
invasión	212	238	247	249	539	737	2
o	250	238	255	249	539	737	2
capacidad	79	249	121	260	539	737	2
de	124	249	134	260	539	737	2
generar	137	249	168	260	539	737	2
metástasis	171	249	214	260	539	737	2
de	217	249	227	260	539	737	2
las	229	249	241	260	539	737	2
cé-	243	249	255	260	539	737	2
lulas	79	260	99	271	539	737	2
malignas.	101	260	140	271	539	737	2
Algunas	94	274	126	285	539	737	2
de	130	274	140	285	539	737	2
estas	144	274	165	285	539	737	2
terapias	169	274	202	285	539	737	2
dirigidas	206	274	242	285	539	737	2
ya	246	274	255	285	539	737	2
son	79	285	94	295	539	737	2
ampliamente	97	285	150	295	539	737	2
utilizadas	153	285	192	295	539	737	2
en	195	285	205	295	539	737	2
los	207	285	219	295	539	737	2
hospita-	222	285	255	295	539	737	2
les	79	295	91	306	539	737	2
tras	93	295	109	306	539	737	2
haber	111	295	135	306	539	737	2
superado	137	295	175	306	539	737	2
las	177	295	189	306	539	737	2
distintas	191	295	226	306	539	737	2
etapas	228	295	255	306	539	737	2
necesarias	79	306	123	317	539	737	2
de	126	306	136	317	539	737	2
investigación	139	306	193	317	539	737	2
básica,	196	306	225	317	539	737	2
diseño	228	306	255	317	539	737	2
farmacológico	79	317	138	328	539	737	2
y	141	317	146	328	539	737	2
ensayos	149	317	182	328	539	737	2
clínicos.	185	317	219	328	539	737	2
Algunos	222	317	255	328	539	737	2
ejemplos	79	328	116	339	539	737	2
de	119	328	129	339	539	737	2
dianas	132	328	158	339	539	737	2
moleculares	161	328	211	339	539	737	2
de	213	328	223	339	539	737	2
las	226	328	237	339	539	737	2
que	240	328	255	339	539	737	2
disponemos	79	339	129	350	539	737	2
actualmente	132	339	183	350	539	737	2
fármacos	186	339	224	350	539	737	2
comer-	227	339	255	350	539	737	2
cializados	79	350	120	361	539	737	2
son:	123	350	140	361	539	737	2
–	94	364	98	375	539	737	2
Vía	105	364	118	375	539	737	2
del	121	364	133	375	539	737	2
EGFR	136	364	158	375	539	737	2
(receptor	161	364	200	375	539	737	2
del	203	364	215	375	539	737	2
factor	218	364	242	375	539	737	2
de	245	364	255	375	539	737	2
crecimiento	105	375	154	386	539	737	2
epidérmico):	156	375	208	386	539	737	2
cetuximab,	210	375	255	386	539	737	2
panitumumab,	105	386	164	397	539	737	2
erlotinib	167	386	202	397	539	737	2
y	204	386	209	397	539	737	2
gefinitib.	211	386	247	397	539	737	2
–	94	400	98	410	539	737	2
Vía	105	400	118	410	539	737	2
del	121	400	134	410	539	737	2
HER-2	137	400	162	410	539	737	2
(receptor	165	400	204	410	539	737	2
2	207	400	212	410	539	737	2
del	215	400	228	410	539	737	2
factor	231	400	255	410	539	737	2
de	105	410	115	421	539	737	2
crecimiento	121	410	170	421	539	737	2
epidérmico	177	410	223	421	539	737	2
huma-	230	410	255	421	539	737	2
no):	105	421	121	432	539	737	2
trastuzumab,	124	421	178	432	539	737	2
lapatinib.	180	421	219	432	539	737	2
–	94	435	98	446	539	737	2
Vía	105	435	118	446	539	737	2
de	121	435	131	446	539	737	2
la	134	435	141	446	539	737	2
mTOR	144	435	170	446	539	737	2
(diana	172	435	198	446	539	737	2
de	201	435	211	446	539	737	2
la	214	435	221	446	539	737	2
rapami-	224	435	255	446	539	737	2
cina	105	446	122	457	539	737	2
en	125	446	134	457	539	737	2
el	137	446	144	457	539	737	2
mamífero):	147	446	192	457	539	737	2
temsirolimus	194	446	248	457	539	737	2
y	250	446	255	457	539	737	2
próximamente	105	457	164	468	539	737	2
everolimus	170	457	215	468	539	737	2
(aproba-	220	457	255	468	539	737	2
do	105	468	116	479	539	737	2
en	119	468	128	479	539	737	2
USA	132	468	148	479	539	737	2
por	151	468	166	479	539	737	2
la	169	468	176	479	539	737	2
Food	179	468	199	479	539	737	2
and	202	468	217	479	539	737	2
Drug	220	468	239	479	539	737	2
Ad-	242	468	255	479	539	737	2
ministration).	105	479	159	490	539	737	2
–	94	493	98	504	539	737	2
Vía	105	493	118	504	539	737	2
del	121	493	134	504	539	737	2
VEGF	137	493	159	504	539	737	2
(factor	162	493	190	504	539	737	2
de	193	493	203	504	539	737	2
crecimiento	206	493	255	504	539	737	2
del	105	504	117	515	539	737	2
endotelio	124	504	163	515	539	737	2
vascular):	169	504	210	515	539	737	2
bevacizu-	216	504	255	515	539	737	2
mab.	105	515	125	525	539	737	2
–	94	528	98	539	539	737	2
Pequeñas	105	528	144	539	539	737	2
moléculas	148	528	190	539	539	737	2
inhibidoras	194	528	241	539	539	737	2
de	245	528	255	539	539	737	2
dominios	105	539	143	550	539	737	2
tirosinquinasa:	149	539	210	550	539	737	2
sunitinib,	217	539	255	550	539	737	2
sorafenib.	105	550	146	561	539	737	2
–	94	564	98	575	539	737	2
Vía	105	564	118	575	539	737	2
del	121	564	133	575	539	737	2
oncogen	136	564	171	575	539	737	2
c-Kit:	173	564	194	575	539	737	2
imatinib	197	564	231	575	539	737	2
mesi-	234	564	255	575	539	737	2
lato.	105	575	123	586	539	737	2
Aunque	94	589	125	600	539	737	2
estos	128	589	149	600	539	737	2
avances	152	589	185	600	539	737	2
han	187	589	203	600	539	737	2
supuesto	205	589	243	600	539	737	2
en	245	589	255	600	539	737	2
algunos	79	600	111	611	539	737	2
casos	113	600	137	611	539	737	2
una	139	600	154	611	539	737	2
revolución,	156	600	202	611	539	737	2
sigue	204	600	226	611	539	737	2
siendo	228	600	255	611	539	737	2
todavía	79	611	110	621	539	737	2
una	113	611	128	621	539	737	2
urgencia	130	611	166	621	539	737	2
mejorar	168	611	201	621	539	737	2
el	203	611	210	621	539	737	2
tratamien-	213	611	255	621	539	737	2
to	79	622	88	632	539	737	2
del	89	622	102	632	539	737	2
cáncer.	104	622	133	632	539	737	2
La	134	622	144	632	539	737	2
investigación	146	622	200	632	539	737	2
de	202	622	212	632	539	737	2
la	214	622	221	632	539	737	2
biología	222	622	255	632	539	737	2
molecular	79	632	120	643	539	737	2
de	123	632	133	643	539	737	2
la	136	632	143	643	539	737	2
célula	146	632	170	643	539	737	2
tumoral	173	632	206	643	539	737	2
nos	208	632	223	643	539	737	2
ha	226	632	236	643	539	737	2
per-	239	632	255	643	539	737	2
mitido	79	643	106	654	539	737	2
identificar	109	643	151	654	539	737	2
una	154	643	169	654	539	737	2
nueva	172	643	197	654	539	737	2
posible	200	643	230	654	539	737	2
diana	233	643	255	654	539	737	2
414	79	664	93	676	539	737	2
Libro	38	716	52	726	539	737	2
Anales	53	716	72	726	539	737	2
32-09-03.indb	73	716	110	726	539	737	2
414	115	716	125	726	539	737	2
susceptible	278	89	325	100	539	737	2
de	327	89	337	100	539	737	2
generar	339	89	370	100	539	737	2
nuevos	373	89	402	100	539	737	2
fármacos:	404	89	444	100	539	737	2
la	446	89	454	100	539	737	2
vía	278	100	290	111	539	737	2
de	292	100	302	111	539	737	2
señalización	304	100	355	111	539	737	2
de	357	100	367	111	539	737	2
la	369	100	376	111	539	737	2
insulina	379	100	411	111	539	737	2
y	413	100	418	111	539	737	2
el	420	100	427	111	539	737	2
factor	429	100	454	111	539	737	2
de	278	111	288	122	539	737	2
crecimiento	290	111	339	122	539	737	2
similar	341	111	369	122	539	737	2
a	372	111	376	122	539	737	2
la	379	111	386	122	539	737	2
insulina.	388	111	423	122	539	737	2
En	292	125	302	136	539	737	2
este	304	125	321	136	539	737	2
trabajo	323	125	353	136	539	737	2
nos	355	125	369	136	539	737	2
proponemos	371	125	423	136	539	737	2
revisar	425	125	454	136	539	737	2
la	278	136	285	147	539	737	2
importancia	289	136	338	147	539	737	2
de	342	136	352	147	539	737	2
esta	355	136	372	147	539	737	2
vía,	376	136	390	147	539	737	2
sus	394	136	408	147	539	737	2
elementos	411	136	454	147	539	737	2
claves	278	147	304	157	539	737	2
y	306	147	311	157	539	737	2
algunas	313	147	344	157	539	737	2
de	347	147	357	157	539	737	2
las	359	147	370	157	539	737	2
evidencias	373	147	416	157	539	737	2
sobre	419	147	442	157	539	737	2
su	444	147	454	157	539	737	2
implicación	278	157	325	168	539	737	2
en	329	157	339	168	539	737	2
el	343	157	350	168	539	737	2
cáncer.	354	157	383	168	539	737	2
Finalmente	387	157	432	168	539	737	2
revi-	436	157	454	168	539	737	2
saremos	278	168	312	179	539	737	2
algunas	316	168	347	179	539	737	2
de	351	168	361	179	539	737	2
las	365	168	376	179	539	737	2
moléculas	380	168	422	179	539	737	2
que	425	168	441	179	539	737	2
se	445	168	454	179	539	737	2
están	278	179	300	190	539	737	2
ensayando	303	179	347	190	539	737	2
para	350	179	369	190	539	737	2
bloquearla	371	179	416	190	539	737	2
y	418	179	423	190	539	737	2
que,	426	179	444	190	539	737	2
si	447	179	454	190	539	737	2
los	278	190	290	201	539	737	2
estudios	293	190	327	201	539	737	2
clínicos	330	190	362	201	539	737	2
en	365	190	374	201	539	737	2
marcha	377	190	408	201	539	737	2
son	411	190	425	201	539	737	2
positi-	428	190	454	201	539	737	2
vos,	278	201	295	212	539	737	2
permitirán	297	201	341	212	539	737	2
poder	343	201	368	212	539	737	2
disponer	370	201	407	212	539	737	2
de	410	201	420	212	539	737	2
ellas	422	201	441	212	539	737	2
en	444	201	454	212	539	737	2
la	278	212	285	223	539	737	2
labor	287	212	309	223	539	737	2
asistencial	311	212	355	223	539	737	2
próximamente.	357	212	419	223	539	737	2
LA	278	248	291	260	539	737	2
VÍA	293	248	311	260	539	737	2
DE	313	248	327	260	539	737	2
LA	329	248	342	260	539	737	2
INSULINA	345	248	391	260	539	737	2
Y	394	248	400	260	539	737	2
LA	403	248	416	260	539	737	2
PROLIFERACIÓN	278	260	358	273	539	737	2
CELULAR	361	260	405	273	539	737	2
El	292	278	300	289	539	737	2
papel	302	278	325	289	539	737	2
de	328	278	338	289	539	737	2
la	341	278	348	289	539	737	2
vía	350	278	363	289	539	737	2
relacionada	365	278	413	289	539	737	2
con	416	278	431	289	539	737	2
la	434	278	441	289	539	737	2
in-	443	278	454	289	539	737	2
sulina	278	289	302	300	539	737	2
es	305	289	314	300	539	737	2
sin	317	289	329	300	539	737	2
duda	331	289	352	300	539	737	2
muy	355	289	372	300	539	737	2
importante	375	289	421	300	539	737	2
en	424	289	434	300	539	737	2
la	436	289	443	300	539	737	2
fi-	446	289	454	300	539	737	2
siología	278	300	309	311	539	737	2
celular,	312	300	342	311	539	737	2
como	344	300	367	311	539	737	2
muestra	370	300	403	311	539	737	2
el	406	300	413	311	539	737	2
hecho	416	300	441	311	539	737	2
de	443	300	454	311	539	737	2
su	278	311	287	322	539	737	2
presencia	289	311	329	322	539	737	2
en	331	311	341	322	539	737	2
organismos	343	311	390	322	539	737	2
primitivos.	392	311	436	322	539	737	2
Son	438	311	454	322	539	737	2
varios	278	322	303	333	539	737	2
los	308	322	320	333	539	737	2
organismos	324	322	371	333	539	737	2
invertebrados	376	322	434	333	539	737	2
que	438	322	454	333	539	737	2
ya	278	333	287	343	539	737	2
presentan	289	333	330	343	539	737	2
un	333	333	343	343	539	737	2
receptor	345	333	380	343	539	737	2
similar	383	333	411	343	539	737	2
a	413	333	417	343	539	737	2
la	420	333	427	343	539	737	2
insuli-	429	333	454	343	539	737	2
na	278	343	288	354	539	737	2
como	290	343	313	354	539	737	2
la	315	343	322	354	539	737	2
D.	325	344	333	354	539	737	2
melanogaster	336	344	389	354	539	737	2
y	392	344	396	354	539	737	2
el	398	344	406	354	539	737	2
C.	408	344	416	354	539	737	2
elegans	418	344	448	354	539	737	2
1	448	344	451	350	539	737	2
.	451	344	454	354	539	737	2
Así,	292	357	307	368	539	737	2
por	313	357	327	368	539	737	2
ejemplo,	333	357	368	368	539	737	2
las	373	357	385	368	539	737	2
investigaciones	390	357	454	368	539	737	2
han	278	368	293	379	539	737	2
mostrado	296	368	336	379	539	737	2
que	339	368	354	379	539	737	2
en	357	368	367	379	539	737	2
el	370	368	377	379	539	737	2
C.	380	368	388	379	539	737	2
elegans	391	368	421	379	539	737	2
las	424	368	435	379	539	737	2
mo-	438	368	454	379	539	737	2
léculas	278	379	306	390	539	737	2
relacionadas	310	379	362	390	539	737	2
con	365	379	380	390	539	737	2
el	384	379	391	390	539	737	2
receptor	394	379	430	390	539	737	2
de	433	379	443	390	539	737	2
la	446	379	454	390	539	737	2
insulina	278	390	310	401	539	737	2
y	314	390	319	401	539	737	2
el	323	390	330	401	539	737	2
receptor	334	390	369	401	539	737	2
del	373	390	385	401	539	737	2
factor	389	390	413	401	539	737	2
de	417	390	427	401	539	737	2
creci-	431	390	454	401	539	737	2
miento	278	401	306	412	539	737	2
similar	310	401	338	412	539	737	2
a	342	401	346	412	539	737	2
la	350	401	357	412	539	737	2
insulina-1	361	401	400	412	539	737	2
o	404	401	409	412	539	737	2
IGFR1	413	401	437	412	539	737	2
(in-	440	401	454	412	539	737	2
sulin-like	278	412	313	422	539	737	2
growth	317	412	344	422	539	737	2
factor	347	412	369	422	539	737	2
1	372	412	377	422	539	737	2
receptor)	380	412	417	422	539	737	2
desarro-	420	412	454	423	539	737	2
llan	278	423	293	433	539	737	2
un	296	423	307	433	539	737	2
papel	310	423	333	433	539	737	2
importante	337	423	383	433	539	737	2
en	386	423	396	433	539	737	2
la	400	423	407	433	539	737	2
regulación	411	423	454	433	539	737	2
celular	278	433	306	444	539	737	2
en	309	433	319	444	539	737	2
función	323	433	353	444	539	737	2
de	357	433	367	444	539	737	2
la	370	433	378	444	539	737	2
disponibilidad	381	433	440	444	539	737	2
de	443	433	454	444	539	737	2
nutrientes	278	444	320	455	539	737	2
en	322	444	332	455	539	737	2
su	334	444	344	455	539	737	2
entorno	346	444	379	455	539	737	2
2	379	445	382	451	539	737	2
.	382	444	384	455	539	737	2
Así	386	444	399	455	539	737	2
mismo,	401	444	431	455	539	737	2
el	433	444	441	455	539	737	2
re-	443	444	454	455	539	737	2
ceptor	278	455	305	466	539	737	2
de	308	455	318	466	539	737	2
la	320	455	328	466	539	737	2
insulina	330	455	362	466	539	737	2
o	365	455	370	466	539	737	2
IR	373	455	381	466	539	737	2
(insulin	384	455	414	466	539	737	2
receptor)	417	455	454	466	539	737	2
es	278	466	287	477	539	737	2
necesario	289	466	329	477	539	737	2
para	330	466	349	477	539	737	2
la	351	466	358	477	539	737	2
embriogénesis	360	466	420	477	539	737	2
adecua-	422	466	454	477	539	737	2
da	278	477	288	488	539	737	2
en	290	477	300	488	539	737	2
el	302	477	310	488	539	737	2
pez	312	477	326	488	539	737	2
cebra	329	477	352	488	539	737	2
o	354	477	359	488	539	737	2
Brachidanio	362	477	410	488	539	737	2
rerio	413	477	432	488	539	737	2
3	432	478	434	484	539	737	2
.	434	477	437	488	539	737	2
Por	439	477	454	488	539	737	2
todos	278	488	301	499	539	737	2
estos	304	488	326	499	539	737	2
motivos,	328	488	363	499	539	737	2
la	366	488	373	499	539	737	2
vía	376	488	388	499	539	737	2
de	390	488	400	499	539	737	2
señalización	403	488	454	499	539	737	2
de	278	499	288	510	539	737	2
la	292	499	299	510	539	737	2
insulina	302	499	335	510	539	737	2
y	338	499	343	510	539	737	2
del	347	499	359	510	539	737	2
factor	363	499	387	510	539	737	2
de	391	499	401	510	539	737	2
crecimiento	405	499	454	510	539	737	2
de	278	510	288	521	539	737	2
la	291	510	298	521	539	737	2
insulina	301	510	334	521	539	737	2
o	337	510	342	521	539	737	2
IGF	345	510	359	521	539	737	2
ha	362	510	372	521	539	737	2
despertado	375	510	422	521	539	737	2
el	425	510	432	521	539	737	2
inte-	436	510	454	521	539	737	2
rés	278	521	291	532	539	737	2
científico,	293	521	334	532	539	737	2
ya	337	521	346	532	539	737	2
que	349	521	364	532	539	737	2
podría	367	521	394	532	539	737	2
ser	397	521	410	532	539	737	2
una	413	521	428	532	539	737	2
diana	431	521	454	532	539	737	2
molecular	278	532	319	542	539	737	2
interesante	321	532	367	542	539	737	2
para	369	532	387	542	539	737	2
luchar	389	532	416	542	539	737	2
contra	418	532	444	542	539	737	2
el	446	532	454	542	539	737	2
cáncer.	278	542	307	553	539	737	2
Actualmente	310	542	362	553	539	737	2
existen	365	542	394	553	539	737	2
ensayos	397	542	431	553	539	737	2
clíni-	434	542	454	553	539	737	2
cos	278	553	292	564	539	737	2
con	294	553	309	564	539	737	2
más	312	553	329	564	539	737	2
de	331	553	341	564	539	737	2
10	343	553	353	564	539	737	2
fármacos	355	553	393	564	539	737	2
distintos	395	553	431	564	539	737	2
cuyo	434	553	454	564	539	737	2
objetivo	278	564	311	575	539	737	2
común	314	564	342	575	539	737	2
es	345	564	354	575	539	737	2
bloquear	356	564	393	575	539	737	2
la	395	564	403	575	539	737	2
vía	405	564	417	575	539	737	2
de	420	564	430	575	539	737	2
seña-	432	564	454	575	539	737	2
lización	278	575	309	586	539	737	2
del	313	575	325	586	539	737	2
IGF1,	328	575	349	586	539	737	2
algunos	352	575	384	586	539	737	2
de	387	575	397	586	539	737	2
los	400	575	412	586	539	737	2
cuales	415	575	441	586	539	737	2
se	445	575	454	586	539	737	2
encuentran	278	586	324	597	539	737	2
ya	327	586	336	597	539	737	2
en	339	586	349	597	539	737	2
fase	351	586	367	597	539	737	2
III.	370	586	379	597	539	737	2
Otras	292	600	315	611	539	737	2
evidencias	319	600	363	611	539	737	2
indirectas	367	600	409	611	539	737	2
de	413	600	423	611	539	737	2
su	427	600	437	611	539	737	2
pa-	441	600	454	611	539	737	2
pel	278	611	291	621	539	737	2
en	294	611	304	621	539	737	2
el	307	611	314	621	539	737	2
cáncer	317	611	345	621	539	737	2
son	348	611	363	621	539	737	2
los	366	611	379	621	539	737	2
resultados	382	611	426	621	539	737	2
de	429	611	439	621	539	737	2
es-	442	611	454	621	539	737	2
tudios	278	621	304	632	539	737	2
poblacionales	307	621	365	632	539	737	2
que	368	621	383	632	539	737	2
han	386	621	402	632	539	737	2
relacionado	404	621	454	632	539	737	2
el	278	632	285	643	539	737	2
uso	288	632	303	643	539	737	2
de	305	632	315	643	539	737	2
algunos	318	632	350	643	539	737	2
fármacos	353	632	391	643	539	737	2
antidiabéticos	394	632	454	643	539	737	2
orales,	278	643	306	654	539	737	2
como	310	643	333	654	539	737	2
es	338	643	347	654	539	737	2
la	352	643	359	654	539	737	2
metformina,	363	643	414	654	539	737	2
con	418	643	434	654	539	737	2
una	438	643	454	654	539	737	2
An.	271	666	282	675	539	737	2
Sist.	283	666	296	675	539	737	2
Sanit.	297	666	314	675	539	737	2
Navar.	315	666	334	675	539	737	2
2009,	336	666	351	675	539	737	2
Vol.	353	666	364	675	539	737	2
32,	366	666	375	675	539	737	2
Nº	377	666	384	675	539	737	2
3,	386	666	391	675	539	737	2
septiembre-diciembre	393	666	454	675	539	737	2
01/03/10	462	716	486	726	539	737	2
17:36	491	716	506	726	539	737	2
La	193	64	202	73	539	737	3
vía	204	64	216	73	539	737	3
de	218	64	227	73	539	737	3
la	229	64	238	73	539	737	3
insulina	239	64	272	73	539	737	3
y	273	64	279	73	539	737	3
el	280	64	289	73	539	737	3
factor	290	64	317	73	539	737	3
de	319	64	328	73	539	737	3
crecimiento	330	64	378	73	539	737	3
similar	379	64	408	73	539	737	3
a	409	64	414	73	539	737	3
la	416	64	425	73	539	737	3
insulina	427	64	460	73	539	737	3
disminución	85	89	137	100	539	737	3
de	139	89	149	100	539	737	3
la	152	89	159	100	539	737	3
incidencia	162	89	205	100	539	737	3
y	207	89	212	100	539	737	3
mortalidad	215	89	261	100	539	737	3
del	85	100	98	111	539	737	3
cáncer	100	100	129	111	539	737	3
4	129	101	131	107	539	737	3
.	131	100	134	111	539	737	3
La	99	114	109	125	539	737	3
vía	112	114	125	125	539	737	3
de	128	114	138	125	539	737	3
señalización	142	114	192	125	539	737	3
de	196	114	206	125	539	737	3
la	209	114	217	125	539	737	3
insulina	220	114	252	125	539	737	3
y	256	114	261	125	539	737	3
del	85	124	98	135	539	737	3
IGF	102	124	115	135	539	737	3
presenta	119	124	155	135	539	737	3
una	159	124	174	135	539	737	3
peculiaridad	178	124	230	135	539	737	3
impor-	234	124	261	135	539	737	3
tante	85	135	106	146	539	737	3
en	109	135	119	146	539	737	3
cuanto	121	135	149	146	539	737	3
a	152	135	157	146	539	737	3
otras	159	135	181	146	539	737	3
vías	183	135	199	146	539	737	3
que	202	135	217	146	539	737	3
se	220	135	229	146	539	737	3
han	232	135	247	146	539	737	3
es-	249	135	261	146	539	737	3
tudiado	85	146	117	157	539	737	3
hasta	120	146	142	157	539	737	3
la	145	146	152	157	539	737	3
fecha,	156	146	180	157	539	737	3
como	183	146	206	157	539	737	3
puede	209	146	235	157	539	737	3
ser	238	146	250	157	539	737	3
la	254	146	261	157	539	737	3
vía	85	157	97	168	539	737	3
del	99	157	112	168	539	737	3
EGFR	114	157	136	168	539	737	3
5	136	157	139	164	539	737	3
,	139	157	141	168	539	737	3
y	143	157	148	168	539	737	3
es	151	157	160	168	539	737	3
que	162	157	177	168	539	737	3
esta	179	157	196	168	539	737	3
vía	199	157	211	168	539	737	3
tiene	213	157	233	168	539	737	3
un	236	157	246	168	539	737	3
pa-	248	157	261	168	539	737	3
pel	85	168	98	179	539	737	3
endocrino	100	168	142	179	539	737	3
además	144	168	176	179	539	737	3
del	178	168	191	179	539	737	3
papel	193	168	216	179	539	737	3
que	218	168	233	179	539	737	3
puede	235	168	261	179	539	737	3
desarrollar	85	178	130	189	539	737	3
en	132	178	142	189	539	737	3
la	144	178	151	189	539	737	3
fisiología	153	178	190	189	539	737	3
celular.	192	178	222	189	539	737	3
Así	224	178	237	189	539	737	3
pues,	239	178	261	189	539	737	3
la	85	189	92	200	539	737	3
insulina	94	189	127	200	539	737	3
y	129	189	134	200	539	737	3
el	136	189	143	200	539	737	3
IGF	145	189	158	200	539	737	3
actúan	161	189	188	200	539	737	3
como	190	189	213	200	539	737	3
factores	215	189	249	200	539	737	3
de	251	189	261	200	539	737	3
crecimiento	85	200	134	211	539	737	3
celulares,	137	200	176	211	539	737	3
pero	180	200	199	211	539	737	3
también	202	200	236	211	539	737	3
desa-	239	200	261	211	539	737	3
rrollan	85	211	113	222	539	737	3
una	115	211	130	222	539	737	3
función	133	211	164	222	539	737	3
hormonal	167	211	207	222	539	737	3
regulando	210	211	251	222	539	737	3
el	254	211	261	222	539	737	3
crecimiento	85	222	134	233	539	737	3
y	136	222	141	233	539	737	3
metabolismo	144	222	197	233	539	737	3
a	200	222	204	233	539	737	3
nivel	207	222	227	233	539	737	3
sistémi-	229	222	261	233	539	737	3
co.	85	232	97	243	539	737	3
No	99	232	111	243	539	737	3
hay	113	232	128	243	539	737	3
que	130	232	145	243	539	737	3
olvidar	147	232	176	243	539	737	3
que	178	232	194	243	539	737	3
estas	196	232	217	243	539	737	3
moléculas	219	232	261	243	539	737	3
fueron	85	243	112	254	539	737	3
inicialmente	115	243	165	254	539	737	3
estudiadas	168	243	212	254	539	737	3
y	215	243	220	254	539	737	3
descritas	223	243	261	254	539	737	3
por	283	89	298	100	539	737	3
su	300	89	309	100	539	737	3
función	311	89	342	100	539	737	3
endocrina	344	89	385	100	539	737	3
antes	387	89	409	100	539	737	3
de	411	89	421	100	539	737	3
conocer-	423	89	459	100	539	737	3
se	283	100	292	111	539	737	3
su	295	100	305	111	539	737	3
papel	308	100	330	111	539	737	3
regulador	333	100	373	111	539	737	3
celular	376	100	404	111	539	737	3
6	404	101	407	107	539	737	3
.	407	100	409	111	539	737	3
Nos	412	100	428	111	539	737	3
centra-	431	100	459	111	539	737	3
remos	283	111	309	122	539	737	3
en	312	111	322	122	539	737	3
nuestra	325	111	356	122	539	737	3
revisión	359	111	392	122	539	737	3
en	395	111	405	122	539	737	3
el	408	111	415	122	539	737	3
papel	418	111	441	122	539	737	3
que	444	111	459	122	539	737	3
desarrollan	283	122	330	133	539	737	3
la	333	122	340	133	539	737	3
insulina	342	122	375	133	539	737	3
y	377	122	382	133	539	737	3
el	384	122	392	133	539	737	3
IGF	394	122	408	133	539	737	3
y	410	122	415	133	539	737	3
sus	417	122	431	133	539	737	3
recep-	434	122	459	133	539	737	3
tores	283	132	304	143	539	737	3
en	307	132	317	143	539	737	3
la	320	132	327	143	539	737	3
fisiología	330	132	367	143	539	737	3
celular	370	132	398	143	539	737	3
y,	401	132	408	143	539	737	3
en	411	132	420	143	539	737	3
especial,	423	132	459	143	539	737	3
en	283	143	293	154	539	737	3
el	296	143	303	154	539	737	3
cáncer.	305	143	334	154	539	737	3
CONOCIENDO	283	171	351	183	539	737	3
A	353	171	361	183	539	737	3
LOS	363	171	382	183	539	737	3
PROTAGONISTAS	283	183	366	195	539	737	3
A	298	201	304	212	539	737	3
continuación	312	201	366	212	539	737	3
presentaremos	374	201	435	212	539	737	3
uno	444	201	459	212	539	737	3
a	283	211	288	222	539	737	3
uno	292	211	308	222	539	737	3
los	311	211	323	222	539	737	3
distintos	327	211	363	222	539	737	3
«actores»	367	211	405	222	539	737	3
de	408	211	418	222	539	737	3
la	422	211	429	222	539	737	3
vía	433	211	445	222	539	737	3
de	449	211	459	222	539	737	3
señalización	283	222	334	233	539	737	3
de	338	222	348	233	539	737	3
la	352	222	359	233	539	737	3
insulina	363	222	395	233	539	737	3
y	399	222	403	233	539	737	3
del	407	222	420	233	539	737	3
IGF	424	222	437	233	539	737	3
para	441	222	459	233	539	737	3
poder	283	233	308	244	539	737	3
entender	311	233	348	244	539	737	3
mejor	351	233	375	244	539	737	3
como	378	233	401	244	539	737	3
interactúan	404	233	451	244	539	737	3
y	454	233	459	244	539	737	3
regulan	283	244	314	255	539	737	3
los	316	244	328	255	539	737	3
procesos	331	244	368	255	539	737	3
celulares	371	244	407	255	539	737	3
(Fig.	410	244	428	255	539	737	3
1).	430	244	440	255	539	737	3
Figura	85	582	109	592	539	737	3
1.	112	582	119	592	539	737	3
Ligandos	122	582	155	592	539	737	3
de	158	582	167	592	539	737	3
la	170	582	177	592	539	737	3
vía	180	582	190	592	539	737	3
(insulina,	193	582	227	592	539	737	3
IGF1,	230	582	248	592	539	737	3
IGF2)	252	582	271	592	539	737	3
y	274	582	278	592	539	737	3
proteínas	281	582	316	592	539	737	3
de	319	582	328	592	539	737	3
unión	331	582	352	592	539	737	3
al	355	582	361	592	539	737	3
IGF	364	582	376	592	539	737	3
(IGFBP)	379	582	407	592	539	737	3
que	410	582	424	592	539	737	3
modulan	427	582	459	592	539	737	3
su	85	592	94	601	539	737	3
actividad.	96	592	132	601	539	737	3
A	135	592	140	601	539	737	3
nivel	143	592	160	601	539	737	3
de	163	592	172	601	539	737	3
la	175	592	181	601	539	737	3
membrana	184	592	223	601	539	737	3
celular	226	592	251	601	539	737	3
se	253	592	261	601	539	737	3
encuentran	264	592	305	601	539	737	3
los	308	592	319	601	539	737	3
distintos	322	592	354	601	539	737	3
receptores	356	592	395	601	539	737	3
(IRA,	398	592	416	601	539	737	3
IRB,	419	592	433	601	539	737	3
IGFR1,	436	592	459	601	539	737	3
IGFR2),	85	601	111	611	539	737	3
los	114	601	125	611	539	737	3
cuales	128	601	151	611	539	737	3
deben	153	601	176	611	539	737	3
dimerizarse,	179	601	224	611	539	737	3
pudiéndolo	226	601	268	611	539	737	3
hacer	271	601	291	611	539	737	3
entre	294	601	313	611	539	737	3
ellos	316	601	333	611	539	737	3
en	336	601	344	611	539	737	3
distintas	347	601	379	611	539	737	3
combinaciones	381	601	436	611	539	737	3
inclu-	439	601	459	611	539	737	3
yendo	85	611	108	621	539	737	3
homo	111	611	132	621	539	737	3
o	135	611	139	621	539	737	3
heterodímeros	142	611	196	621	539	737	3
(IRA-IRA	199	611	229	621	539	737	3
/	232	611	235	621	539	737	3
IRB-IRB	238	611	265	621	539	737	3
/	268	611	271	621	539	737	3
IRA-IRB	274	611	301	621	539	737	3
/	304	611	307	621	539	737	3
IGFR1-IGFR1	310	611	355	621	539	737	3
/	358	611	361	621	539	737	3
IGFR1-IRA	364	611	399	621	539	737	3
/	402	611	405	621	539	737	3
IGFR1-IRB).	408	611	449	621	539	737	3
El	452	611	459	621	539	737	3
IGFR2	85	621	106	630	539	737	3
no	109	621	118	630	539	737	3
realiza	121	621	145	630	539	737	3
transducción	148	621	196	630	539	737	3
de	199	621	208	630	539	737	3
señales.	210	621	239	630	539	737	3
El	242	621	249	630	539	737	3
resto	252	621	270	630	539	737	3
de	273	621	282	630	539	737	3
combinaciones,	285	621	342	630	539	737	3
una	345	621	358	630	539	737	3
vez	361	621	373	630	539	737	3
activados,	376	621	413	630	539	737	3
mediante	416	621	450	630	539	737	3
la	453	621	459	630	539	737	3
vía	85	630	96	640	539	737	3
del	98	630	109	640	539	737	3
PI3K-AKT	112	630	146	640	539	737	3
y	148	630	153	640	539	737	3
del	155	630	166	640	539	737	3
RAS-MAPK	169	630	207	640	539	737	3
actúan	210	630	234	640	539	737	3
regulando	237	630	273	640	539	737	3
los	276	630	286	640	539	737	3
procesos	289	630	322	640	539	737	3
moleculares	324	630	369	640	539	737	3
que	371	630	385	640	539	737	3
controlan	387	630	422	640	539	737	3
en	425	630	433	640	539	737	3
último	436	630	459	640	539	737	3
término	85	640	114	649	539	737	3
la	116	640	122	649	539	737	3
proliferación	124	640	171	649	539	737	3
celular.	173	640	200	649	539	737	3
An.	85	666	95	675	539	737	3
Sist.	97	666	109	675	539	737	3
Sanit.	111	666	127	675	539	737	3
Navar.	129	666	147	675	539	737	3
2009,	149	666	165	675	539	737	3
Vol.	167	666	178	675	539	737	3
32,	180	666	188	675	539	737	3
Nº	190	666	197	675	539	737	3
3,	199	666	204	675	539	737	3
septiembre-diciembre	206	666	267	675	539	737	3
Libro	38	716	52	726	539	737	3
Anales	53	716	72	726	539	737	3
32-09-03.indb	73	716	110	726	539	737	3
415	115	716	125	726	539	737	3
415	446	664	459	676	539	737	3
01/03/10	462	716	486	726	539	737	3
17:36	491	716	506	726	539	737	3
J.	79	64	84	73	539	737	4
Bosch-Barrera	86	64	126	73	539	737	4
y	128	64	131	73	539	737	4
otros	133	64	147	73	539	737	4
Los	79	89	95	101	539	737	4
ligandos	98	89	138	101	539	737	4
Son	94	107	109	118	539	737	4
las	112	107	124	118	539	737	4
substancias	127	107	176	118	539	737	4
que	179	107	195	118	539	737	4
se	198	107	207	118	539	737	4
unen	211	107	231	118	539	737	4
a	235	107	239	118	539	737	4
los	243	107	255	118	539	737	4
receptores:	79	117	126	128	539	737	4
–	94	130	98	141	539	737	4
La	105	130	115	141	539	737	4
insulina:	122	130	157	141	539	737	4
suele	164	130	186	141	539	737	4
ser	193	130	206	141	539	737	4
producida	213	130	255	141	539	737	4
normalmente	105	140	160	151	539	737	4
por	163	140	178	151	539	737	4
la	182	140	189	151	539	737	4
célula	193	140	217	151	539	737	4
beta	221	140	239	151	539	737	4
del	243	140	255	151	539	737	4
páncreas	105	151	142	162	539	737	4
y	146	151	151	162	539	737	4
es	155	151	164	162	539	737	4
distribuida	168	151	213	162	539	737	4
de	217	151	227	162	539	737	4
forma	231	151	255	162	539	737	4
endocrina	105	162	146	173	539	737	4
por	149	162	164	173	539	737	4
la	167	162	174	173	539	737	4
sangre	178	162	205	173	539	737	4
al	208	162	215	173	539	737	4
resto	218	162	239	173	539	737	4
del	243	162	255	173	539	737	4
organismo.	105	173	150	184	539	737	4
Su	155	173	165	184	539	737	4
función	169	173	200	184	539	737	4
sería	204	173	224	184	539	737	4
princi-	229	173	255	184	539	737	4
palmente	105	184	143	195	539	737	4
la	147	184	154	195	539	737	4
regulación	158	184	201	195	539	737	4
del	205	184	218	195	539	737	4
metabo-	222	184	255	195	539	737	4
lismo	105	195	127	205	539	737	4
de	130	195	140	205	539	737	4
los	142	195	154	205	539	737	4
carbohidratos.	156	195	217	205	539	737	4
–	94	207	98	218	539	737	4
El	105	207	112	218	539	737	4
IGF-1	117	207	136	218	539	737	4
e	140	207	145	218	539	737	4
IGF-2:	149	207	171	218	539	737	4
fueron	175	207	201	218	539	737	4
descritos	205	207	241	218	539	737	4
en	245	207	255	218	539	737	4
1957	105	218	123	229	539	737	4
por	127	218	141	229	539	737	4
Salmon	145	218	174	229	539	737	4
y	178	218	183	229	539	737	4
Daughaday	187	218	232	229	539	737	4
7	231	218	234	225	539	737	4
.	234	218	236	228	539	737	4
Son	240	218	255	228	539	737	4
principalmente	105	228	165	239	539	737	4
generados	168	228	209	239	539	737	4
en	213	228	222	239	539	737	4
el	226	228	233	239	539	737	4
híga-	236	228	255	239	539	737	4
do	105	239	115	250	539	737	4
8	115	240	118	246	539	737	4
,	118	239	120	250	539	737	4
aunque	124	239	154	250	539	737	4
también	158	239	190	250	539	737	4
pueden	194	239	224	250	539	737	4
sinteti-	228	239	255	250	539	737	4
zarse	105	250	126	261	539	737	4
en	129	250	139	261	539	737	4
el	142	250	149	261	539	737	4
músculo	152	250	186	261	539	737	4
esquelético	189	250	234	261	539	737	4
9	234	251	237	257	539	737	4
,	237	250	239	261	539	737	4
y	242	250	247	261	539	737	4
a	250	250	255	261	539	737	4
través	105	261	130	272	539	737	4
del	134	261	146	272	539	737	4
torrente	151	261	183	272	539	737	4
circulatorio	188	261	234	272	539	737	4
pue-	238	261	255	272	539	737	4
den	105	272	120	283	539	737	4
actuar	122	272	148	283	539	737	4
de	150	272	160	283	539	737	4
un	162	272	173	283	539	737	4
modo	175	272	198	283	539	737	4
sistémico.	201	272	241	283	539	737	4
Sin	243	272	255	283	539	737	4
embargo,	105	282	142	293	539	737	4
también	145	282	177	293	539	737	4
existe	180	282	204	293	539	737	4
una	207	282	221	293	539	737	4
produc-	224	282	255	293	539	737	4
ción	105	293	122	304	539	737	4
de	125	293	135	304	539	737	4
estos	138	293	159	304	539	737	4
ligandos	161	293	195	304	539	737	4
en	198	293	207	304	539	737	4
los	210	293	222	304	539	737	4
propios	225	293	255	304	539	737	4
tejidos	105	304	132	315	539	737	4
tumorales.	134	304	176	315	539	737	4
Por	179	304	193	315	539	737	4
este	195	304	211	315	539	737	4
motivo,	214	304	244	315	539	737	4
se	246	304	255	315	539	737	4
ha	105	315	115	326	539	737	4
descrito	117	315	150	326	539	737	4
actuación	152	315	191	326	539	737	4
autocrina,	193	315	233	326	539	737	4
para-	235	315	255	326	539	737	4
crina	105	326	125	337	539	737	4
y	129	326	134	337	539	737	4
endocrina	137	326	177	337	539	737	4
con	181	326	196	337	539	737	4
estas	200	326	220	337	539	737	4
molécu-	224	326	255	337	539	737	4
las.	105	337	118	347	539	737	4
Su	120	337	130	347	539	737	4
función	132	337	162	347	539	737	4
sería	164	337	184	347	539	737	4
principalmente	186	337	246	347	539	737	4
el	248	337	255	347	539	737	4
control	105	347	133	358	539	737	4
de	135	347	145	358	539	737	4
la	147	347	154	358	539	737	4
proliferación	156	347	207	358	539	737	4
celular.	209	347	237	358	539	737	4
Las	79	370	95	382	539	737	4
proteínas	98	370	142	382	539	737	4
de	145	370	156	382	539	737	4
unión	159	370	187	382	539	737	4
El	94	384	101	395	539	737	4
IGF-1	105	384	125	395	539	737	4
y	129	384	133	395	539	737	4
el	137	384	144	395	539	737	4
IGF-2	148	384	168	395	539	737	4
pueden	171	384	202	395	539	737	4
ser	205	384	218	395	539	737	4
también	222	384	255	395	539	737	4
regulados	79	395	120	406	539	737	4
por	122	395	136	406	539	737	4
las	139	395	150	406	539	737	4
proteínas	153	395	191	406	539	737	4
de	194	395	204	406	539	737	4
unión	206	395	230	406	539	737	4
o	232	395	237	406	539	737	4
BPs	240	395	255	406	539	737	4
(binding	79	406	112	417	539	737	4
proteins),	115	406	153	417	539	737	4
que	155	406	171	417	539	737	4
tienen	173	406	199	417	539	737	4
afinidad	201	406	234	417	539	737	4
para	237	406	255	417	539	737	4
ambos	79	417	107	428	539	737	4
ligandos.	110	417	147	428	539	737	4
Generalmente,	151	417	210	428	539	737	4
estas	214	417	235	428	539	737	4
pro-	239	417	255	428	539	737	4
teínas	79	428	104	439	539	737	4
de	109	428	119	439	539	737	4
unión	123	428	147	439	539	737	4
del	151	428	164	439	539	737	4
IGF	169	428	182	439	539	737	4
(IGFBPs)	187	428	223	439	539	737	4
actúan	227	428	255	439	539	737	4
atenuando	79	438	123	449	539	737	4
la	129	438	136	449	539	737	4
actividad	142	438	180	449	539	737	4
del	185	438	198	449	539	737	4
IGF,	204	438	219	449	539	737	4
ya	225	438	234	449	539	737	4
que	240	438	255	449	539	737	4
evitan	79	449	105	460	539	737	4
que	108	449	123	460	539	737	4
pueda	127	449	152	460	539	737	4
unirse	156	449	182	460	539	737	4
al	185	449	192	460	539	737	4
IGFR1	196	449	220	460	539	737	4
10	220	450	225	456	539	737	4
.	225	449	227	460	539	737	4
No	231	449	243	460	539	737	4
es	246	449	255	460	539	737	4
de	79	460	89	471	539	737	4
extrañar,	93	460	129	471	539	737	4
por	132	460	147	471	539	737	4
tanto,	150	460	174	471	539	737	4
que	178	460	193	471	539	737	4
algunos	196	460	228	471	539	737	4
genes	232	460	255	471	539	737	4
supresores	79	471	125	482	539	737	4
tumorales	127	471	168	482	539	737	4
como	170	471	193	482	539	737	4
p53	195	471	210	482	539	737	4
sean	212	471	231	482	539	737	4
capa-	233	471	255	482	539	737	4
ces	79	482	93	493	539	737	4
de	95	482	105	493	539	737	4
aumentar	108	482	147	493	539	737	4
la	149	482	157	493	539	737	4
producción	159	482	206	493	539	737	4
y	208	482	213	493	539	737	4
secreción	216	482	255	493	539	737	4
de	79	493	89	503	539	737	4
IGFBPs	93	493	122	503	539	737	4
11	122	493	128	499	539	737	4
.	128	493	130	503	539	737	4
Sin	134	493	147	503	539	737	4
embargo,	151	493	189	503	539	737	4
esto	193	493	210	503	539	737	4
no	214	493	225	503	539	737	4
es	229	493	238	503	539	737	4
tan	242	493	255	503	539	737	4
sencillo,	79	503	113	514	539	737	4
ya	115	503	125	514	539	737	4
que	127	503	142	514	539	737	4
algunas	144	503	176	514	539	737	4
IGFBPs	178	503	206	514	539	737	4
(particular-	208	503	255	514	539	737	4
mente	79	514	105	525	539	737	4
IGFBP2	109	514	138	525	539	737	4
y	142	514	146	525	539	737	4
IGFBP5)	150	514	183	525	539	737	4
se	187	514	196	525	539	737	4
han	199	514	215	525	539	737	4
asociado	218	514	255	525	539	737	4
a	79	525	84	536	539	737	4
un	88	525	98	536	539	737	4
aumento	102	525	138	536	539	737	4
de	141	525	152	536	539	737	4
la	155	525	162	536	539	737	4
actividad	166	525	204	536	539	737	4
de	208	525	218	536	539	737	4
IGF,	221	525	236	536	539	737	4
con	240	525	255	536	539	737	4
peor	79	536	98	547	539	737	4
supervivencia	100	536	158	547	539	737	4
y	160	536	165	547	539	737	4
pérdida	167	536	198	547	539	737	4
de	200	536	210	547	539	737	4
función	212	536	243	547	539	737	4
de	245	536	255	547	539	737	4
PTEN	79	547	102	557	539	737	4
12	102	547	108	554	539	737	4
.	108	547	110	557	539	737	4
Finalmente,	112	547	160	557	539	737	4
no	163	547	173	557	539	737	4
se	176	547	185	557	539	737	4
descarta	187	547	223	557	539	737	4
que	226	547	241	557	539	737	4
las	244	547	255	557	539	737	4
IGFBPs	79	557	108	568	539	737	4
puedan	111	557	142	568	539	737	4
regular	144	557	173	568	539	737	4
la	176	557	183	568	539	737	4
actividad	186	557	224	568	539	737	4
celular	227	557	255	568	539	737	4
independiente	79	568	138	579	539	737	4
de	140	568	150	579	539	737	4
su	152	568	162	579	539	737	4
capacidad	164	568	206	579	539	737	4
de	208	568	218	579	539	737	4
unirse	220	568	246	579	539	737	4
al	248	568	255	579	539	737	4
IGF,	79	579	94	590	539	737	4
punto	96	579	121	590	539	737	4
que	123	579	138	590	539	737	4
está	140	579	157	590	539	737	4
siendo	159	579	186	590	539	737	4
motivo	188	579	217	590	539	737	4
de	219	579	229	590	539	737	4
inves-	231	579	255	590	539	737	4
tigaciones	79	590	121	601	539	737	4
en	123	590	133	601	539	737	4
el	136	590	143	601	539	737	4
momento	145	590	184	601	539	737	4
actual	187	590	212	601	539	737	4
13	212	590	217	597	539	737	4
.	217	590	219	601	539	737	4
Los	79	615	95	627	539	737	4
receptores	98	615	148	627	539	737	4
Existen	94	633	123	643	539	737	4
principalmente	126	633	188	643	539	737	4
dos	191	633	206	643	539	737	4
tipos	209	633	229	643	539	737	4
de	232	633	242	643	539	737	4
re-	245	633	255	643	539	737	4
ceptores.	79	643	117	654	539	737	4
Por	120	643	134	654	539	737	4
un	137	643	147	654	539	737	4
lado,	150	643	170	654	539	737	4
están	172	643	194	654	539	737	4
los	197	643	209	654	539	737	4
receptores	211	643	255	654	539	737	4
416	79	664	93	676	539	737	4
Libro	38	716	52	726	539	737	4
Anales	53	716	72	726	539	737	4
32-09-03.indb	73	716	110	726	539	737	4
416	115	716	125	726	539	737	4
de	278	89	288	100	539	737	4
la	291	89	298	100	539	737	4
insulina	300	89	333	100	539	737	4
que	335	89	351	100	539	737	4
incluyen	353	89	388	100	539	737	4
la	391	89	398	100	539	737	4
isoforma	401	89	437	100	539	737	4
IRA	439	89	454	100	539	737	4
(más	278	100	298	111	539	737	4
expresada	301	100	343	111	539	737	4
por	346	100	360	111	539	737	4
las	363	100	374	111	539	737	4
células	377	100	406	111	539	737	4
tumorales)	409	100	454	111	539	737	4
y	278	111	283	122	539	737	4
la	286	111	293	122	539	737	4
isoforma	296	111	333	122	539	737	4
IRB	336	111	350	122	539	737	4
(habitualmente	353	111	416	122	539	737	4
expresa-	419	111	454	122	539	737	4
da	278	122	288	133	539	737	4
por	290	122	305	133	539	737	4
los	307	122	319	133	539	737	4
tejidos	322	122	350	133	539	737	4
clásicamente	352	122	406	133	539	737	4
sensibles	408	122	446	133	539	737	4
a	449	122	454	133	539	737	4
la	278	133	285	144	539	737	4
insulina	288	133	320	144	539	737	4
en	323	133	333	144	539	737	4
los	336	133	348	144	539	737	4
adultos)	351	133	385	144	539	737	4
que	388	133	403	144	539	737	4
son	406	133	421	144	539	737	4
genera-	423	133	454	144	539	737	4
dos	278	144	293	154	539	737	4
por	296	144	310	154	539	737	4
splicing	313	144	343	154	539	737	4
alternativo.	346	144	393	154	539	737	4
Por	396	144	410	154	539	737	4
otro	413	144	430	154	539	737	4
lado,	433	144	454	154	539	737	4
están	278	154	300	165	539	737	4
los	302	154	314	165	539	737	4
receptores	317	154	361	165	539	737	4
del	363	154	376	165	539	737	4
IGF	378	154	391	165	539	737	4
(IGFRs)	394	154	424	165	539	737	4
14,15	424	155	437	161	539	737	4
.	437	154	439	165	539	737	4
Todos	292	168	317	179	539	737	4
estos	322	168	344	179	539	737	4
receptores	349	168	393	179	539	737	4
son	397	168	412	179	539	737	4
estructu-	417	168	454	179	539	737	4
ras	278	179	291	190	539	737	4
tetraméricas,	295	179	350	190	539	737	4
caracterizados	354	179	415	190	539	737	4
por	420	179	434	190	539	737	4
dos	439	179	454	190	539	737	4
«medio-receptores»	278	190	357	201	539	737	4
cada	360	190	379	201	539	737	4
uno	382	190	397	201	539	737	4
de	400	190	410	201	539	737	4
los	413	190	425	201	539	737	4
cuales	427	190	454	201	539	737	4
a	278	201	282	212	539	737	4
su	286	201	295	212	539	737	4
vez	299	201	312	212	539	737	4
comprende	316	201	362	212	539	737	4
una	366	201	381	212	539	737	4
cadena	384	201	413	212	539	737	4
predomi-	417	201	454	212	539	737	4
nantemente	278	212	326	223	539	737	4
alfa	329	212	343	223	539	737	4
extracelular	345	212	395	223	539	737	4
que	397	212	412	223	539	737	4
conforma	414	212	454	223	539	737	4
el	278	222	285	233	539	737	4
punto	288	222	312	233	539	737	4
de	315	222	325	233	539	737	4
unión	328	222	352	233	539	737	4
al	355	222	362	233	539	737	4
ligando	365	222	395	233	539	737	4
y	398	222	403	233	539	737	4
una	406	222	421	233	539	737	4
cadena	424	222	454	233	539	737	4
predominantemente	278	233	361	244	539	737	4
beta	365	233	383	244	539	737	4
intracelular	387	233	434	244	539	737	4
que	438	233	454	244	539	737	4
posee	278	244	302	255	539	737	4
el	305	244	312	255	539	737	4
dominio	315	244	349	255	539	737	4
tirosinquinasa	352	244	411	255	539	737	4
necesario	414	244	454	255	539	737	4
para	278	255	296	266	539	737	4
la	301	255	308	266	539	737	4
transducción	312	255	366	266	539	737	4
de	370	255	381	266	539	737	4
señales	385	255	415	266	539	737	4
16	415	256	421	262	539	737	4
.	421	255	423	266	539	737	4
En	427	255	438	266	539	737	4
las	442	255	454	266	539	737	4
células	278	266	306	277	539	737	4
pueden	310	266	340	277	539	737	4
aparecer	343	266	380	277	539	737	4
receptores	383	266	427	277	539	737	4
homo	430	266	454	277	539	737	4
o	278	277	283	288	539	737	4
heteropolimerizados	287	277	372	288	539	737	4
entre	377	277	398	288	539	737	4
las	402	277	414	288	539	737	4
distintas	418	277	454	288	539	737	4
subunidades	278	288	330	299	539	737	4
del	336	288	348	299	539	737	4
receptor	354	288	389	299	539	737	4
de	395	288	405	299	539	737	4
insulina	411	288	443	299	539	737	4
e	449	288	454	299	539	737	4
IGFRs,	278	299	304	309	539	737	4
causando	306	299	345	309	539	737	4
la	347	299	354	309	539	737	4
aparición	357	299	395	309	539	737	4
de	397	299	407	309	539	737	4
receptores	410	299	454	309	539	737	4
híbridos	278	309	312	320	539	737	4
14	312	310	318	316	539	737	4
.	318	309	320	320	539	737	4
La	322	309	332	320	539	737	4
distinta	334	309	365	320	539	737	4
afinidad	367	309	400	320	539	737	4
de	402	309	412	320	539	737	4
los	414	309	426	320	539	737	4
recep-	428	309	454	320	539	737	4
tores	278	320	299	331	539	737	4
a	302	320	307	331	539	737	4
sus	310	320	324	331	539	737	4
ligandos,	328	320	364	331	539	737	4
así	368	320	379	331	539	737	4
como	383	320	406	331	539	737	4
la	409	320	416	331	539	737	4
especifi-	420	320	454	331	539	737	4
cidad	278	331	300	342	539	737	4
de	303	331	313	342	539	737	4
la	316	331	323	342	539	737	4
actividad	326	331	364	342	539	737	4
tirosinquinasa	367	331	426	342	539	737	4
de	429	331	439	342	539	737	4
los	441	331	454	342	539	737	4
mismos,	278	342	312	353	539	737	4
puede	316	342	341	353	539	737	4
contribuir	345	342	387	353	539	737	4
a	391	342	396	353	539	737	4
modular	400	342	434	353	539	737	4
aún	438	342	454	353	539	737	4
más	278	353	295	364	539	737	4
la	297	353	304	364	539	737	4
actividad	307	353	345	364	539	737	4
de	348	353	358	364	539	737	4
esta	360	353	377	364	539	737	4
vía	380	353	392	364	539	737	4
en	395	353	404	364	539	737	4
cada	407	353	427	364	539	737	4
célula	429	353	454	364	539	737	4
o	278	364	283	375	539	737	4
tejido.	285	364	311	375	539	737	4
Finalmente,	292	377	339	388	539	737	4
existe	345	377	369	388	539	737	4
un	375	377	385	388	539	737	4
receptor	391	377	426	388	539	737	4
espe-	432	377	454	388	539	737	4
cífico	278	388	300	399	539	737	4
para	304	388	322	399	539	737	4
el	326	388	333	399	539	737	4
IGF2	336	388	354	399	539	737	4
cuya	358	388	377	399	539	737	4
función	381	388	411	399	539	737	4
es	415	388	424	399	539	737	4
actuar	427	388	454	399	539	737	4
como	278	399	301	410	539	737	4
un	303	399	313	410	539	737	4
quelante	315	399	351	410	539	737	4
del	353	399	365	410	539	737	4
IGF2,	367	399	388	410	539	737	4
ya	390	399	399	410	539	737	4
que	401	399	417	410	539	737	4
al	419	399	426	410	539	737	4
unirse	428	399	454	410	539	737	4
el	278	410	285	421	539	737	4
ligando	287	410	318	421	539	737	4
no	320	410	330	421	539	737	4
transmite	333	410	372	421	539	737	4
señales	375	410	405	421	539	737	4
intracelula-	407	410	454	421	539	737	4
res	278	421	290	432	539	737	4
y	292	421	297	432	539	737	4
actuaría	299	421	333	432	539	737	4
por	334	421	349	432	539	737	4
tanto	351	421	372	432	539	737	4
como	374	421	397	432	539	737	4
un	399	421	410	432	539	737	4
gen	411	421	426	432	539	737	4
supre-	428	421	454	432	539	737	4
sor	278	432	291	443	539	737	4
de	293	432	304	443	539	737	4
tumores	306	432	340	443	539	737	4
17	340	432	345	439	539	737	4
.	345	432	348	443	539	737	4
La	278	460	289	472	539	737	4
cascada	292	460	328	472	539	737	4
intracelular	331	460	386	472	539	737	4
La	292	477	302	488	539	737	4
cascada	304	477	337	488	539	737	4
intracelular	340	477	387	488	539	737	4
es	390	477	399	488	539	737	4
una	401	477	416	488	539	737	4
vía	419	477	431	488	539	737	4
com-	434	477	454	488	539	737	4
pleja	278	488	298	499	539	737	4
ya	300	488	310	499	539	737	4
que	313	488	328	499	539	737	4
hay	331	488	346	499	539	737	4
diversos	349	488	384	499	539	737	4
ligandos	387	488	421	499	539	737	4
activos	424	488	454	499	539	737	4
y	278	499	283	510	539	737	4
diversos	286	499	321	510	539	737	4
receptores,	324	499	370	510	539	737	4
que	373	499	388	510	539	737	4
incluso	391	499	421	510	539	737	4
se	424	499	433	510	539	737	4
pue-	436	499	454	510	539	737	4
den	278	510	293	521	539	737	4
combinar	298	510	337	521	539	737	4
entre	341	510	363	521	539	737	4
ellos	367	510	386	521	539	737	4
ampliando	391	510	434	521	539	737	4
aún	438	510	454	521	539	737	4
más	278	521	295	532	539	737	4
la	297	521	304	532	539	737	4
complejidad	306	521	357	532	539	737	4
de	360	521	370	532	539	737	4
su	372	521	381	532	539	737	4
acción.	384	521	413	532	539	737	4
Una	292	535	308	546	539	737	4
vez	310	535	324	546	539	737	4
unido	326	535	349	546	539	737	4
el	351	535	358	546	539	737	4
ligando	360	535	391	546	539	737	4
adecuado	393	535	433	546	539	737	4
en	434	535	444	546	539	737	4
el	446	535	454	546	539	737	4
complejo	278	546	316	556	539	737	4
receptor	318	546	354	556	539	737	4
(ya	356	546	369	556	539	737	4
sea	372	546	386	556	539	737	4
por	388	546	403	556	539	737	4
los	405	546	417	556	539	737	4
recepto-	420	546	454	556	539	737	4
res	278	556	290	567	539	737	4
de	293	556	303	567	539	737	4
la	306	556	314	567	539	737	4
insulina,	317	556	351	567	539	737	4
los	354	556	366	567	539	737	4
IGFRs	369	556	393	567	539	737	4
o	396	556	401	567	539	737	4
los	404	556	416	567	539	737	4
híbridos	419	556	454	567	539	737	4
de	278	567	288	578	539	737	4
ambos),	290	567	324	578	539	737	4
el	326	567	333	578	539	737	4
receptor	335	567	371	578	539	737	4
activaría	373	567	409	578	539	737	4
la	411	567	418	578	539	737	4
cascada	420	567	454	578	539	737	4
de	278	578	288	589	539	737	4
señales	290	578	320	589	539	737	4
intracelulares,	323	578	381	589	539	737	4
mediante	383	578	421	589	539	737	4
las	424	578	435	589	539	737	4
vías	437	578	454	589	539	737	4
bien	278	589	296	600	539	737	4
conocidas	299	589	341	600	539	737	4
del	344	589	357	600	539	737	4
fosfatidilinositol-trifos-	360	589	454	600	539	737	4
fato	278	600	294	611	539	737	4
quinasa	297	600	329	611	539	737	4
(PI3K)	332	600	358	611	539	737	4
que	361	600	377	611	539	737	4
activa	380	600	405	611	539	737	4
a	408	600	413	611	539	737	4
su	416	600	426	611	539	737	4
vez	429	600	443	611	539	737	4
al	446	600	454	611	539	737	4
AKT	278	611	295	622	539	737	4
o	298	611	303	622	539	737	4
bien	306	611	323	622	539	737	4
por	326	611	340	622	539	737	4
la	343	611	350	622	539	737	4
vía	353	611	365	622	539	737	4
de	367	611	377	622	539	737	4
la	380	611	387	622	539	737	4
Ras-MAP	390	611	426	622	539	737	4
quina-	428	611	454	622	539	737	4
sa.	278	622	289	633	539	737	4
Mediante	292	622	330	633	539	737	4
estas	333	622	355	633	539	737	4
cascadas	358	622	395	633	539	737	4
de	398	622	408	633	539	737	4
señales	411	622	442	633	539	737	4
se	445	622	454	633	539	737	4
produciría	278	632	321	643	539	737	4
un	324	632	334	643	539	737	4
aumento	338	632	374	643	539	737	4
de	377	632	387	643	539	737	4
la	390	632	398	643	539	737	4
proliferación	401	632	454	643	539	737	4
celular	278	643	306	654	539	737	4
y	308	643	313	654	539	737	4
un	315	643	326	654	539	737	4
estímulo	328	643	364	654	539	737	4
antiapoptótico	366	643	426	654	539	737	4
18	426	644	432	650	539	737	4
.	432	643	434	654	539	737	4
An.	271	666	282	675	539	737	4
Sist.	283	666	296	675	539	737	4
Sanit.	297	666	314	675	539	737	4
Navar.	315	666	334	675	539	737	4
2009,	336	666	351	675	539	737	4
Vol.	353	666	364	675	539	737	4
32,	366	666	375	675	539	737	4
Nº	377	666	384	675	539	737	4
3,	386	666	391	675	539	737	4
septiembre-diciembre	393	666	454	675	539	737	4
01/03/10	462	716	486	726	539	737	4
17:36	491	716	506	726	539	737	4
La	193	64	202	73	539	737	5
vía	204	64	216	73	539	737	5
de	218	64	227	73	539	737	5
la	229	64	238	73	539	737	5
insulina	239	64	272	73	539	737	5
y	273	64	279	73	539	737	5
el	280	64	289	73	539	737	5
factor	290	64	317	73	539	737	5
de	319	64	328	73	539	737	5
crecimiento	330	64	378	73	539	737	5
similar	379	64	408	73	539	737	5
a	409	64	414	73	539	737	5
la	416	64	425	73	539	737	5
insulina	427	64	460	73	539	737	5
La	85	89	96	101	539	737	5
vía	99	89	113	101	539	737	5
de	116	89	127	101	539	737	5
la	130	89	139	101	539	737	5
insulina	142	89	179	101	539	737	5
y	182	89	188	101	539	737	5
el	191	89	199	101	539	737	5
IGF	202	89	218	101	539	737	5
en	85	101	97	113	539	737	5
el	99	101	108	113	539	737	5
cáncer	111	101	142	113	539	737	5
Algunos	99	119	132	130	539	737	5
estudios	136	119	171	130	539	737	5
iniciales	174	119	208	130	539	737	5
sobre	211	119	234	130	539	737	5
el	238	119	245	130	539	737	5
pa-	248	119	261	130	539	737	5
pel	85	130	98	141	539	737	5
de	100	130	110	141	539	737	5
la	112	130	119	141	539	737	5
insulina	121	130	153	141	539	737	5
como	155	130	178	141	539	737	5
factor	180	130	204	141	539	737	5
de	206	130	216	141	539	737	5
crecimien-	218	130	261	141	539	737	5
to	85	141	93	152	539	737	5
celular	97	141	125	152	539	737	5
mostraron	128	141	171	152	539	737	5
que	174	141	190	152	539	737	5
está	193	141	210	152	539	737	5
relacionada	213	141	261	152	539	737	5
con	85	152	100	163	539	737	5
la	104	152	111	163	539	737	5
estimulación	114	152	167	163	539	737	5
de	170	152	180	163	539	737	5
la	184	152	191	163	539	737	5
síntesis	194	152	225	163	539	737	5
de	229	152	239	163	539	737	5
ADN	242	152	261	163	539	737	5
en	85	163	95	174	539	737	5
las	99	163	110	174	539	737	5
células	114	163	142	174	539	737	5
de	146	163	156	174	539	737	5
cáncer	160	163	187	174	539	737	5
de	191	163	201	174	539	737	5
mama	205	163	229	174	539	737	5
19	229	163	235	170	539	737	5
y	237	163	242	174	539	737	5
que	245	163	261	174	539	737	5
la	85	174	92	185	539	737	5
deficiencia	98	174	142	185	539	737	5
de	147	174	157	185	539	737	5
insulina	162	174	195	185	539	737	5
se	200	174	209	185	539	737	5
asocia	214	174	240	185	539	737	5
con	246	174	261	185	539	737	5
una	85	185	100	196	539	737	5
proliferación	103	185	155	196	539	737	5
in	158	185	166	196	539	737	5
vivo	168	185	186	196	539	737	5
del	188	185	201	196	539	737	5
cáncer	203	185	231	196	539	737	5
menos	234	185	261	196	539	737	5
agresiva	85	196	119	207	539	737	5
20	119	196	124	203	539	737	5
.	124	196	127	207	539	737	5
Sin	131	196	143	207	539	737	5
embargo,	147	196	185	207	539	737	5
las	189	196	201	207	539	737	5
dudas	205	196	230	207	539	737	5
acerca	234	196	261	207	539	737	5
del	85	207	98	218	539	737	5
efecto	101	207	127	218	539	737	5
sobre	130	207	153	218	539	737	5
el	157	207	164	218	539	737	5
organismo	168	207	211	218	539	737	5
que	215	207	230	218	539	737	5
podría	234	207	261	218	539	737	5
suponer	85	218	119	229	539	737	5
bloquear	122	218	159	229	539	737	5
la	162	218	170	229	539	737	5
señalización	173	218	223	229	539	737	5
de	227	218	237	229	539	737	5
la	240	218	247	229	539	737	5
in-	251	218	261	229	539	737	5
sulina	85	229	110	240	539	737	5
a	112	229	117	240	539	737	5
nivel	120	229	139	240	539	737	5
sistémico	142	229	181	240	539	737	5
hicieron	184	229	218	240	539	737	5
caer	220	229	238	240	539	737	5
en	241	229	251	240	539	737	5
el	254	229	261	240	539	737	5
olvido	85	240	111	251	539	737	5
estos	113	240	135	251	539	737	5
datos	137	240	160	251	539	737	5
empíricos.	162	240	206	251	539	737	5
La	99	253	109	264	539	737	5
identificación	111	253	166	264	539	737	5
en	168	253	178	264	539	737	5
1987	179	253	198	264	539	737	5
del	200	253	212	264	539	737	5
IGFR1	214	253	238	264	539	737	5
abrió	239	253	261	264	539	737	5
nuevas	85	264	114	275	539	737	5
perspectivas	116	264	169	275	539	737	5
21	169	265	174	271	539	737	5
,	174	264	177	275	539	737	5
ya	179	264	188	275	539	737	5
que	191	264	206	275	539	737	5
se	208	264	217	275	539	737	5
fue	219	264	232	275	539	737	5
descu-	234	264	261	275	539	737	5
briendo	85	275	117	286	539	737	5
el	120	275	128	286	539	737	5
papel	131	275	153	286	539	737	5
central	156	275	185	286	539	737	5
que	188	275	203	286	539	737	5
desarrolla	206	275	248	286	539	737	5
en	251	275	261	286	539	737	5
el	85	286	92	297	539	737	5
cáncer	95	286	123	297	539	737	5
al	126	286	133	297	539	737	5
verse	137	286	159	297	539	737	5
que	162	286	177	297	539	737	5
dosis	180	286	202	297	539	737	5
crecientes	205	286	248	297	539	737	5
de	251	286	261	297	539	737	5
IGF1	85	297	103	308	539	737	5
aumentaban	107	297	157	308	539	737	5
la	161	297	168	308	539	737	5
proliferación	172	297	225	308	539	737	5
tumoral	228	297	261	308	539	737	5
o	85	308	90	319	539	737	5
que	94	308	109	319	539	737	5
la	113	308	120	319	539	737	5
señalización	124	308	174	319	539	737	5
a	178	308	183	319	539	737	5
través	186	308	212	319	539	737	5
de	216	308	226	319	539	737	5
IGF1	229	308	247	319	539	737	5
fa-	251	308	261	319	539	737	5
cilitaba	85	319	115	330	539	737	5
la	118	319	125	330	539	737	5
activación	127	319	170	330	539	737	5
de	172	319	182	330	539	737	5
oncogenes	185	319	229	330	539	737	5
22-23	229	320	241	326	539	737	5
.	241	319	243	330	539	737	5
Así,	246	319	261	330	539	737	5
en	85	330	95	341	539	737	5
el	98	330	105	341	539	737	5
estudio	108	330	139	341	539	737	5
de	142	330	152	341	539	737	5
Myal	155	330	175	341	539	737	5
y	178	330	183	341	539	737	5
col,	186	330	201	341	539	737	5
cuando	204	330	234	341	539	737	5
se	237	330	246	341	539	737	5
es-	249	330	261	341	539	737	5
timuló	85	341	111	352	539	737	5
un	115	341	125	352	539	737	5
modelo	128	341	159	352	539	737	5
experimental	162	341	216	352	539	737	5
de	219	341	229	352	539	737	5
células	232	341	261	352	539	737	5
de	85	352	95	363	539	737	5
cáncer	98	352	126	363	539	737	5
de	128	352	138	363	539	737	5
mama	141	352	166	363	539	737	5
humano	169	352	202	363	539	737	5
(T-47D)	205	352	235	363	539	737	5
con	238	352	253	363	539	737	5
1	256	352	261	363	539	737	5
microgramo/litro	85	363	155	374	539	737	5
de	158	363	168	374	539	737	5
IGF-I	170	363	188	374	539	737	5
e	191	363	195	374	539	737	5
IGF-II	198	363	218	374	539	737	5
en	221	363	231	374	539	737	5
un	233	363	244	374	539	737	5
cul-	246	363	261	374	539	737	5
tivo	85	374	101	385	539	737	5
sobre	103	374	126	385	539	737	5
plástico,	129	374	164	385	539	737	5
se	166	374	175	385	539	737	5
produjo	177	374	210	385	539	737	5
un	212	374	222	385	539	737	5
aumento	225	374	261	385	539	737	5
de	85	385	95	396	539	737	5
1,5	98	385	110	396	539	737	5
veces	113	385	136	396	539	737	5
la	139	385	146	396	539	737	5
proliferación	149	385	202	396	539	737	5
celular.	205	385	235	396	539	737	5
Cuan-	238	385	261	396	539	737	5
do	85	396	96	407	539	737	5
la	98	396	105	407	539	737	5
dosis	107	396	129	407	539	737	5
de	132	396	142	407	539	737	5
estos	144	396	166	407	539	737	5
factores	168	396	201	407	539	737	5
se	203	396	212	407	539	737	5
subió	215	396	237	407	539	737	5
a	240	396	244	407	539	737	5
500	247	396	261	407	539	737	5
ng/ml	85	407	108	418	539	737	5
la	111	407	118	418	539	737	5
magnitud	120	407	159	418	539	737	5
del	161	407	174	418	539	737	5
efecto	176	407	201	418	539	737	5
fue	203	407	216	418	539	737	5
de	218	407	228	418	539	737	5
4	231	407	235	418	539	737	5
veces	238	407	261	418	539	737	5
para	85	418	104	429	539	737	5
el	106	418	113	429	539	737	5
IGF-II,	115	418	138	429	539	737	5
de	141	418	151	429	539	737	5
2,5	153	418	165	429	539	737	5
veces	167	418	190	429	539	737	5
para	193	418	211	429	539	737	5
el	214	418	221	429	539	737	5
IGF-I	223	418	241	429	539	737	5
y	244	418	248	429	539	737	5
de	251	418	261	429	539	737	5
1,5	85	429	97	440	539	737	5
veces	99	429	122	440	539	737	5
para	125	429	143	440	539	737	5
la	146	429	153	440	539	737	5
insulina.	155	429	190	440	539	737	5
También	99	443	135	454	539	737	5
distintos	139	443	175	454	539	737	5
estudios	180	443	215	454	539	737	5
epidemio-	220	443	261	454	539	737	5
lógicos	85	454	114	465	539	737	5
mostraron	118	454	161	465	539	737	5
que	164	454	180	465	539	737	5
los	183	454	195	465	539	737	5
individuos	199	454	242	465	539	737	5
con	246	454	261	465	539	737	5
diagnóstico	85	465	133	476	539	737	5
previo	136	465	162	476	539	737	5
de	166	465	176	476	539	737	5
cáncer	179	465	207	476	539	737	5
de	210	465	220	476	539	737	5
próstata,	224	465	261	476	539	737	5
mama,	85	476	112	487	539	737	5
colorrectal	114	476	159	487	539	737	5
u	161	476	166	487	539	737	5
otros	168	476	190	487	539	737	5
tumores	192	476	226	487	539	737	5
que	228	476	243	487	539	737	5
pre-	245	476	261	487	539	737	5
sentaban	85	487	122	498	539	737	5
límites	126	487	154	498	539	737	5
altos	157	487	177	498	539	737	5
de	181	487	191	498	539	737	5
los	195	487	207	498	539	737	5
niveles	211	487	239	498	539	737	5
séri-	243	487	261	498	539	737	5
cos	85	498	99	509	539	737	5
de	102	498	112	509	539	737	5
IGF1	114	498	132	509	539	737	5
tenían	135	498	160	509	539	737	5
más	163	498	180	509	539	737	5
del	182	498	195	509	539	737	5
doble	197	498	220	509	539	737	5
de	223	498	233	509	539	737	5
riesgo	236	498	261	509	539	737	5
de	85	509	95	519	539	737	5
desarrollar	98	509	143	519	539	737	5
otro	145	509	162	519	539	737	5
cáncer	165	509	192	519	539	737	5
que	195	509	210	519	539	737	5
los	213	509	225	519	539	737	5
que	227	509	242	519	539	737	5
pre-	245	509	261	519	539	737	5
sentaban	85	520	122	530	539	737	5
niveles	125	520	154	530	539	737	5
bajos	157	520	179	530	539	737	5
o	182	520	187	530	539	737	5
normales	190	520	228	530	539	737	5
de	231	520	241	530	539	737	5
este	244	520	261	530	539	737	5
marcador	85	531	125	541	539	737	5
sérico	127	531	152	541	539	737	5
24,25	152	531	164	537	539	737	5
.	164	530	167	541	539	737	5
A	169	530	175	541	539	737	5
partir	177	530	200	541	539	737	5
de	202	530	212	541	539	737	5
estos	214	530	236	541	539	737	5
datos	238	530	261	541	539	737	5
se	85	541	94	552	539	737	5
fue	96	541	109	552	539	737	5
concibiendo	111	541	161	552	539	737	5
el	164	541	171	552	539	737	5
papel	173	541	195	552	539	737	5
del	197	541	210	552	539	737	5
IGFR1	212	541	236	552	539	737	5
como	238	541	261	552	539	737	5
posible	85	552	115	563	539	737	5
diana	117	552	140	563	539	737	5
terapéutica	142	552	189	563	539	737	5
26	189	553	195	559	539	737	5
.	195	552	197	563	539	737	5
TERAPIAS	85	580	134	593	539	737	5
DIRIGIDAS	136	580	188	593	539	737	5
CONTRA	191	580	232	593	539	737	5
LA	235	580	248	593	539	737	5
VÍA	85	593	102	605	539	737	5
DE	105	593	118	605	539	737	5
LA	121	593	134	605	539	737	5
INSULINA	137	593	182	605	539	737	5
Y	185	593	192	605	539	737	5
EL	195	593	206	605	539	737	5
IGF	209	593	226	605	539	737	5
No	99	610	111	621	539	737	5
es	114	610	123	621	539	737	5
de	126	610	136	621	539	737	5
extrañar,	139	610	176	621	539	737	5
como	179	610	202	621	539	737	5
hemos	205	610	232	621	539	737	5
dicho,	235	610	261	621	539	737	5
que	85	621	100	632	539	737	5
tras	104	621	120	632	539	737	5
estos	124	621	146	632	539	737	5
datos	150	621	173	632	539	737	5
empíricos	177	621	218	632	539	737	5
que	222	621	237	632	539	737	5
mos-	241	621	261	632	539	737	5
traban	85	632	112	643	539	737	5
el	115	632	122	643	539	737	5
papel	125	632	148	643	539	737	5
de	150	632	160	643	539	737	5
la	163	632	170	643	539	737	5
vía	173	632	185	643	539	737	5
de	188	632	198	643	539	737	5
la	201	632	208	643	539	737	5
insulina	211	632	243	643	539	737	5
y	246	632	251	643	539	737	5
el	254	632	261	643	539	737	5
IGF	85	643	98	654	539	737	5
en	102	643	112	654	539	737	5
el	116	643	123	654	539	737	5
cáncer	127	643	155	654	539	737	5
se	159	643	168	654	539	737	5
diseñaran	172	643	212	654	539	737	5
estrategias	216	643	261	654	539	737	5
An.	85	666	95	675	539	737	5
Sist.	97	666	109	675	539	737	5
Sanit.	111	666	127	675	539	737	5
Navar.	129	666	147	675	539	737	5
2009,	149	666	165	675	539	737	5
Vol.	167	666	178	675	539	737	5
32,	180	666	188	675	539	737	5
Nº	190	666	197	675	539	737	5
3,	199	666	204	675	539	737	5
septiembre-diciembre	206	666	267	675	539	737	5
Libro	38	716	52	726	539	737	5
Anales	53	716	72	726	539	737	5
32-09-03.indb	73	716	110	726	539	737	5
417	115	716	125	726	539	737	5
para	283	89	302	100	539	737	5
bloquearla	305	89	349	100	539	737	5
como	352	89	375	100	539	737	5
forma	378	89	402	100	539	737	5
de	406	89	416	100	539	737	5
atacar	419	89	445	100	539	737	5
las	448	89	459	100	539	737	5
células	283	100	312	111	539	737	5
tumorales.	314	100	358	111	539	737	5
Existen	360	100	390	111	539	737	5
distintos	392	100	428	111	539	737	5
puntos	431	100	459	111	539	737	5
de	283	111	294	122	539	737	5
la	296	111	303	122	539	737	5
vía	306	111	318	122	539	737	5
en	320	111	330	122	539	737	5
los	332	111	344	122	539	737	5
que	347	111	362	122	539	737	5
actuar	365	111	391	122	539	737	5
y	393	111	398	122	539	737	5
han	401	111	416	122	539	737	5
ido	418	111	431	122	539	737	5
apare-	434	111	459	122	539	737	5
ciendo	283	122	311	133	539	737	5
gracias	313	122	343	133	539	737	5
a	345	122	350	133	539	737	5
la	352	122	359	133	539	737	5
investigación	362	122	416	133	539	737	5
molecular	418	122	459	133	539	737	5
y	283	133	288	144	539	737	5
farmacéutica	291	133	345	144	539	737	5
distintos	348	133	384	144	539	737	5
productos,	387	133	431	144	539	737	5
de	434	133	444	144	539	737	5
los	447	133	459	144	539	737	5
que	283	144	299	155	539	737	5
revisaremos	301	144	351	155	539	737	5
los	354	144	366	155	539	737	5
principales.	368	144	416	155	539	737	5
Bloquear	283	172	326	184	539	737	5
al	329	172	338	184	539	737	5
ligando	341	172	376	184	539	737	5
El	298	190	305	200	539	737	5
bloqueo	310	190	343	200	539	737	5
del	347	190	360	200	539	737	5
ligando	364	190	394	200	539	737	5
fue	399	190	411	200	539	737	5
la	415	190	422	200	539	737	5
primera	427	190	459	200	539	737	5
estrategia	283	200	324	211	539	737	5
que	327	200	342	211	539	737	5
se	345	200	354	211	539	737	5
propuso	357	200	392	211	539	737	5
mediante	395	200	433	211	539	737	5
la	436	200	443	211	539	737	5
uti-	446	200	459	211	539	737	5
lización	283	211	315	222	539	737	5
de	318	211	328	222	539	737	5
los	331	211	343	222	539	737	5
análogos	346	211	382	222	539	737	5
de	385	211	395	222	539	737	5
la	398	211	406	222	539	737	5
somatostati-	408	211	459	222	539	737	5
na	283	222	293	233	539	737	5
para	297	222	315	233	539	737	5
reducir	319	222	349	233	539	737	5
los	352	222	364	233	539	737	5
niveles	368	222	397	233	539	737	5
circulantes	400	222	446	233	539	737	5
de	449	222	459	233	539	737	5
IGF1,	283	233	304	244	539	737	5
aunque	306	233	336	244	539	737	5
fueron	338	233	365	244	539	737	5
infructuosos	367	233	419	244	539	737	5
27	419	234	424	240	539	737	5
.	424	233	426	244	539	737	5
A	428	233	434	244	539	737	5
pesar	436	233	459	244	539	737	5
de	283	244	294	255	539	737	5
estos	297	244	319	255	539	737	5
resultados	322	244	365	255	539	737	5
negativos	368	244	408	255	539	737	5
iniciales,	411	244	447	255	539	737	5
se	450	244	459	255	539	737	5
han	283	255	299	266	539	737	5
realizado	301	255	338	266	539	737	5
otras	340	255	362	266	539	737	5
propuestas	364	255	410	266	539	737	5
en	412	255	422	266	539	737	5
este	424	255	441	266	539	737	5
sen-	443	255	459	266	539	737	5
tido	283	266	300	277	539	737	5
como	304	266	326	277	539	737	5
anticuerpos	330	266	379	277	539	737	5
específicos	383	266	429	277	539	737	5
contra	432	266	459	277	539	737	5
el	283	277	291	288	539	737	5
ligando	295	277	325	288	539	737	5
o	330	277	335	288	539	737	5
antagonistas	339	277	391	288	539	737	5
de	396	277	406	288	539	737	5
la	410	277	418	288	539	737	5
hormona	422	277	459	288	539	737	5
del	283	288	296	299	539	737	5
crecimiento	299	288	348	299	539	737	5
con	350	288	365	299	539	737	5
resultados	368	288	411	299	539	737	5
preclínicos	414	288	459	299	539	737	5
interesantes.	283	299	336	310	539	737	5
Así,	340	299	355	310	539	737	5
Goya	359	299	380	310	539	737	5
y	384	299	389	310	539	737	5
col	393	299	405	310	539	737	5
utilizaron	409	299	448	310	539	737	5
el	452	299	459	310	539	737	5
KM1468	283	310	316	321	539	737	5
(anticuerpo	320	310	368	321	539	737	5
contra	373	310	399	321	539	737	5
IGF-I	404	310	422	321	539	737	5
e	426	310	431	321	539	737	5
IGF-II)	435	310	459	321	539	737	5
en	283	321	293	331	539	737	5
un	297	321	308	331	539	737	5
modelo	311	321	342	331	539	737	5
murino	346	321	375	331	539	737	5
mostrando	379	321	424	331	539	737	5
su	428	321	437	331	539	737	5
utili-	441	321	459	331	539	737	5
dad	283	331	299	342	539	737	5
para	302	331	321	342	539	737	5
evitar	324	331	348	342	539	737	5
la	351	331	358	342	539	737	5
formación	362	331	403	342	539	737	5
y	407	331	412	342	539	737	5
progresión	415	331	459	342	539	737	5
de	283	342	294	353	539	737	5
metástasis	297	342	340	353	539	737	5
óseas	343	342	367	353	539	737	5
28	367	343	372	349	539	737	5
.	372	342	374	353	539	737	5
Otra	377	342	396	353	539	737	5
experiencia	399	342	446	353	539	737	5
en	449	342	459	353	539	737	5
este	283	353	300	364	539	737	5
sentido	304	353	335	364	539	737	5
es	339	353	348	364	539	737	5
la	351	353	359	364	539	737	5
de	362	353	372	364	539	737	5
Divisova	376	353	411	364	539	737	5
y	415	353	420	364	539	737	5
col,	424	353	439	364	539	737	5
esta	442	353	459	364	539	737	5
vez	283	364	297	375	539	737	5
utilizando	301	364	342	375	539	737	5
el	345	364	352	375	539	737	5
pegvisomant	356	364	408	375	539	737	5
(un	412	364	426	375	539	737	5
antago-	429	364	459	375	539	737	5
nista	283	375	303	386	539	737	5
de	306	375	316	386	539	737	5
la	318	375	325	386	539	737	5
GH),	327	375	346	386	539	737	5
mostrando	348	375	393	386	539	737	5
que	395	375	410	386	539	737	5
su	413	375	422	386	539	737	5
adminis-	424	375	459	386	539	737	5
tración	283	386	313	397	539	737	5
intraperitoneal	315	386	377	397	539	737	5
suprimía	379	386	415	397	539	737	5
en	418	386	428	397	539	737	5
un	430	386	440	397	539	737	5
60%	443	386	459	397	539	737	5
los	283	397	296	408	539	737	5
niveles	300	397	329	408	539	737	5
hepáticos	334	397	374	408	539	737	5
de	379	397	389	408	539	737	5
RNA	394	397	412	408	539	737	5
mensajero	417	397	459	408	539	737	5
hepático	283	408	319	419	539	737	5
y	322	408	326	419	539	737	5
un	329	408	339	419	539	737	5
70-80%	341	408	370	419	539	737	5
los	372	408	384	419	539	737	5
niveles	386	408	415	419	539	737	5
séricos	417	408	447	419	539	737	5
de	449	408	459	419	539	737	5
IGF-I.	283	419	304	430	539	737	5
Este	308	419	326	430	539	737	5
efecto	330	419	355	430	539	737	5
del	359	419	371	430	539	737	5
pegvisomant	375	419	428	430	539	737	5
se	432	419	441	430	539	737	5
tra-	445	419	459	430	539	737	5
dujo	283	430	302	441	539	737	5
en	305	430	315	441	539	737	5
una	318	430	333	441	539	737	5
respuesta	336	430	376	441	539	737	5
en	380	430	389	441	539	737	5
los	393	430	405	441	539	737	5
xenoinjertos	408	430	459	441	539	737	5
MCF-7	283	441	309	452	539	737	5
de	311	441	321	452	539	737	5
cáncer	324	441	351	452	539	737	5
de	354	441	364	452	539	737	5
mama	366	441	391	452	539	737	5
en	394	441	403	452	539	737	5
ratones,	406	441	439	452	539	737	5
aun-	442	441	459	452	539	737	5
que	283	452	299	462	539	737	5
no	301	452	312	462	539	737	5
fue	314	452	327	462	539	737	5
eficaz	330	452	353	462	539	737	5
en	356	452	366	462	539	737	5
los	368	452	380	462	539	737	5
xenoinjertos	383	452	434	462	539	737	5
MDA-	437	452	459	462	539	737	5
231	283	462	298	473	539	737	5
o	300	462	305	473	539	737	5
MDA-435	307	462	344	473	539	737	5
29	344	463	349	469	539	737	5
.	349	463	351	473	539	737	5
Bloquear	283	491	326	503	539	737	5
al	329	491	338	503	539	737	5
receptor	341	491	381	503	539	737	5
extracelularmente	283	503	370	515	539	737	5
El	298	520	305	531	539	737	5
dominio	308	520	342	531	539	737	5
extracelular	345	520	394	531	539	737	5
del	397	520	409	531	539	737	5
receptor	412	520	447	531	539	737	5
es	450	520	459	531	539	737	5
una	283	531	299	542	539	737	5
diana	303	531	326	542	539	737	5
interesante	331	531	377	542	539	737	5
para	382	531	400	542	539	737	5
generar	405	531	436	542	539	737	5
anti-	441	531	459	542	539	737	5
cuerpos	283	542	317	553	539	737	5
monoclonales,	320	542	380	553	539	737	5
como	383	542	406	553	539	737	5
ha	410	542	420	553	539	737	5
ocurrido	423	542	459	553	539	737	5
en	283	553	293	564	539	737	5
otro	296	553	313	564	539	737	5
tipo	315	553	331	564	539	737	5
de	334	553	344	564	539	737	5
dianas	346	553	373	564	539	737	5
moleculares	375	553	425	564	539	737	5
como	427	553	450	564	539	737	5
el	452	553	459	564	539	737	5
HER-2	283	564	308	575	539	737	5
(trastuzumab)	310	564	369	575	539	737	5
o	371	564	376	575	539	737	5
el	378	564	385	575	539	737	5
EGFR	387	564	409	575	539	737	5
(cetuximab,	410	564	459	575	539	737	5
panitumumab).	283	575	346	586	539	737	5
Existen	298	589	328	600	539	737	5
distintos	331	589	367	600	539	737	5
anticuerpos	370	589	419	600	539	737	5
contra	422	589	449	600	539	737	5
el	452	589	459	600	539	737	5
IGFR1	283	600	307	611	539	737	5
que	309	600	324	611	539	737	5
se	326	600	335	611	539	737	5
han	337	600	352	611	539	737	5
estudiado	354	600	395	611	539	737	5
en	396	600	406	611	539	737	5
ensayos	408	600	441	611	539	737	5
pre-	443	600	459	611	539	737	5
clínicos.	283	611	317	621	539	737	5
Actualmente	320	611	372	621	539	737	5
el	374	611	381	621	539	737	5
que	383	611	399	621	539	737	5
se	401	611	410	621	539	737	5
conoce	412	611	442	621	539	737	5
con	444	611	459	621	539	737	5
más	283	621	300	632	539	737	5
detalle	304	621	332	632	539	737	5
es	336	621	345	632	539	737	5
el	349	621	356	632	539	737	5
CP-751871	360	621	402	632	539	737	5
30,31	402	622	414	628	539	737	5
.	414	621	416	632	539	737	5
La	420	621	430	632	539	737	5
toxici-	434	621	459	632	539	737	5
dad	283	632	299	643	539	737	5
con	301	632	316	643	539	737	5
este	319	632	336	643	539	737	5
anticuerpo	338	632	383	643	539	737	5
ha	385	632	395	643	539	737	5
sido	397	632	415	643	539	737	5
aceptable,	417	632	459	643	539	737	5
siendo	283	643	311	654	539	737	5
su	313	643	322	654	539	737	5
principal	324	643	361	654	539	737	5
beneficio	363	643	400	654	539	737	5
el	402	643	409	654	539	737	5
aumento	411	643	447	654	539	737	5
de	449	643	459	654	539	737	5
417	446	664	459	676	539	737	5
01/03/10	462	716	486	726	539	737	5
17:36	491	716	506	726	539	737	5
J.	79	64	84	73	539	737	6
Bosch-Barrera	86	64	126	73	539	737	6
y	128	64	131	73	539	737	6
otros	133	64	147	73	539	737	6
la	79	89	87	100	539	737	6
tasa	90	89	107	100	539	737	6
de	110	89	120	100	539	737	6
respuestas	123	89	167	100	539	737	6
en	171	89	181	100	539	737	6
combinación	184	89	237	100	539	737	6
con	240	89	255	100	539	737	6
quimioterapia	79	100	137	111	539	737	6
en	140	100	150	111	539	737	6
pacientes	152	100	192	111	539	737	6
con	194	100	209	111	539	737	6
carcinoma	212	100	255	111	539	737	6
no	79	111	90	122	539	737	6
microcítico	94	111	140	122	539	737	6
de	144	111	154	122	539	737	6
pulmón,	158	111	192	122	539	737	6
especialmente	196	111	255	122	539	737	6
en	79	122	89	133	539	737	6
los	92	122	104	133	539	737	6
subtipos	107	122	143	133	539	737	6
histológicos	146	122	196	133	539	737	6
de	199	122	209	133	539	737	6
carcinoma	212	122	255	133	539	737	6
escamoso.	79	133	123	143	539	737	6
En	125	133	135	143	539	737	6
el	138	133	145	143	539	737	6
Congreso	147	133	186	143	539	737	6
de	188	133	198	143	539	737	6
la	201	133	208	143	539	737	6
Asociación	210	133	255	143	539	737	6
de	79	143	89	154	539	737	6
la	95	143	102	154	539	737	6
Sociedad	107	143	144	154	539	737	6
Americana	149	143	193	154	539	737	6
de	198	143	209	154	539	737	6
Oncología	214	143	255	154	539	737	6
(ASCO)	79	154	110	165	539	737	6
del	114	154	126	165	539	737	6
año	130	154	145	165	539	737	6
2008	149	154	168	165	539	737	6
se	172	154	181	165	539	737	6
comunicaron	185	154	239	165	539	737	6
los	243	154	255	165	539	737	6
resultados	79	165	123	176	539	737	6
preliminares	125	165	177	176	539	737	6
del	180	165	192	176	539	737	6
estudio	195	165	226	176	539	737	6
fase	228	165	245	176	539	737	6
III	248	165	255	176	539	737	6
que	79	176	95	187	539	737	6
analiza	99	176	127	187	539	737	6
el	131	176	139	187	539	737	6
esquema	143	176	179	187	539	737	6
de	183	176	193	187	539	737	6
quimioterapia	198	176	255	187	539	737	6
estándar	79	187	115	198	539	737	6
de	118	187	128	198	539	737	6
taxol	131	187	151	198	539	737	6
(200	154	187	172	198	539	737	6
mg/m2)	174	187	206	198	539	737	6
y	209	187	214	198	539	737	6
carbopla-	216	187	255	198	539	737	6
tino	79	197	96	208	539	737	6
(AUC	98	197	119	208	539	737	6
de	122	197	132	208	539	737	6
6)	134	197	142	208	539	737	6
con	144	197	160	208	539	737	6
o	162	197	167	208	539	737	6
sin	169	197	181	208	539	737	6
CP-751871	184	197	225	208	539	737	6
en	227	197	237	208	539	737	6
car-	240	197	255	208	539	737	6
cinoma	79	208	109	219	539	737	6
no	113	208	123	219	539	737	6
microcítico	127	208	173	219	539	737	6
de	177	208	187	219	539	737	6
pulmón.	190	208	224	219	539	737	6
En	228	208	238	219	539	737	6
ese	241	208	255	219	539	737	6
momento	79	219	118	230	539	737	6
se	121	219	130	230	539	737	6
disponía	133	219	168	230	539	737	6
de	170	219	181	230	539	737	6
la	183	219	190	230	539	737	6
información	193	219	242	230	539	737	6
de	245	219	255	230	539	737	6
143	79	230	93	241	539	737	6
pacientes	95	230	135	241	539	737	6
para	137	230	155	241	539	737	6
el	157	230	165	241	539	737	6
objetivo	167	230	200	241	539	737	6
primario	202	230	238	241	539	737	6
que	240	230	255	241	539	737	6
era	79	241	93	252	539	737	6
tasa	95	241	112	252	539	737	6
de	115	241	125	252	539	737	6
respuestas	128	241	172	252	539	737	6
objetivas	175	241	212	252	539	737	6
según	215	241	239	252	539	737	6
cri-	242	241	255	252	539	737	6
terios	79	252	103	263	539	737	6
RECIST.	106	252	137	263	539	737	6
Se	140	252	149	263	539	737	6
apreció	152	252	183	263	539	737	6
con	186	252	201	263	539	737	6
este	204	252	221	263	539	737	6
análisis	224	252	255	263	539	737	6
una	79	262	94	273	539	737	6
mejoría	97	262	129	273	539	737	6
significativa	131	262	181	273	539	737	6
a	184	262	188	273	539	737	6
favor	191	262	212	273	539	737	6
del	215	262	228	273	539	737	6
grupo	231	262	255	273	539	737	6
experimental	79	273	133	284	539	737	6
(51%	136	273	156	284	539	737	6
vs	159	273	167	284	539	737	6
36%,	170	273	189	284	539	737	6
p<0,001).	192	273	229	284	539	737	6
Cuan-	232	273	255	284	539	737	6
do	79	284	90	295	539	737	6
se	93	284	102	295	539	737	6
analizó	105	284	134	295	539	737	6
el	137	284	144	295	539	737	6
subgrupo	147	284	186	295	539	737	6
de	189	284	199	295	539	737	6
paciente	202	284	237	295	539	737	6
con	240	284	255	295	539	737	6
histología	79	295	120	306	539	737	6
escamosa	122	295	162	306	539	737	6
esta	164	295	181	306	539	737	6
diferencia	183	295	223	306	539	737	6
fue	225	295	238	306	539	737	6
aún	240	295	255	306	539	737	6
más	79	306	96	317	539	737	6
llamativa	100	306	138	317	539	737	6
(72%	142	306	162	317	539	737	6
vs	167	306	176	317	539	737	6
42%,	180	306	199	317	539	737	6
p<0,001).	203	306	240	317	539	737	6
En	245	306	255	317	539	737	6
cuanto	79	317	108	327	539	737	6
a	110	317	115	327	539	737	6
la	118	317	125	327	539	737	6
toxicidad,	128	317	168	327	539	737	6
se	171	317	180	327	539	737	6
pudieron	183	317	220	327	539	737	6
analizar	223	317	255	327	539	737	6
en	79	327	89	338	539	737	6
ese	91	327	105	338	539	737	6
momento	106	327	146	338	539	737	6
los	147	327	159	338	539	737	6
datos	161	327	184	338	539	737	6
de	186	327	196	338	539	737	6
178	198	327	212	338	539	737	6
pacientes,	213	327	255	338	539	737	6
comunicándose	79	338	144	349	539	737	6
una	147	338	162	349	539	737	6
toxicidad	164	338	202	349	539	737	6
grado	205	338	229	349	539	737	6
3-4	231	338	243	349	539	737	6
de	245	338	255	349	539	737	6
hiperglucemia	79	349	138	360	539	737	6
(11%	140	349	160	360	539	737	6
vs	163	349	172	360	539	737	6
4%),	175	349	193	360	539	737	6
astenia	196	349	225	360	539	737	6
(9%	228	349	243	360	539	737	6
vs	246	349	255	360	539	737	6
7%)	79	360	95	371	539	737	6
y	97	360	102	371	539	737	6
neutropenia	104	360	154	371	539	737	6
(14%	156	360	176	371	539	737	6
vs	178	360	187	371	539	737	6
14%)	190	360	210	371	539	737	6
como	212	360	235	371	539	737	6
toxi-	237	360	255	371	539	737	6
cidades	79	371	111	382	539	737	6
más	115	371	132	382	539	737	6
reseñables	136	371	180	382	539	737	6
32	180	371	185	378	539	737	6
.	185	371	188	382	539	737	6
Otros	192	371	215	382	539	737	6
anticuer-	219	371	255	382	539	737	6
pos	79	381	94	392	539	737	6
de	98	381	108	392	539	737	6
distintas	111	381	146	392	539	737	6
compañías	150	381	194	392	539	737	6
farmacéuticas	198	381	255	392	539	737	6
que	79	392	95	403	539	737	6
están	97	392	119	403	539	737	6
siendo	121	392	149	403	539	737	6
estudiados	151	392	196	403	539	737	6
actúan	198	392	226	403	539	737	6
contra	228	392	255	403	539	737	6
el	79	403	87	414	539	737	6
IGFR1	89	403	113	414	539	737	6
con	116	403	131	414	539	737	6
un	133	403	144	414	539	737	6
perfil	146	403	168	414	539	737	6
de	171	403	181	414	539	737	6
tolerancia	183	403	224	414	539	737	6
similar	227	403	255	414	539	737	6
al	79	414	87	425	539	737	6
CP-751871	90	414	131	425	539	737	6
33-37	131	415	144	421	539	737	6
.	144	414	146	425	539	737	6
Se	149	414	159	425	539	737	6
ha	162	414	172	425	539	737	6
detectado	176	414	217	425	539	737	6
en	220	414	230	425	539	737	6
estos	233	414	255	425	539	737	6
estudios	79	425	114	436	539	737	6
clínicos	119	425	151	436	539	737	6
la	156	425	163	436	539	737	6
presencia	168	425	208	436	539	737	6
de	213	425	223	436	539	737	6
un	228	425	238	436	539	737	6
au-	243	425	255	436	539	737	6
mento	79	436	105	447	539	737	6
de	108	436	119	447	539	737	6
IGF1	122	436	140	447	539	737	6
y	143	436	147	447	539	737	6
hormona	151	436	188	447	539	737	6
del	191	436	203	447	539	737	6
crecimiento	206	436	255	447	539	737	6
circulante	79	446	120	457	539	737	6
que	123	446	138	457	539	737	6
era	140	446	153	457	539	737	6
previsible,	156	446	199	457	539	737	6
así	201	446	212	457	539	737	6
como	215	446	238	457	539	737	6
una	240	446	255	457	539	737	6
hiperglicemia	79	457	135	468	539	737	6
31,38,39	135	458	154	464	539	737	6
.	154	457	156	468	539	737	6
No	159	457	171	468	539	737	6
hay	174	457	189	468	539	737	6
evidencia	192	457	232	468	539	737	6
a	235	457	239	468	539	737	6
día	243	457	255	468	539	737	6
de	79	468	89	479	539	737	6
hoy	93	468	108	479	539	737	6
de	112	468	122	479	539	737	6
que	126	468	141	479	539	737	6
el	144	468	152	479	539	737	6
aumento	155	468	191	479	539	737	6
de	195	468	205	479	539	737	6
IGF1	208	468	226	479	539	737	6
pueda	230	468	255	479	539	737	6
superar	79	479	111	490	539	737	6
el	114	479	121	490	539	737	6
bloqueo	123	479	157	490	539	737	6
que	159	479	174	490	539	737	6
supone	177	479	207	490	539	737	6
el	209	479	216	490	539	737	6
anticuer-	219	479	255	490	539	737	6
po	79	490	90	501	539	737	6
en	92	490	102	501	539	737	6
el	104	490	111	501	539	737	6
IGFR1	114	490	137	501	539	737	6
que	140	490	155	501	539	737	6
pudiera	157	490	189	501	539	737	6
contrarrestar	191	490	246	501	539	737	6
el	248	490	255	501	539	737	6
beneficio	79	501	117	511	539	737	6
de	120	501	130	511	539	737	6
este	134	501	151	511	539	737	6
tratamiento	154	501	202	511	539	737	6
de	205	501	215	511	539	737	6
anticuer-	219	501	255	511	539	737	6
po	79	511	90	522	539	737	6
monoclonal.	92	511	143	522	539	737	6
fase	278	89	294	100	539	737	6
muy	297	89	315	100	539	737	6
precoz	319	89	346	100	539	737	6
de	350	89	360	100	539	737	6
su	363	89	373	100	539	737	6
desarrollo,	376	89	420	100	539	737	6
habién-	423	89	454	100	539	737	6
dose	278	100	297	111	539	737	6
realizado	302	100	339	111	539	737	6
únicamente	344	100	392	111	539	737	6
ensayos	396	100	429	111	539	737	6
clíni-	434	100	454	111	539	737	6
cos	278	111	292	122	539	737	6
fase	294	111	311	122	539	737	6
I	313	111	316	122	539	737	6
de	318	111	328	122	539	737	6
algunos	330	111	362	122	539	737	6
de	365	111	375	122	539	737	6
ellos	377	111	396	122	539	737	6
40-45	396	112	409	118	539	737	6
.	409	111	411	122	539	737	6
Metformina	278	139	333	151	539	737	6
Algunos	292	157	325	168	539	737	6
estudios	327	157	362	168	539	737	6
epidemiológicos	364	157	432	168	539	737	6
mos-	434	157	454	168	539	737	6
traron	278	167	303	178	539	737	6
el	306	167	313	178	539	737	6
papel	316	167	339	178	539	737	6
protector	342	167	381	178	539	737	6
de	383	167	393	178	539	737	6
la	396	167	403	178	539	737	6
metformina	406	167	454	178	539	737	6
en	278	178	288	189	539	737	6
la	291	178	298	189	539	737	6
prevención	301	178	347	189	539	737	6
del	350	178	362	189	539	737	6
cáncer	365	178	393	189	539	737	6
4	393	179	396	185	539	737	6
.	396	178	398	189	539	737	6
Se	401	178	410	189	539	737	6
considera	413	178	454	189	539	737	6
a	278	189	282	200	539	737	6
este	286	189	303	200	539	737	6
fármaco	306	189	339	200	539	737	6
como	343	189	366	200	539	737	6
un	369	189	379	200	539	737	6
sensibilizador	383	189	440	200	539	737	6
de	443	189	454	200	539	737	6
la	278	200	285	211	539	737	6
insulina	289	200	321	211	539	737	6
(actuando	325	200	367	211	539	737	6
como	371	200	394	211	539	737	6
un	398	200	409	211	539	737	6
antidiabé-	413	200	454	211	539	737	6
tico	278	211	293	222	539	737	6
oral),	297	211	319	222	539	737	6
aunque	323	211	353	222	539	737	6
actualmente	357	211	408	222	539	737	6
se	411	211	420	222	539	737	6
sugiere	424	211	454	222	539	737	6
que	278	222	293	233	539	737	6
es	295	222	304	233	539	737	6
un	307	222	317	233	539	737	6
activador	320	222	359	233	539	737	6
de	361	222	371	233	539	737	6
la	373	222	381	233	539	737	6
vía	383	222	395	233	539	737	6
AMPK-LKB1.	397	222	448	233	539	737	6
En	292	236	302	247	539	737	6
el	308	236	315	247	539	737	6
hígado	320	236	348	247	539	737	6
la	353	236	361	247	539	737	6
activación	366	236	408	247	539	737	6
de	414	236	424	247	539	737	6
la	429	236	436	247	539	737	6
vía	441	236	454	247	539	737	6
AMPK-LKB1	278	247	327	257	539	737	6
inhibe	329	247	355	257	539	737	6
la	358	247	365	257	539	737	6
gluconeogénesis	368	247	436	257	539	737	6
y	439	247	444	257	539	737	6
la	446	247	454	257	539	737	6
salida	278	257	302	268	539	737	6
de	305	257	315	268	539	737	6
glucosa	319	257	350	268	539	737	6
del	354	257	366	268	539	737	6
hígado,	370	257	400	268	539	737	6
disminuyen-	404	257	454	268	539	737	6
do	278	268	288	279	539	737	6
por	291	268	305	279	539	737	6
tanto	308	268	330	279	539	737	6
el	332	268	339	279	539	737	6
nivel	342	268	362	279	539	737	6
de	364	268	374	279	539	737	6
glucemia	377	268	414	279	539	737	6
y	416	268	421	279	539	737	6
en	424	268	433	279	539	737	6
con-	436	268	454	279	539	737	6
secuencia	278	279	318	290	539	737	6
el	321	279	329	290	539	737	6
nivel	331	279	351	290	539	737	6
de	354	279	364	290	539	737	6
insulinemia	367	279	414	290	539	737	6
46	414	280	420	286	539	737	6
.	420	279	422	290	539	737	6
A	425	279	431	290	539	737	6
nivel	434	279	454	290	539	737	6
celular,	278	290	307	301	539	737	6
se	311	290	320	301	539	737	6
ha	323	290	333	301	539	737	6
visto	336	290	357	301	539	737	6
que	360	290	375	301	539	737	6
en	379	290	388	301	539	737	6
las	392	290	403	301	539	737	6
células	407	290	435	301	539	737	6
epi-	439	290	454	301	539	737	6
teliales	278	301	307	312	539	737	6
transformadas	312	301	372	312	539	737	6
actuaría	377	301	410	312	539	737	6
como	415	301	438	312	539	737	6
un	443	301	454	312	539	737	6
inhibidor	278	312	316	323	539	737	6
de	319	312	330	323	539	737	6
la	333	312	340	323	539	737	6
proliferación	344	312	397	323	539	737	6
47,48	397	312	409	319	539	737	6
.	409	312	411	323	539	737	6
Así	415	312	428	323	539	737	6
pues,	432	312	454	323	539	737	6
la	278	323	285	334	539	737	6
metformina	287	323	335	334	539	737	6
puede	337	323	363	334	539	737	6
estar	365	323	386	334	539	737	6
actuando	388	323	427	334	539	737	6
desde	429	323	454	334	539	737	6
un	278	334	288	344	539	737	6
punto	290	334	315	344	539	737	6
de	317	334	327	344	539	737	6
vista	329	334	349	344	539	737	6
endocrino	351	334	393	344	539	737	6
disminuyendo	395	334	454	344	539	737	6
la	278	344	285	355	539	737	6
cantidad	288	344	324	355	539	737	6
de	327	344	338	355	539	737	6
ligando	341	344	371	355	539	737	6
disponible	374	344	418	355	539	737	6
en	421	344	431	355	539	737	6
plas-	434	344	454	355	539	737	6
ma,	278	355	293	366	539	737	6
y	296	355	301	366	539	737	6
desde	305	355	329	366	539	737	6
un	333	355	344	366	539	737	6
punto	347	355	372	366	539	737	6
de	375	355	385	366	539	737	6
vista	389	355	409	366	539	737	6
molecular	412	355	454	366	539	737	6
mediante	278	366	316	377	539	737	6
la	320	366	327	377	539	737	6
vía	330	366	343	377	539	737	6
AMPK-LKB1	346	366	395	377	539	737	6
inhibiendo	399	366	443	377	539	737	6
la	446	366	454	377	539	737	6
cascada	278	377	311	388	539	737	6
de	316	377	326	388	539	737	6
la	331	377	338	388	539	737	6
mTOR	343	377	369	388	539	737	6
relacionada	374	377	421	388	539	737	6
con	426	377	441	388	539	737	6
la	446	377	454	388	539	737	6
síntesis	278	388	309	399	539	737	6
proteica,	311	388	348	399	539	737	6
biogénesis	350	388	393	399	539	737	6
de	396	388	406	399	539	737	6
ribosomas,	408	388	454	399	539	737	6
transcripción	278	399	333	410	539	737	6
y	335	399	340	410	539	737	6
organización	343	399	395	410	539	737	6
actínica.	397	399	432	410	539	737	6
CONSIDERACIONES	278	427	371	439	539	737	6
FINALES	374	427	414	439	539	737	6
El	94	565	101	576	539	737	6
dominio	108	565	142	576	539	737	6
intracelular	149	565	196	576	539	737	6
tirosinquina-	203	565	255	576	539	737	6
sa	79	576	88	586	539	737	6
también	92	576	125	586	539	737	6
ha	129	576	139	586	539	737	6
sido	143	576	160	586	539	737	6
la	164	576	171	586	539	737	6
diana	174	576	197	586	539	737	6
molecular	200	576	241	586	539	737	6
de	245	576	255	586	539	737	6
algunos	79	586	111	597	539	737	6
fármacos	115	586	153	597	539	737	6
en	156	586	166	597	539	737	6
otras	170	586	191	597	539	737	6
vías	195	586	211	597	539	737	6
de	215	586	225	597	539	737	6
señali-	229	586	255	597	539	737	6
zación	79	597	106	608	539	737	6
celular	109	597	137	608	539	737	6
como	140	597	163	608	539	737	6
por	166	597	181	608	539	737	6
ejemplo	184	597	217	608	539	737	6
en	220	597	230	608	539	737	6
la	233	597	240	608	539	737	6
vía	243	597	255	608	539	737	6
del	79	608	92	619	539	737	6
HER2	95	608	117	619	539	737	6
(lapatinib)	120	608	164	619	539	737	6
o	167	608	172	619	539	737	6
del	175	608	188	619	539	737	6
EGFR	191	608	213	619	539	737	6
(gefitinib,	216	608	255	619	539	737	6
erlotinib).	79	619	120	630	539	737	6
La	292	445	302	455	539	737	6
vía	304	445	316	455	539	737	6
de	318	445	328	455	539	737	6
señalización	330	445	381	455	539	737	6
de	383	445	393	455	539	737	6
la	395	445	403	455	539	737	6
insulina	405	445	437	455	539	737	6
y	439	445	444	455	539	737	6
el	446	445	454	455	539	737	6
IGF	278	455	291	466	539	737	6
tiene	294	455	315	466	539	737	6
un	318	455	328	466	539	737	6
importante	331	455	377	466	539	737	6
papel	380	455	403	466	539	737	6
en	406	455	416	466	539	737	6
las	419	455	431	466	539	737	6
célu-	434	455	454	466	539	737	6
las	278	466	289	477	539	737	6
cancerígenas	291	466	345	477	539	737	6
a	347	466	352	477	539	737	6
raíz	354	466	369	477	539	737	6
de	371	466	381	477	539	737	6
los	383	466	395	477	539	737	6
datos	397	466	420	477	539	737	6
de	421	466	431	477	539	737	6
labo-	433	466	454	477	539	737	6
ratorio	278	477	306	488	539	737	6
y	308	477	313	488	539	737	6
estudios	315	477	350	488	539	737	6
poblacionales	352	477	409	488	539	737	6
realizados	412	477	454	488	539	737	6
hasta	278	488	300	499	539	737	6
la	303	488	310	499	539	737	6
fecha.	313	488	338	499	539	737	6
Se	341	488	350	499	539	737	6
conocen	353	488	388	499	539	737	6
varios	391	488	416	499	539	737	6
ligandos	419	488	454	499	539	737	6
de	278	499	288	510	539	737	6
la	291	499	298	510	539	737	6
vía	301	499	313	510	539	737	6
(insulina,	316	499	354	510	539	737	6
IGF1,	357	499	378	510	539	737	6
IGF2),	381	499	405	510	539	737	6
que	408	499	423	510	539	737	6
actúan	426	499	454	510	539	737	6
en	278	510	288	521	539	737	6
distintos	291	510	327	521	539	737	6
receptores	330	510	374	521	539	737	6
de	377	510	387	521	539	737	6
la	390	510	397	521	539	737	6
insulina	400	510	432	521	539	737	6
(iso-	436	510	454	521	539	737	6
formas	278	521	306	532	539	737	6
IRA,	309	521	326	532	539	737	6
IRB)	329	521	347	532	539	737	6
y	350	521	355	532	539	737	6
distintos	358	521	394	532	539	737	6
IGFRs	397	521	421	532	539	737	6
(IGFR1,	424	521	454	532	539	737	6
IGFR2)	278	532	305	543	539	737	6
que	307	532	322	543	539	737	6
además	324	532	356	543	539	737	6
pueden	358	532	388	543	539	737	6
ser	390	532	403	543	539	737	6
híbridos	405	532	439	543	539	737	6
en-	441	532	454	543	539	737	6
tre	278	542	289	553	539	737	6
ellos.	292	542	313	553	539	737	6
Una	316	542	332	553	539	737	6
vez	334	542	348	553	539	737	6
activados	351	542	390	553	539	737	6
los	393	542	405	553	539	737	6
receptores,	407	542	454	553	539	737	6
la	278	553	285	564	539	737	6
transducción	288	553	342	564	539	737	6
de	345	553	355	564	539	737	6
señales	357	553	388	564	539	737	6
se	391	553	400	564	539	737	6
a	432	553	437	564	539	737	6
tra-	439	553	454	564	539	737	6
vés	278	564	292	575	539	737	6
de	294	564	305	575	539	737	6
la	307	564	315	575	539	737	6
vía	317	564	329	575	539	737	6
PI3K-Akt	332	564	367	575	539	737	6
y	370	564	375	575	539	737	6
RAS-MAPK	377	564	421	575	539	737	6
promo-	424	564	454	575	539	737	6
viendo	278	575	306	586	539	737	6
la	309	575	317	586	539	737	6
proliferación	320	575	373	586	539	737	6
celular	377	575	405	586	539	737	6
y	409	575	414	586	539	737	6
mecanis-	417	575	454	586	539	737	6
mos	278	586	295	597	539	737	6
antiapoptóticos.	298	586	365	597	539	737	6
Sin	368	586	381	597	539	737	6
embargo,	384	586	422	597	539	737	6
no	425	586	436	597	539	737	6
hay	439	586	454	597	539	737	6
que	278	597	293	608	539	737	6
olvidar	295	597	324	608	539	737	6
que	326	597	341	608	539	737	6
el	343	597	351	608	539	737	6
IGFR2	353	597	376	608	539	737	6
no	378	597	389	608	539	737	6
presenta	391	597	427	608	539	737	6
activi-	429	597	454	608	539	737	6
dad	278	608	293	619	539	737	6
intracelular	297	608	344	619	539	737	6
comportándose	348	608	413	619	539	737	6
como	417	608	439	619	539	737	6
un	443	608	454	619	539	737	6
gen	278	619	292	630	539	737	6
supresor	295	619	331	630	539	737	6
de	334	619	344	630	539	737	6
tumores.	346	619	382	630	539	737	6
En	94	633	104	643	539	737	6
el	107	633	114	643	539	737	6
caso	117	633	136	643	539	737	6
de	139	633	149	643	539	737	6
la	152	633	159	643	539	737	6
vía	162	633	174	643	539	737	6
de	177	633	187	643	539	737	6
la	190	633	197	643	539	737	6
insulina	200	633	232	643	539	737	6
y	235	633	240	643	539	737	6
del	242	633	255	643	539	737	6
IGF	79	643	93	654	539	737	6
estos	96	643	118	654	539	737	6
fármacos	122	643	160	654	539	737	6
se	163	643	172	654	539	737	6
encuentran	176	643	223	654	539	737	6
en	226	643	236	654	539	737	6
una	240	643	255	654	539	737	6
Esta	292	632	309	643	539	737	6
vía	312	632	324	643	539	737	6
se	327	632	336	643	539	737	6
ha	339	632	349	643	539	737	6
convertido	352	632	397	643	539	737	6
en	400	632	410	643	539	737	6
una	413	632	428	643	539	737	6
diana	431	632	454	643	539	737	6
terapéutica	278	643	325	654	539	737	6
interesante,	329	643	378	654	539	737	6
habiéndose	382	643	430	654	539	737	6
dise-	434	643	454	654	539	737	6
Bloquear	79	536	122	549	539	737	6
al	125	536	134	549	539	737	6
receptor	137	536	177	549	539	737	6
intracelularmente	79	549	164	561	539	737	6
418	79	664	93	676	539	737	6
Libro	38	716	52	726	539	737	6
Anales	53	716	72	726	539	737	6
32-09-03.indb	73	716	110	726	539	737	6
418	115	716	125	726	539	737	6
An.	271	666	282	675	539	737	6
Sist.	283	666	296	675	539	737	6
Sanit.	297	666	314	675	539	737	6
Navar.	315	666	334	675	539	737	6
2009,	336	666	351	675	539	737	6
Vol.	353	666	364	675	539	737	6
32,	366	666	375	675	539	737	6
Nº	377	666	384	675	539	737	6
3,	386	666	391	675	539	737	6
septiembre-diciembre	393	666	454	675	539	737	6
01/03/10	462	716	486	726	539	737	6
17:36	491	716	506	726	539	737	6
La	193	64	202	73	539	737	7
vía	204	64	216	73	539	737	7
de	218	64	227	73	539	737	7
la	229	64	238	73	539	737	7
insulina	239	64	272	73	539	737	7
y	273	64	279	73	539	737	7
el	280	64	289	73	539	737	7
factor	290	64	317	73	539	737	7
de	319	64	328	73	539	737	7
crecimiento	330	64	378	73	539	737	7
similar	379	64	408	73	539	737	7
a	409	64	414	73	539	737	7
la	416	64	425	73	539	737	7
insulina	427	64	460	73	539	737	7
ñado	85	89	106	100	539	737	7
varias	108	89	133	100	539	737	7
estrategias	135	89	180	100	539	737	7
para	182	89	200	100	539	737	7
bloquearla,	203	89	249	100	539	737	7
ya	251	89	261	100	539	737	7
sea	85	100	99	111	539	737	7
actuando	102	100	140	111	539	737	7
en	144	100	154	111	539	737	7
el	157	100	164	111	539	737	7
ligando,	167	100	200	111	539	737	7
en	203	100	213	111	539	737	7
el	216	100	224	111	539	737	7
dominio	227	100	261	111	539	737	7
extracelular	85	111	134	122	539	737	7
o	138	111	144	122	539	737	7
intracelular	148	111	195	122	539	737	7
del	199	111	212	122	539	737	7
receptor	216	111	251	122	539	737	7
o	256	111	261	122	539	737	7
con	85	122	100	133	539	737	7
fármacos	105	122	143	133	539	737	7
antidiabéticos	149	122	207	133	539	737	7
capaces	212	122	245	133	539	737	7
de	251	122	261	133	539	737	7
disminuir	85	133	124	144	539	737	7
los	128	133	140	144	539	737	7
niveles	144	133	172	144	539	737	7
circulantes	176	133	221	144	539	737	7
de	225	133	235	144	539	737	7
ligan-	239	133	261	144	539	737	7
dos	85	144	100	154	539	737	7
y	103	144	108	154	539	737	7
activando	111	144	151	154	539	737	7
la	154	144	162	154	539	737	7
vía	165	144	177	154	539	737	7
AMPK-LKB	180	144	224	154	539	737	7
que	227	144	242	154	539	737	7
blo-	245	144	261	154	539	737	7
quea	85	154	105	165	539	737	7
a	109	154	113	165	539	737	7
la	117	154	124	165	539	737	7
vía	128	154	140	165	539	737	7
de	144	154	154	165	539	737	7
la	157	154	165	165	539	737	7
mTOR.	168	154	196	165	539	737	7
Los	200	154	215	165	539	737	7
datos	218	154	241	165	539	737	7
pre-	245	154	261	165	539	737	7
liminares	85	165	123	176	539	737	7
obtenidos	128	165	169	176	539	737	7
con	174	165	189	176	539	737	7
varios	194	165	219	176	539	737	7
de	224	165	234	176	539	737	7
estos	239	165	261	176	539	737	7
fármacos	85	176	123	187	539	737	7
indican	127	176	157	187	539	737	7
que	161	176	177	187	539	737	7
el	181	176	188	187	539	737	7
bloqueo	192	176	226	187	539	737	7
de	230	176	240	187	539	737	7
esta	244	176	261	187	539	737	7
vía	85	187	97	198	539	737	7
puede	100	187	125	198	539	737	7
ser	129	187	141	198	539	737	7
una	144	187	159	198	539	737	7
nueva	162	187	187	198	539	737	7
arma	190	187	211	198	539	737	7
terapéutica	214	187	261	198	539	737	7
disponible	85	198	128	209	539	737	7
para	131	198	150	209	539	737	7
los	153	198	165	209	539	737	7
pacientes	169	198	208	209	539	737	7
oncológicos	211	198	261	209	539	737	7
en	85	209	95	220	539	737	7
un	97	209	108	220	539	737	7
futuro	110	209	135	220	539	737	7
próximo.	138	209	174	220	539	737	7
BIBLIOGRAFÍA	85	237	156	249	539	737	7
1.C	89	253	104	262	539	737	7
han	104	255	116	262	539	737	7
SJ,	118	253	128	262	539	737	7
S	130	253	135	262	539	737	7
teiner	135	255	154	262	539	737	7
DF.	156	253	167	262	539	737	7
Insulin	170	253	194	262	539	737	7
through	197	253	226	262	539	737	7
the	228	253	240	262	539	737	7
ages:	242	253	261	262	539	737	7
phylogeny	99	262	137	272	539	737	7
of	140	262	147	272	539	737	7
a	149	262	153	272	539	737	7
growth	156	262	182	272	539	737	7
promoting	184	262	222	272	539	737	7
and	225	262	238	272	539	737	7
meta-	241	262	261	272	539	737	7
bolic	99	272	117	282	539	737	7
regulatory	120	272	158	282	539	737	7
hormone.	162	272	197	282	539	737	7
American	200	272	235	282	539	737	7
Zoolo-	238	272	261	282	539	737	7
gist	99	282	112	291	539	737	7
2000;	114	282	133	291	539	737	7
40:	135	282	146	291	539	737	7
213-222.	148	282	177	291	539	737	7
2.D	89	293	105	303	539	737	7
ong	105	295	117	302	539	737	7
MQ,	119	293	134	303	539	737	7
V	136	293	141	303	539	737	7
enable	141	295	162	302	539	737	7
JD,	164	293	175	303	539	737	7
A	177	293	182	303	539	737	7
u	182	295	186	302	539	737	7
N,	188	293	196	303	539	737	7
X	198	293	203	303	539	737	7
u	203	295	207	302	539	737	7
T,	209	293	216	303	539	737	7
P	218	293	223	303	539	737	7
ark	223	295	234	302	539	737	7
SK,	236	293	247	303	539	737	7
C	249	293	255	303	539	737	7
o	255	295	259	302	539	737	7
-	259	293	261	303	539	737	7
ciorva	99	305	119	312	539	737	7
D	121	303	127	312	539	737	7
et	130	303	137	312	539	737	7
al.	139	303	148	312	539	737	7
Quantitative	151	303	196	312	539	737	7
mass	199	303	217	312	539	737	7
spectrome-	220	303	261	312	539	737	7
try	99	312	110	322	539	737	7
identifies	114	312	147	322	539	737	7
insulin	151	312	175	322	539	737	7
signaling	179	312	211	322	539	737	7
targets	214	312	240	322	539	737	7
in	243	312	250	322	539	737	7
C.	254	312	261	322	539	737	7
elegans.	99	322	129	332	539	737	7
Science	131	322	158	332	539	737	7
2007;	160	322	179	332	539	737	7
317:	181	322	196	332	539	737	7
660-663.	198	322	227	332	539	737	7
3.T	89	333	104	343	539	737	7
oyoshima	104	335	133	342	539	737	7
Y,	136	333	142	343	539	737	7
M	145	333	152	343	539	737	7
onson	152	335	171	342	539	737	7
C,	174	333	181	343	539	737	7
D	184	333	190	343	539	737	7
uan	190	335	201	342	539	737	7
C,	204	333	211	343	539	737	7
W	214	333	221	343	539	737	7
u	221	335	225	342	539	737	7
Y,	228	333	235	343	539	737	7
G	237	333	243	343	539	737	7
ao	243	335	251	342	539	737	7
C,	254	333	261	343	539	737	7
Y	99	343	104	352	539	737	7
akar	104	345	119	352	539	737	7
S	121	343	125	352	539	737	7
et	127	343	134	352	539	737	7
al.	137	343	145	352	539	737	7
The	147	343	161	352	539	737	7
role	163	343	177	352	539	737	7
of	179	343	186	352	539	737	7
insulin	189	343	213	352	539	737	7
receptor	215	343	246	352	539	737	7
sig-	248	343	261	352	539	737	7
naling	99	352	121	362	539	737	7
in	124	352	131	362	539	737	7
zebrafish	134	352	167	362	539	737	7
embryogenesis.	170	352	228	362	539	737	7
Endocri-	230	352	261	362	539	737	7
nology	99	362	124	372	539	737	7
2008;	126	362	145	372	539	737	7
149:	147	362	161	372	539	737	7
5996-6005.	163	362	201	372	539	737	7
4.E	89	373	104	383	539	737	7
vans	104	375	117	382	539	737	7
JM,	120	373	132	383	539	737	7
D	135	373	140	383	539	737	7
onnelly	140	375	165	382	539	737	7
LA,	167	373	179	383	539	737	7
E	182	373	187	383	539	737	7
mslie	187	375	202	382	539	737	7
-S	202	373	208	383	539	737	7
mith	208	375	222	382	539	737	7
AM,	225	373	239	383	539	737	7
A	242	373	247	383	539	737	7
lessi	247	375	261	382	539	737	7
DR,	99	383	112	393	539	737	7
M	115	383	122	393	539	737	7
orris	122	385	138	392	539	737	7
AD.	141	383	153	393	539	737	7
Metformin	156	383	195	393	539	737	7
and	198	383	211	393	539	737	7
reduced	214	383	244	393	539	737	7
risk	247	383	261	393	539	737	7
of	99	392	106	402	539	737	7
cancer	108	392	133	402	539	737	7
in	135	392	142	402	539	737	7
diabetic	143	392	173	402	539	737	7
patients.	175	392	206	402	539	737	7
BMJ	208	392	224	402	539	737	7
2005;	226	392	244	402	539	737	7
330:	246	392	261	402	539	737	7
1304-1305.	99	402	137	412	539	737	7
5.	89	413	95	423	539	737	7
B	99	413	104	423	539	737	7
urgess	104	416	125	422	539	737	7
AW.	127	413	140	423	539	737	7
EGFR	142	413	162	423	539	737	7
family:	164	413	189	423	539	737	7
structure	191	413	225	423	539	737	7
physiolo-	227	413	261	423	539	737	7
gy	99	423	108	433	539	737	7
signalling	109	423	144	433	539	737	7
and	146	423	159	433	539	737	7
therapeutic	161	423	203	433	539	737	7
targets.	205	423	232	433	539	737	7
Growth	234	423	261	433	539	737	7
Factors	99	433	126	442	539	737	7
2008;	128	433	147	442	539	737	7
26:	149	433	160	442	539	737	7
263-274.	162	433	191	442	539	737	7
6.R	89	444	104	453	539	737	7
aju	104	446	114	453	539	737	7
TN.	118	444	131	453	539	737	7
A	135	444	140	453	539	737	7
mysterious	144	444	184	453	539	737	7
something:	188	444	228	453	539	737	7
the	232	444	244	453	539	737	7
dis-	248	444	261	453	539	737	7
covery	99	453	124	463	539	737	7
of	128	453	135	463	539	737	7
insulin	138	453	163	463	539	737	7
and	166	453	179	463	539	737	7
the	183	453	194	463	539	737	7
1923	198	453	214	463	539	737	7
Nobel	218	453	239	463	539	737	7
Prize	242	453	261	463	539	737	7
for	99	463	110	473	539	737	7
Frederick	115	463	149	473	539	737	7
G.	154	463	162	473	539	737	7
Banting	167	463	195	473	539	737	7
(1891-1941)	200	463	242	473	539	737	7
and	247	463	261	473	539	737	7
John	99	473	117	482	539	737	7
J.R.	119	473	131	482	539	737	7
Macleod	133	473	164	482	539	737	7
(1876-1935).	166	473	210	482	539	737	7
Acta	212	473	228	482	539	737	7
Paediatr	230	473	261	482	539	737	7
2006;	99	482	118	492	539	737	7
95:	120	482	130	492	539	737	7
1155-1156.	132	482	170	492	539	737	7
7.	89	493	95	503	539	737	7
S	99	493	103	503	539	737	7
almon	103	496	123	503	539	737	7
WD	127	493	140	503	539	737	7
J	144	493	148	503	539	737	7
r	148	496	151	503	539	737	7
,	151	493	153	503	539	737	7
D	158	493	163	503	539	737	7
aughaday	163	496	192	503	539	737	7
W.	197	493	205	503	539	737	7
A	209	493	215	503	539	737	7
hormonally	219	493	261	503	539	737	7
controlled	99	503	137	513	539	737	7
serum	142	503	165	513	539	737	7
factor	170	503	191	513	539	737	7
which	196	503	218	513	539	737	7
stimulates	223	503	261	513	539	737	7
sulfate	99	513	124	523	539	737	7
incorporation	126	513	177	523	539	737	7
by	179	513	189	523	539	737	7
cartilage	191	513	223	523	539	737	7
in	226	513	233	523	539	737	7
vitro.	235	513	255	523	539	737	7
J	257	513	261	523	539	737	7
Lab	99	523	113	532	539	737	7
Clin	115	523	129	532	539	737	7
Med	131	523	147	532	539	737	7
1957;	149	523	168	532	539	737	7
49:	170	523	180	532	539	737	7
825-836	182	523	209	532	539	737	7
8.	89	534	95	543	539	737	7
L	99	534	104	543	539	737	7
aron	104	536	119	543	539	737	7
Z.	125	534	132	543	539	737	7
The	138	534	152	543	539	737	7
somatostatin-GHRH-GH-IGF-I	158	534	261	543	539	737	7
axis.	99	543	116	553	539	737	7
En:	119	543	131	553	539	737	7
Merimee	134	543	166	553	539	737	7
T,	170	543	176	553	539	737	7
Laron	180	543	201	553	539	737	7
Z,	205	543	212	553	539	737	7
eds.	215	543	230	553	539	737	7
Growth	234	543	261	553	539	737	7
hormone,	99	553	134	563	539	737	7
IGF-I	136	553	153	563	539	737	7
and	155	553	168	563	539	737	7
growth:	170	553	198	563	539	737	7
new	200	553	215	563	539	737	7
views	217	553	238	563	539	737	7
of	240	553	247	563	539	737	7
old	249	553	261	563	539	737	7
concepts.	99	563	135	572	539	737	7
Modern	137	563	165	572	539	737	7
endocrinology	168	563	220	572	539	737	7
and	223	563	236	572	539	737	7
diabe-	239	563	261	572	539	737	7
tes,	99	572	112	582	539	737	7
Vol.	115	572	129	582	539	737	7
4.	132	572	139	582	539	737	7
London-Tel	142	572	183	582	539	737	7
Aviv:	186	572	204	582	539	737	7
Freund	207	572	233	582	539	737	7
Publis-	236	572	261	582	539	737	7
hing	99	582	115	592	539	737	7
House	117	582	140	592	539	737	7
Ltd,	142	582	156	592	539	737	7
1996:	158	582	177	592	539	737	7
5-10.	179	582	196	592	539	737	7
9.	89	593	95	603	539	737	7
B	99	593	104	603	539	737	7
erg	104	595	115	602	539	737	7
U,	118	593	126	603	539	737	7
B	129	593	135	603	539	737	7
ang	135	595	146	602	539	737	7
P.	149	593	155	603	539	737	7
Exercise	159	593	189	603	539	737	7
and	193	593	206	603	539	737	7
circulating	210	593	248	603	539	737	7
in-	252	593	261	603	539	737	7
sulin-like	99	603	132	612	539	737	7
growth	134	603	160	612	539	737	7
factor	162	603	184	612	539	737	7
I.	186	603	191	612	539	737	7
Horm	193	603	213	612	539	737	7
Res	216	603	229	612	539	737	7
2004;	231	603	250	612	539	737	7
62	252	603	261	612	539	737	7
Suppl.	99	612	122	622	539	737	7
1:	124	612	130	622	539	737	7
50-58.	132	612	153	622	539	737	7
10.	85	625	95	635	539	737	7
F	99	625	103	635	539	737	7
irth	103	627	116	634	539	737	7
SM,	119	625	132	635	539	737	7
B	136	625	141	635	539	737	7
axter	141	627	158	634	539	737	7
RC.	162	625	174	635	539	737	7
Cellular	177	625	205	635	539	737	7
actions	209	625	235	635	539	737	7
of	239	625	246	635	539	737	7
the	249	625	261	635	539	737	7
insulin-like	99	635	139	644	539	737	7
growth	142	635	168	644	539	737	7
factor	172	635	193	644	539	737	7
binding	197	635	225	644	539	737	7
proteins.	228	635	261	644	539	737	7
Endocr	99	644	125	654	539	737	7
Rev	128	644	141	654	539	737	7
2002;	143	644	162	654	539	737	7
23:	164	644	174	654	539	737	7
824-854.	176	644	206	654	539	737	7
An.	85	666	95	675	539	737	7
Sist.	97	666	109	675	539	737	7
Sanit.	111	666	127	675	539	737	7
Navar.	129	666	147	675	539	737	7
2009,	149	666	165	675	539	737	7
Vol.	167	666	178	675	539	737	7
32,	180	666	188	675	539	737	7
Nº	190	666	197	675	539	737	7
3,	199	666	204	675	539	737	7
septiembre-diciembre	206	666	267	675	539	737	7
Libro	38	716	52	726	539	737	7
Anales	53	716	72	726	539	737	7
32-09-03.indb	73	716	110	726	539	737	7
419	115	716	125	726	539	737	7
11.	283	89	294	99	539	737	7
B	298	89	303	99	539	737	7
uckbinder	303	92	334	98	539	737	7
L,	335	89	342	99	539	737	7
T	344	89	349	99	539	737	7
albott	349	92	370	98	539	737	7
R,	372	89	379	99	539	737	7
V	381	89	386	99	539	737	7
elasco	386	92	407	98	539	737	7
-M	407	89	416	99	539	737	7
iguel	416	92	432	98	539	737	7
S,	433	89	440	99	539	737	7
T	441	89	446	99	539	737	7
ake	446	92	457	98	539	737	7
-	457	89	459	99	539	737	7
naka	298	101	313	108	539	737	7
I,	315	99	320	109	539	737	7
F	322	99	326	109	539	737	7
aha	326	101	338	108	539	737	7
B,	340	99	347	109	539	737	7
S	350	99	354	109	539	737	7
eizinger	354	101	378	108	539	737	7
BR	381	99	391	109	539	737	7
et	394	99	401	109	539	737	7
al.	404	99	412	109	539	737	7
Induction	415	99	450	109	539	737	7
of	452	99	459	109	539	737	7
the	298	109	309	118	539	737	7
growth	311	109	337	118	539	737	7
inhibitor	339	109	371	118	539	737	7
IGF-binding	373	109	414	118	539	737	7
protein	416	109	442	118	539	737	7
3	444	109	448	118	539	737	7
by	450	109	459	118	539	737	7
p53.	298	118	313	128	539	737	7
Nature	315	118	340	128	539	737	7
1995;	342	118	360	128	539	737	7
377:	362	118	377	128	539	737	7
646-649.	379	118	408	128	539	737	7
12.	283	131	294	141	539	737	7
M	298	131	305	141	539	737	7
ehrian	305	133	324	140	539	737	7
-S	324	131	331	141	539	737	7
hai	331	133	340	140	539	737	7
R,	342	131	350	141	539	737	7
C	352	131	357	141	539	737	7
hen	357	133	368	140	539	737	7
CD,	371	131	384	141	539	737	7
S	386	131	390	141	539	737	7
hi	390	133	396	140	539	737	7
T,	398	131	404	141	539	737	7
H	407	131	413	141	539	737	7
orvath	413	133	434	140	539	737	7
S,	436	131	443	141	539	737	7
N	445	131	451	141	539	737	7
el	451	133	457	140	539	737	7
-	457	131	459	141	539	737	7
son	298	143	309	150	539	737	7
SF,	311	141	321	150	539	737	7
R	324	141	329	150	539	737	7
eichardt	329	143	356	150	539	737	7
JK	359	141	367	150	539	737	7
et	370	141	377	150	539	737	7
al.	380	141	388	150	539	737	7
Insulin	391	141	415	150	539	737	7
growth	418	141	444	150	539	737	7
fac-	446	141	459	150	539	737	7
tor-binding	298	150	338	160	539	737	7
protein	341	150	367	160	539	737	7
2	370	150	374	160	539	737	7
is	377	150	383	160	539	737	7
a	386	150	390	160	539	737	7
candidate	392	150	428	160	539	737	7
biomar-	431	150	459	160	539	737	7
ker	298	160	309	170	539	737	7
for	313	160	323	170	539	737	7
PTEN	327	160	347	170	539	737	7
status	350	160	372	170	539	737	7
and	376	160	389	170	539	737	7
PI3K/Akt	393	160	425	170	539	737	7
pathway	428	160	459	170	539	737	7
activation	298	170	334	179	539	737	7
in	336	170	343	179	539	737	7
glioblastoma	346	170	393	179	539	737	7
and	395	170	409	179	539	737	7
prostate	411	170	442	179	539	737	7
can-	444	170	459	179	539	737	7
cer.	298	179	311	189	539	737	7
Proc	313	179	329	189	539	737	7
Natl	332	179	346	189	539	737	7
Acad	349	179	367	189	539	737	7
Sci	369	179	380	189	539	737	7
U	382	179	387	189	539	737	7
S	389	179	393	189	539	737	7
A	396	179	401	189	539	737	7
2007;	403	179	422	189	539	737	7
104:	424	179	438	189	539	737	7
5563-	440	179	459	189	539	737	7
5568.	298	189	316	199	539	737	7
13.Z	283	202	302	211	539	737	7
hu	302	204	310	211	539	737	7
W,	312	202	321	211	539	737	7
S	323	202	327	211	539	737	7
hiojima	327	204	349	211	539	737	7
I,	351	202	356	211	539	737	7
I	358	202	360	211	539	737	7
to	360	204	368	211	539	737	7
Y,	370	202	376	211	539	737	7
L	379	202	383	211	539	737	7
i	383	204	385	211	539	737	7
Z,	387	202	394	211	539	737	7
I	396	202	398	211	539	737	7
keda	398	204	413	211	539	737	7
H,	415	202	423	211	539	737	7
Y	425	202	430	211	539	737	7
oshida	430	204	450	211	539	737	7
M	452	202	459	211	539	737	7
et	298	211	305	221	539	737	7
al.	306	211	315	221	539	737	7
IGFBP-4	317	211	345	221	539	737	7
is	347	211	353	221	539	737	7
an	354	211	363	221	539	737	7
inhibitor	365	211	397	221	539	737	7
of	399	211	406	221	539	737	7
canonical	408	211	443	221	539	737	7
Wnt	444	211	459	221	539	737	7
signalling	298	221	332	231	539	737	7
required	334	221	365	231	539	737	7
for	368	221	378	231	539	737	7
cardiogenesis.	380	221	432	231	539	737	7
Nature	435	221	459	231	539	737	7
2008;	298	231	316	241	539	737	7
454:	318	231	333	241	539	737	7
345-349.	335	231	364	241	539	737	7
14.	283	243	294	253	539	737	7
B	298	243	303	253	539	737	7
elfiore	303	246	325	252	539	737	7
A.	328	243	335	253	539	737	7
The	339	243	353	253	539	737	7
role	356	243	370	253	539	737	7
of	374	243	381	253	539	737	7
insulin	384	243	408	253	539	737	7
receptor	412	243	443	253	539	737	7
iso-	446	243	459	253	539	737	7
forms	298	253	319	263	539	737	7
and	322	253	336	263	539	737	7
hybrid	339	253	363	263	539	737	7
insulin/IGF-I	367	253	410	263	539	737	7
receptors	414	253	449	263	539	737	7
in	452	253	459	263	539	737	7
human	298	263	323	272	539	737	7
cancer.	325	263	351	272	539	737	7
Curr	352	263	369	272	539	737	7
Pharm	371	263	395	272	539	737	7
Des	397	263	410	272	539	737	7
2007;	412	263	431	272	539	737	7
13:	432	263	443	272	539	737	7
671-	445	263	459	272	539	737	7
686.	298	272	312	282	539	737	7
15.	283	285	294	295	539	737	7
F	298	285	302	295	539	737	7
rasca	302	287	319	294	539	737	7
F,	322	285	328	295	539	737	7
P	331	285	336	295	539	737	7
andini	336	287	354	294	539	737	7
G,	357	285	365	295	539	737	7
S	368	285	372	295	539	737	7
ciacca	372	287	392	294	539	737	7
L,	395	285	401	295	539	737	7
P	405	285	409	295	539	737	7
ezzino	409	287	429	294	539	737	7
V,	432	285	438	295	539	737	7
S	441	285	445	295	539	737	7
qua	445	287	457	294	539	737	7
-	457	285	459	295	539	737	7
trito	298	297	314	304	539	737	7
S,	318	295	324	304	539	737	7
B	327	295	332	304	539	737	7
elfiore	332	297	354	304	539	737	7
A	358	295	363	304	539	737	7
et	366	295	374	304	539	737	7
al.	377	295	385	304	539	737	7
The	389	295	403	304	539	737	7
role	407	295	421	304	539	737	7
of	424	295	431	304	539	737	7
insulin	435	295	459	304	539	737	7
receptors	298	304	333	314	539	737	7
and	336	304	349	314	539	737	7
IGF-I	352	304	368	314	539	737	7
receptors	371	304	406	314	539	737	7
in	409	304	416	314	539	737	7
cancer	418	304	443	314	539	737	7
and	446	304	459	314	539	737	7
other	298	314	317	324	539	737	7
diseases.	320	314	353	324	539	737	7
Arch	356	314	373	324	539	737	7
Physiol	376	314	403	324	539	737	7
Biochem	406	314	438	324	539	737	7
2008;	440	314	459	324	539	737	7
114:	298	324	312	333	539	737	7
23-37.	314	324	335	333	539	737	7
16.D	283	336	303	346	539	737	7
e	303	339	306	345	539	737	7
M	309	336	316	346	539	737	7
eyts	316	339	329	345	539	737	7
P.	332	336	338	346	539	737	7
Insulin	340	336	365	346	539	737	7
and	367	336	381	346	539	737	7
its	383	336	392	346	539	737	7
receptor:	395	336	428	346	539	737	7
structu-	431	336	459	346	539	737	7
re,	298	346	307	356	539	737	7
function	310	346	341	356	539	737	7
and	344	346	358	356	539	737	7
evolution.	361	346	398	356	539	737	7
Bioessays	401	346	437	356	539	737	7
2004;	440	346	459	356	539	737	7
26:	298	356	308	365	539	737	7
1351-1362.	310	356	348	365	539	737	7
17.D	283	368	303	378	539	737	7
e	303	371	306	377	539	737	7
S	309	368	313	378	539	737	7
ouza	313	371	328	377	539	737	7
AT,	331	368	342	378	539	737	7
H	345	368	350	378	539	737	7
ankins	350	371	370	377	539	737	7
GR,	373	368	386	378	539	737	7
W	389	368	396	378	539	737	7
ashington	396	371	428	377	539	737	7
MK,	430	368	445	378	539	737	7
O	448	368	454	378	539	737	7
r	454	371	457	377	539	737	7
-	457	368	459	378	539	737	7
ton	298	380	309	387	539	737	7
TC,	311	378	324	388	539	737	7
J	326	378	329	388	539	737	7
irtle	329	380	344	387	539	737	7
RL.	346	378	358	388	539	737	7
M6P/IGF2R	360	378	400	388	539	737	7
gene	402	378	419	388	539	737	7
is	421	378	427	388	539	737	7
mutated	429	378	459	388	539	737	7
in	298	388	305	397	539	737	7
human	309	388	334	397	539	737	7
hepatocellular	339	388	392	397	539	737	7
carcinomas	396	388	438	397	539	737	7
with	443	388	459	397	539	737	7
loss	298	397	312	407	539	737	7
of	316	397	323	407	539	737	7
heterozygosity.	326	397	382	407	539	737	7
Nat	385	397	398	407	539	737	7
Genet	402	397	423	407	539	737	7
1995;	427	397	445	407	539	737	7
11:	449	397	459	407	539	737	7
447-449.	298	407	327	417	539	737	7
18.	283	420	294	429	539	737	7
P	298	420	302	429	539	737	7
ollak	302	422	320	429	539	737	7
M.	323	420	332	429	539	737	7
Insulin	334	420	358	429	539	737	7
and	361	420	374	429	539	737	7
insulin-like	377	420	416	429	539	737	7
growth	418	420	444	429	539	737	7
fac-	446	420	459	429	539	737	7
tor	298	429	309	439	539	737	7
signalling	312	429	346	439	539	737	7
in	350	429	357	439	539	737	7
neoplasia.	360	429	397	439	539	737	7
Nat	401	429	413	439	539	737	7
Rev	417	429	430	439	539	737	7
Cancer	434	429	459	439	539	737	7
2008;	298	439	316	449	539	737	7
8:	318	439	325	449	539	737	7
915-928.	327	439	356	449	539	737	7
19.O	283	452	304	461	539	737	7
sborne	304	454	326	461	539	737	7
CK,	330	452	343	461	539	737	7
B	347	452	352	461	539	737	7
olan	352	454	368	461	539	737	7
G,	372	452	380	461	539	737	7
M	384	452	391	461	539	737	7
onaco	391	454	411	461	539	737	7
ME,	415	452	429	461	539	737	7
L	433	452	438	461	539	737	7
ippman	438	454	459	461	539	737	7
ME.	298	461	312	471	539	737	7
Hormone	317	461	352	471	539	737	7
responsive	357	461	399	471	539	737	7
human	404	461	430	471	539	737	7
breast	435	461	459	471	539	737	7
cancer	298	471	323	481	539	737	7
in	325	471	332	481	539	737	7
long-term	334	471	371	481	539	737	7
tissue	373	471	395	481	539	737	7
culture:	398	471	427	481	539	737	7
effect	429	471	450	481	539	737	7
of	452	471	459	481	539	737	7
insulin.	298	481	325	490	539	737	7
Proc	328	481	346	490	539	737	7
Natl	348	481	364	490	539	737	7
Acad	367	481	386	490	539	737	7
Sci	389	481	399	490	539	737	7
U	402	481	408	490	539	737	7
S	411	481	415	490	539	737	7
A	418	481	423	490	539	737	7
1976;	426	481	446	490	539	737	7
73:	448	481	459	490	539	737	7
4536-4540.	298	490	337	500	539	737	7
20.H	283	503	303	513	539	737	7
euson	303	505	321	512	539	737	7
JC,	325	503	335	513	539	737	7
L	338	503	343	513	539	737	7
egros	343	505	361	512	539	737	7
N,	364	503	372	513	539	737	7
H	375	503	381	513	539	737	7
eimann	381	505	402	512	539	737	7
R.	405	503	412	513	539	737	7
Influence	416	503	449	513	539	737	7
of	452	503	459	513	539	737	7
insulin	298	513	322	522	539	737	7
administration	328	513	382	522	539	737	7
on	388	513	397	522	539	737	7
growth	403	513	428	522	539	737	7
of	434	513	441	522	539	737	7
the	447	513	459	522	539	737	7
7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced	298	522	459	532	539	737	7
mammary	298	532	335	542	539	737	7
carcinoma	338	532	376	542	539	737	7
in	379	532	386	542	539	737	7
intact,	389	532	412	542	539	737	7
oophorecto-	415	532	459	542	539	737	7
mized,	298	542	322	551	539	737	7
and	324	542	337	551	539	737	7
hypophysectomized	339	542	413	551	539	737	7
rats.	415	542	432	551	539	737	7
Cancer	434	542	459	551	539	737	7
Res	298	551	311	561	539	737	7
1972;	313	551	332	561	539	737	7
32:	334	551	344	561	539	737	7
233-238.	346	551	375	561	539	737	7
21.	283	564	294	574	539	737	7
P	298	564	302	574	539	737	7
ollak	302	566	320	573	539	737	7
MN,	322	564	337	574	539	737	7
P	338	564	343	574	539	737	7
erdue	343	566	361	573	539	737	7
JF,	363	564	371	574	539	737	7
M	373	564	380	574	539	737	7
argolese	380	566	408	573	539	737	7
RG,	410	564	422	574	539	737	7
B	424	564	429	574	539	737	7
aer	429	566	440	573	539	737	7
K,	441	564	449	574	539	737	7
R	450	564	456	574	539	737	7
i	456	566	457	573	539	737	7
-	457	564	459	574	539	737	7
chard	298	576	316	583	539	737	7
M.	318	574	327	583	539	737	7
Presence	329	574	362	583	539	737	7
of	364	574	371	583	539	737	7
somatomedin	372	574	422	583	539	737	7
receptors	424	574	459	583	539	737	7
on	298	583	307	593	539	737	7
primary	309	583	338	593	539	737	7
human	340	583	365	593	539	737	7
breast	367	583	390	593	539	737	7
and	392	583	406	593	539	737	7
colon	408	583	428	593	539	737	7
carcino-	430	583	459	593	539	737	7
mas.	298	593	315	603	539	737	7
Cancer	317	593	342	603	539	737	7
Lett	344	593	359	603	539	737	7
1987;	361	593	380	603	539	737	7
38:	382	593	392	603	539	737	7
223-230.	394	593	423	603	539	737	7
22.	283	605	294	615	539	737	7
M	298	605	305	615	539	737	7
yal	305	608	314	615	539	737	7
Y,	317	605	323	615	539	737	7
S	325	605	330	615	539	737	7
hiu	330	608	339	615	539	737	7
RP,	341	605	352	615	539	737	7
B	355	605	360	615	539	737	7
haumick	360	608	385	615	539	737	7
B,	387	605	394	615	539	737	7
B	397	605	402	615	539	737	7
ala	402	608	412	615	539	737	7
M.	415	605	424	615	539	737	7
Receptor	426	605	459	615	539	737	7
binding	298	615	325	625	539	737	7
and	330	615	344	625	539	737	7
growth-promoting	349	615	415	625	539	737	7
activity	420	615	447	625	539	737	7
of	452	615	459	625	539	737	7
insulin-like	298	625	337	635	539	737	7
growth	340	625	366	635	539	737	7
factors	369	625	395	635	539	737	7
in	398	625	405	635	539	737	7
human	408	625	433	635	539	737	7
breast	436	625	459	635	539	737	7
cancer	298	635	322	644	539	737	7
cells	326	635	342	644	539	737	7
(T-47D)	345	635	373	644	539	737	7
in	376	635	383	644	539	737	7
culture.	386	635	414	644	539	737	7
Cancer	417	635	443	644	539	737	7
Res	446	635	459	644	539	737	7
1984;	298	644	316	654	539	737	7
44	318	644	327	654	539	737	7
(12	329	644	340	654	539	737	7
Pt	342	644	350	654	539	737	7
1):	352	644	362	654	539	737	7
5486-5490.	364	644	401	654	539	737	7
419	446	664	459	676	539	737	7
01/03/10	462	716	486	726	539	737	7
17:36	491	716	506	726	539	737	7
J.	79	64	84	73	539	737	8
Bosch-Barrera	86	64	126	73	539	737	8
y	128	64	131	73	539	737	8
otros	133	64	147	73	539	737	8
23.	79	89	90	99	539	737	8
S	94	89	98	99	539	737	8
ell	98	92	107	98	539	737	8
C,	110	89	117	99	539	737	8
R	119	89	125	99	539	737	8
ubini	125	92	139	98	539	737	8
M,	142	89	150	99	539	737	8
R	153	89	158	99	539	737	8
ubin	158	92	171	98	539	737	8
R,	174	89	181	99	539	737	8
L	183	89	188	99	539	737	8
iu	188	92	193	98	539	737	8
JP,	196	89	205	99	539	737	8
E	207	89	212	99	539	737	8
fstratiadis	212	92	245	98	539	737	8
A,	248	89	255	99	539	737	8
B	94	99	99	109	539	737	8
aserga	99	101	120	108	539	737	8
R.	123	99	130	109	539	737	8
Simian	133	99	157	109	539	737	8
virus	160	99	179	109	539	737	8
40	182	99	190	109	539	737	8
large	193	99	211	109	539	737	8
tumor	214	99	236	109	539	737	8
anti-	239	99	255	109	539	737	8
gen	94	109	107	118	539	737	8
is	108	109	114	118	539	737	8
unable	116	109	141	118	539	737	8
to	143	109	150	118	539	737	8
transform	152	109	188	118	539	737	8
mouse	190	109	214	118	539	737	8
embryonic	216	109	255	118	539	737	8
fibroblasts	94	118	133	128	539	737	8
lacking	135	118	161	128	539	737	8
type	163	118	179	128	539	737	8
1	181	118	185	128	539	737	8
insulin-like	188	118	227	128	539	737	8
growth	229	118	255	128	539	737	8
factor	94	128	115	138	539	737	8
receptor.	119	128	152	138	539	737	8
Proc	156	128	172	138	539	737	8
Natl	176	128	191	138	539	737	8
Acad	195	128	214	138	539	737	8
Sci	218	128	228	138	539	737	8
U	232	128	238	138	539	737	8
S	242	128	246	138	539	737	8
A	250	128	255	138	539	737	8
1993;	94	138	112	147	539	737	8
90:	114	138	125	147	539	737	8
11217-11221.	127	138	173	147	539	737	8
32.	278	89	288	99	539	737	8
K	295	89	300	99	539	737	8
arp	300	92	311	98	539	737	8
DD,	314	89	327	99	539	737	8
P	330	89	334	99	539	737	8
az	334	92	341	98	539	737	8
-A	341	89	349	99	539	737	8
res	349	92	358	98	539	737	8
LG,	361	89	373	99	539	737	8
N	376	89	382	99	539	737	8
ovellos	382	92	406	98	539	737	8
S,	409	89	415	99	539	737	8
H	418	89	424	99	539	737	8
aluska	424	92	445	98	539	737	8
P,	448	89	454	99	539	737	8
G	292	99	297	109	539	737	8
arland	297	101	319	108	539	737	8
L,	323	99	329	109	539	737	8
C	333	99	338	109	539	737	8
ardenal	338	101	363	108	539	737	8
F	366	99	370	109	539	737	8
et	374	99	381	109	539	737	8
al.	384	99	392	109	539	737	8
High	396	99	413	109	539	737	8
activity	416	99	443	109	539	737	8
of	447	99	454	109	539	737	8
the	292	109	304	118	539	737	8
anti-IGF-IR	307	109	344	118	539	737	8
antibody	348	109	380	118	539	737	8
CP-751,871	383	109	422	118	539	737	8
in	426	109	433	118	539	737	8
com-	436	109	454	118	539	737	8
bination	292	118	322	128	539	737	8
with	326	118	342	128	539	737	8
paclitaxel	345	118	380	128	539	737	8
and	384	118	398	128	539	737	8
carboplatin	401	118	443	128	539	737	8
in	447	118	454	128	539	737	8
squamous	292	128	329	138	539	737	8
NSCLC.	332	128	358	138	539	737	8
J	361	128	364	138	539	737	8
Clin	367	128	381	138	539	737	8
Oncol	383	128	405	138	539	737	8
2008;	407	128	426	138	539	737	8
26	429	128	437	138	539	737	8
(Su-	439	128	454	138	539	737	8
ppl),	292	137	309	147	539	737	8
8015.	311	137	330	147	539	737	8
24.	79	150	90	160	539	737	8
M	94	150	100	160	539	737	8
a	100	153	104	159	539	737	8
J,	107	150	112	160	539	737	8
P	115	150	120	160	539	737	8
ollak	120	153	138	159	539	737	8
MN,	140	150	155	160	539	737	8
G	157	150	163	160	539	737	8
iovannucci	163	153	196	159	539	737	8
E,	198	150	205	160	539	737	8
C	208	150	213	160	539	737	8
han	213	153	224	159	539	737	8
JM,	227	150	239	160	539	737	8
T	242	150	247	160	539	737	8
ao	247	153	255	159	539	737	8
Y,	94	160	100	170	539	737	8
H	102	160	107	170	539	737	8
ennekens	107	162	135	169	539	737	8
CH	137	160	148	170	539	737	8
et	149	160	157	170	539	737	8
al.	158	160	167	170	539	737	8
Prospective	168	160	212	170	539	737	8
study	213	160	234	170	539	737	8
of	235	160	243	170	539	737	8
co-	244	160	255	170	539	737	8
lorectal	94	170	121	179	539	737	8
cancer	123	170	148	179	539	737	8
risk	149	170	163	179	539	737	8
in	165	170	172	179	539	737	8
men	173	170	189	179	539	737	8
and	191	170	205	179	539	737	8
plasma	206	170	232	179	539	737	8
levels	234	170	255	179	539	737	8
of	94	179	101	189	539	737	8
insulin-like	104	179	143	189	539	737	8
growth	146	179	172	189	539	737	8
factor	175	179	196	189	539	737	8
(IGF)-I	199	179	222	189	539	737	8
and	225	179	238	189	539	737	8
IGF-	241	179	255	189	539	737	8
binding	94	189	121	199	539	737	8
protein-3.	123	189	158	199	539	737	8
J	160	189	163	199	539	737	8
Natl	165	189	180	199	539	737	8
Cancer	181	189	207	199	539	737	8
Inst	209	189	222	199	539	737	8
1999;	224	189	243	199	539	737	8
91:	245	189	255	199	539	737	8
620-625.	94	199	123	208	539	737	8
33.T	278	150	297	160	539	737	8
olcher	297	152	319	159	539	737	8
AW,	322	150	335	160	539	737	8
R	338	150	343	160	539	737	8
othenberg	343	152	376	159	539	737	8
ML,	379	150	392	160	539	737	8
R	395	150	400	160	539	737	8
odon	400	152	416	159	539	737	8
J,	419	150	425	160	539	737	8
D	428	150	433	160	539	737	8
elbeke	433	152	454	159	539	737	8
D,	292	160	299	169	539	737	8
P	302	160	307	169	539	737	8
atnaik	307	162	327	169	539	737	8
A,	330	160	337	169	539	737	8
N	340	160	346	169	539	737	8
guyen	346	162	364	169	539	737	8
L	367	160	372	169	539	737	8
et	375	160	382	169	539	737	8
al.	385	160	393	169	539	737	8
A	396	160	401	169	539	737	8
phase	404	160	426	169	539	737	8
I	429	160	431	169	539	737	8
phar-	434	160	454	169	539	737	8
macokinetic	292	169	336	179	539	737	8
and	338	169	352	179	539	737	8
pharmacodynamic	354	169	422	179	539	737	8
study	424	169	445	179	539	737	8
of	447	169	454	179	539	737	8
AMG	292	179	310	189	539	737	8
479,	312	179	327	189	539	737	8
a	329	179	334	189	539	737	8
fully	336	179	352	189	539	737	8
human	355	179	380	189	539	737	8
monoclonal	383	179	425	189	539	737	8
antibo-	428	179	454	189	539	737	8
dy	292	188	301	198	539	737	8
against	304	188	330	198	539	737	8
insulin-like	334	188	373	198	539	737	8
growth	376	188	402	198	539	737	8
factor	405	188	427	198	539	737	8
type	430	188	446	198	539	737	8
1	449	188	454	198	539	737	8
receptor	292	198	323	208	539	737	8
(IGF-1R),	325	198	357	208	539	737	8
in	359	198	366	208	539	737	8
advanced	368	198	403	208	539	737	8
solid	405	198	423	208	539	737	8
tumors.	425	198	454	208	539	737	8
J	292	208	295	217	539	737	8
Clin	297	208	312	217	539	737	8
Oncol	314	208	335	217	539	737	8
2007	337	208	354	217	539	737	8
25	356	208	364	217	539	737	8
(Suppl)	367	208	394	217	539	737	8
3002.	396	208	414	217	539	737	8
25.G	79	211	99	221	539	737	8
iovannucci	99	213	132	220	539	737	8
E,	136	211	142	221	539	737	8
P	146	211	151	221	539	737	8
ollak	151	213	169	220	539	737	8
MN,	173	211	188	221	539	737	8
P	192	211	196	221	539	737	8
latz	196	213	210	220	539	737	8
EA,	214	211	226	221	539	737	8
W	229	211	237	221	539	737	8
illett	237	213	255	220	539	737	8
WC,	94	221	108	231	539	737	8
S	111	221	115	231	539	737	8
tampfer	115	223	140	230	539	737	8
MJ,	143	221	155	231	539	737	8
M	158	221	165	231	539	737	8
ajeed	165	223	182	230	539	737	8
N	185	221	190	231	539	737	8
et	193	221	200	231	539	737	8
al.	204	221	212	231	539	737	8
A	215	221	220	231	539	737	8
prospec-	223	221	255	231	539	737	8
tive	94	231	107	240	539	737	8
study	110	231	130	240	539	737	8
of	133	231	140	240	539	737	8
plasma	143	231	169	240	539	737	8
insulin-like	172	231	211	240	539	737	8
growth	214	231	240	240	539	737	8
fac-	242	231	255	240	539	737	8
tor-1	94	240	111	250	539	737	8
and	113	240	127	250	539	737	8
binding	130	240	157	250	539	737	8
protein-3	160	240	193	250	539	737	8
and	195	240	209	250	539	737	8
risk	211	240	225	250	539	737	8
of	228	240	235	250	539	737	8
colo-	237	240	255	250	539	737	8
rectal	94	250	114	260	539	737	8
neoplasia	116	250	151	260	539	737	8
in	153	250	159	260	539	737	8
women.	161	250	190	260	539	737	8
Cancer	191	250	217	260	539	737	8
Epidemiol	218	250	255	260	539	737	8
Biomarkers	94	260	135	269	539	737	8
Prev	138	260	154	269	539	737	8
2000:	156	260	175	269	539	737	8
345-349.	177	260	206	269	539	737	8
26.W	79	272	101	282	539	737	8
u	101	274	105	281	539	737	8
Y,	106	272	113	282	539	737	8
C	114	272	119	282	539	737	8
ui	119	274	125	281	539	737	8
K,	126	272	134	282	539	737	8
M	135	272	142	282	539	737	8
iyoshi	142	274	160	281	539	737	8
K,	162	272	169	282	539	737	8
H	171	272	176	282	539	737	8
ennighausen	176	274	214	281	539	737	8
L,	216	272	222	282	539	737	8
G	224	272	229	282	539	737	8
reen	229	274	243	281	539	737	8
JE,	245	272	255	282	539	737	8
S	94	282	98	291	539	737	8
etser	98	284	114	291	539	737	8
J	116	282	120	291	539	737	8
et	122	282	129	291	539	737	8
al.	131	282	139	291	539	737	8
Reduced	141	282	173	291	539	737	8
circulating	175	282	214	291	539	737	8
insulin-like	216	282	255	291	539	737	8
growth	94	291	119	301	539	737	8
factor	121	291	143	301	539	737	8
I	145	291	147	301	539	737	8
levels	150	291	170	301	539	737	8
delay	173	291	192	301	539	737	8
the	194	291	206	301	539	737	8
onset	208	291	229	301	539	737	8
of	231	291	238	301	539	737	8
che-	240	291	255	301	539	737	8
mically	94	301	120	311	539	737	8
and	124	301	137	311	539	737	8
genetically	141	301	181	311	539	737	8
induced	185	301	214	311	539	737	8
mammary	218	301	255	311	539	737	8
tumors.	94	311	122	320	539	737	8
Cancer	124	311	150	320	539	737	8
Res	152	311	165	320	539	737	8
2003;	167	311	186	320	539	737	8
63:	188	311	198	320	539	737	8
4384-4388.	200	311	238	320	539	737	8
27.I	79	323	96	333	539	737	8
ngle	96	326	110	332	539	737	8
JN,	114	323	125	333	539	737	8
S	130	323	134	333	539	737	8
uman	134	326	150	332	539	737	8
VJ,	155	323	165	333	539	737	8
K	170	323	175	333	539	737	8
ardinal	175	326	198	332	539	737	8
CG,	203	323	215	333	539	737	8
K	220	323	225	333	539	737	8
rook	225	326	241	332	539	737	8
JE,	245	323	255	333	539	737	8
M	94	333	100	343	539	737	8
ailliard	100	335	125	342	539	737	8
JA,	128	333	138	343	539	737	8
V	141	333	146	343	539	737	8
eeder	146	335	164	342	539	737	8
MH	167	333	179	343	539	737	8
et	182	333	189	343	539	737	8
al.	192	333	200	343	539	737	8
A	203	333	209	343	539	737	8
randomized	212	333	255	343	539	737	8
trial	94	343	108	352	539	737	8
of	112	343	119	352	539	737	8
tamoxifen	123	343	159	352	539	737	8
alone	163	343	183	352	539	737	8
or	187	343	195	352	539	737	8
combined	199	343	235	352	539	737	8
with	239	343	255	352	539	737	8
octreotide	94	352	131	362	539	737	8
in	135	352	141	362	539	737	8
the	145	352	157	362	539	737	8
treatment	160	352	196	362	539	737	8
of	199	352	206	362	539	737	8
women	209	352	236	362	539	737	8
with	239	352	255	362	539	737	8
metastatic	94	362	132	372	539	737	8
breast	136	362	159	372	539	737	8
carcinoma.	163	362	203	372	539	737	8
Cancer	207	362	232	372	539	737	8
1999;	236	362	255	372	539	737	8
85:	94	372	104	381	539	737	8
1284-1292.	106	372	143	381	539	737	8
28.G	79	384	99	394	539	737	8
oya	99	386	110	393	539	737	8
M,	112	384	121	394	539	737	8
M	123	384	130	394	539	737	8
iyamoto	130	386	155	393	539	737	8
S,	158	384	164	394	539	737	8
N	166	384	172	394	539	737	8
agai	172	386	185	393	539	737	8
K,	187	384	194	394	539	737	8
O	196	384	202	394	539	737	8
hki	202	386	212	393	539	737	8
Y,	214	384	220	394	539	737	8
N	223	384	228	394	539	737	8
akamura	228	386	255	393	539	737	8
K,	94	394	101	404	539	737	8
S	103	394	107	404	539	737	8
hitara	107	396	126	403	539	737	8
K	128	394	134	404	539	737	8
et	136	394	143	404	539	737	8
al.	144	394	153	404	539	737	8
Growth	155	394	182	404	539	737	8
inhibition	184	394	219	404	539	737	8
of	221	394	228	404	539	737	8
human	230	394	255	404	539	737	8
prostate	94	404	124	413	539	737	8
cancer	128	404	152	413	539	737	8
cells	156	404	172	413	539	737	8
in	176	404	183	413	539	737	8
human	186	404	211	413	539	737	8
adult	215	404	233	413	539	737	8
bone	237	404	255	413	539	737	8
implanted	94	413	130	423	539	737	8
into	137	413	151	423	539	737	8
nonobese	157	413	193	423	539	737	8
diabetic/severe	199	413	255	423	539	737	8
combined	94	423	130	433	539	737	8
immunodeficient	135	423	197	433	539	737	8
mice	202	423	219	433	539	737	8
by	225	423	234	433	539	737	8
a	239	423	243	433	539	737	8
li-	249	423	255	433	539	737	8
gand-specific	94	433	141	442	539	737	8
antibody	144	433	176	442	539	737	8
to	178	433	186	442	539	737	8
human	188	433	213	442	539	737	8
insulin-like	216	433	255	442	539	737	8
growth	94	442	119	452	539	737	8
factors.	123	442	150	452	539	737	8
Cancer	154	442	180	452	539	737	8
Res	183	442	196	452	539	737	8
2004;	200	442	219	452	539	737	8
64:	222	442	233	452	539	737	8
6252-	236	442	255	452	539	737	8
6258.	94	452	112	462	539	737	8
29.D	79	464	99	474	539	737	8
ivisova	99	467	120	474	539	737	8
J,	122	464	127	474	539	737	8
K	129	464	135	474	539	737	8
uiatse	135	467	153	474	539	737	8
I,	155	464	159	474	539	737	8
L	162	464	166	474	539	737	8
azard	166	467	184	474	539	737	8
Z,	186	464	193	474	539	737	8
W	195	464	203	474	539	737	8
eiss	203	467	213	474	539	737	8
H,	215	464	223	474	539	737	8
V	225	464	230	474	539	737	8
reeland	230	467	255	474	539	737	8
F,	94	474	99	484	539	737	8
H	102	474	107	484	539	737	8
adsell	107	476	127	483	539	737	8
DL,	130	474	142	484	539	737	8
et	144	474	151	484	539	737	8
al.	154	474	162	484	539	737	8
The	165	474	179	484	539	737	8
growth	182	474	207	484	539	737	8
hormone	210	474	243	484	539	737	8
re-	246	474	255	484	539	737	8
ceptor	94	484	118	493	539	737	8
antagonist	120	484	159	493	539	737	8
pegvisomant	162	484	208	493	539	737	8
blocks	211	484	235	493	539	737	8
both	238	484	255	493	539	737	8
mammary	94	493	130	503	539	737	8
gland	136	493	156	503	539	737	8
development	161	493	209	503	539	737	8
and	214	493	227	503	539	737	8
MCF-7	233	493	255	503	539	737	8
breast	94	503	117	513	539	737	8
cancer	119	503	144	513	539	737	8
xenograft	146	503	181	513	539	737	8
growth.	183	503	211	513	539	737	8
Breast	213	503	237	513	539	737	8
Can-	239	503	255	513	539	737	8
cer	94	513	105	523	539	737	8
Res	107	513	120	523	539	737	8
Treat	123	513	142	523	539	737	8
2006;	144	513	163	523	539	737	8
98:	165	513	175	523	539	737	8
315-327.	177	513	206	523	539	737	8
34.	278	220	288	230	539	737	8
M	292	220	299	230	539	737	8
oreau	299	222	317	229	539	737	8
P,	319	220	325	230	539	737	8
H	327	220	333	230	539	737	8
ulin	333	222	345	229	539	737	8
C,	347	220	354	230	539	737	8
F	356	220	360	230	539	737	8
acon	360	222	376	229	539	737	8
T,	378	220	384	230	539	737	8
B	386	220	391	230	539	737	8
occadoro	391	222	421	229	539	737	8
M,	423	220	432	230	539	737	8
M	434	220	441	230	539	737	8
ery	441	222	451	229	539	737	8
-	451	220	454	230	539	737	8
M	292	230	299	239	539	737	8
ignard	299	232	319	239	539	737	8
D,	322	230	329	239	539	737	8
D	332	230	337	239	539	737	8
eslandes	337	232	364	239	539	737	8
A	366	230	372	239	539	737	8
et	374	230	381	239	539	737	8
al.	384	230	392	239	539	737	8
Phase	395	230	416	239	539	737	8
I	419	230	421	239	539	737	8
study	424	230	444	239	539	737	8
of	447	230	454	239	539	737	8
AVE1642	292	239	323	249	539	737	8
anti	325	239	339	249	539	737	8
IGF-1R	341	239	365	249	539	737	8
monoclonal	367	239	410	249	539	737	8
antibody	412	239	444	249	539	737	8
in	447	239	454	249	539	737	8
patients	292	249	322	259	539	737	8
with	325	249	341	259	539	737	8
advanced	345	249	380	259	539	737	8
multiple	384	249	414	259	539	737	8
myeloma.	418	249	454	259	539	737	8
Proceedings	292	259	337	268	539	737	8
of	339	259	346	268	539	737	8
ASH	348	259	363	268	539	737	8
2007,	365	259	384	268	539	737	8
abstract	386	259	416	268	539	737	8
1166.	418	259	437	268	539	737	8
35.T	278	271	297	281	539	737	8
olcher	297	273	319	280	539	737	8
AW,	323	271	336	281	539	737	8
P	339	271	344	281	539	737	8
atnaik	344	273	364	280	539	737	8
A,	368	271	375	281	539	737	8
T	379	271	384	281	539	737	8
ill	384	273	392	280	539	737	8
E,	396	271	402	281	539	737	8
T	406	271	411	281	539	737	8
akimoto	411	273	437	280	539	737	8
CH,	441	271	454	281	539	737	8
P	292	281	297	290	539	737	8
apadopoulos	297	283	336	290	539	737	8
KP,	340	281	351	290	539	737	8
M	355	281	362	290	539	737	8
assard	362	283	382	290	539	737	8
C	386	281	391	290	539	737	8
et	394	281	402	290	539	737	8
al.	405	281	414	290	539	737	8
A	417	281	422	290	539	737	8
phase	426	281	448	290	539	737	8
I	451	281	454	290	539	737	8
study	292	290	312	300	539	737	8
of	315	290	322	300	539	737	8
AVE1642,	325	290	358	300	539	737	8
a	361	290	365	300	539	737	8
humanized	368	290	408	300	539	737	8
monoclonal	411	290	454	300	539	737	8
antibody	292	300	324	310	539	737	8
IGF-1R	327	300	350	310	539	737	8
antagonist,	353	300	393	310	539	737	8
in	396	300	403	310	539	737	8
patients	405	300	435	310	539	737	8
with	438	300	454	310	539	737	8
advanced	292	310	327	319	539	737	8
solid	330	310	348	319	539	737	8
tumor.	350	310	374	319	539	737	8
J	377	310	380	319	539	737	8
Clin	383	310	397	319	539	737	8
Oncol	400	310	421	319	539	737	8
2008;	424	310	443	319	539	737	8
26	445	310	454	319	539	737	8
(Suppl),	292	319	321	329	539	737	8
3582.	323	319	342	329	539	737	8
36.H	278	332	298	341	539	737	8
idalgo	298	334	318	341	539	737	8
M,	321	332	330	341	539	737	8
T	333	332	338	341	539	737	8
irado	338	334	355	341	539	737	8
G	357	332	363	341	539	737	8
ómez	363	334	378	341	539	737	8
M,	381	332	390	341	539	737	8
L	393	332	398	341	539	737	8
ewis	398	334	411	341	539	737	8
N,	414	332	421	341	539	737	8
V	424	332	429	341	539	737	8
uky	429	334	441	341	539	737	8
JL,	444	332	454	341	539	737	8
T	292	341	297	351	539	737	8
aylor	297	344	315	350	539	737	8
G,	317	341	325	351	539	737	8
H	327	341	333	351	539	737	8
ayburn	333	344	354	350	539	737	8
JL	357	341	364	351	539	737	8
et	367	341	374	351	539	737	8
al.	376	341	385	351	539	737	8
A	387	341	392	351	539	737	8
phase	395	341	417	351	539	737	8
I	419	341	421	351	539	737	8
study	424	341	444	351	539	737	8
of	447	341	454	351	539	737	8
MK-0646,	292	351	325	361	539	737	8
a	327	351	331	361	539	737	8
humanized	334	351	374	361	539	737	8
monoclonal	376	351	419	361	539	737	8
antibody	421	351	454	361	539	737	8
against	292	361	318	370	539	737	8
the	321	361	333	370	539	737	8
insulin-like	336	361	375	370	539	737	8
growth	378	361	404	370	539	737	8
factor	407	361	428	370	539	737	8
recep-	431	361	454	370	539	737	8
tor	292	370	303	380	539	737	8
type	305	370	322	380	539	737	8
1	324	370	328	380	539	737	8
in	331	370	338	380	539	737	8
advanced	341	370	376	380	539	737	8
solid	378	370	396	380	539	737	8
tumor	399	370	421	380	539	737	8
patients	424	370	454	380	539	737	8
in	292	380	299	390	539	737	8
a	302	380	306	390	539	737	8
q2	310	380	319	390	539	737	8
wk	322	380	332	390	539	737	8
schedule.	336	380	371	390	539	737	8
J	374	380	377	390	539	737	8
Clin	381	380	395	390	539	737	8
Oncol	398	380	420	390	539	737	8
2008;	423	380	442	390	539	737	8
26	445	380	454	390	539	737	8
(Suppl),	292	389	321	399	539	737	8
3520.	323	389	342	399	539	737	8
37.R	278	402	297	412	539	737	8
odon	297	404	313	411	539	737	8
J,	316	402	322	412	539	737	8
P	325	402	329	412	539	737	8
atnaik	329	404	349	411	539	737	8
A,	352	402	359	412	539	737	8
S	362	402	366	412	539	737	8
tein	366	404	379	411	539	737	8
M,	382	402	391	412	539	737	8
T	394	402	399	412	539	737	8
olcher	399	404	421	411	539	737	8
A,	424	402	431	412	539	737	8
N	434	402	440	412	539	737	8
g	440	404	443	411	539	737	8
C,	446	402	454	412	539	737	8
D	292	412	297	421	539	737	8
ia	297	414	303	421	539	737	8
C	305	412	310	421	539	737	8
et	313	412	320	421	539	737	8
al.	323	412	331	421	539	737	8
A	334	412	339	421	539	737	8
phase	342	412	364	421	539	737	8
I	366	412	368	421	539	737	8
study	371	412	392	421	539	737	8
of	394	412	401	421	539	737	8
q3W	404	412	420	421	539	737	8
R1507,	423	412	447	421	539	737	8
a	449	412	454	421	539	737	8
human	292	421	317	431	539	737	8
monoclonal	320	421	363	431	539	737	8
antibody	366	421	398	431	539	737	8
IGF-1R	401	421	424	431	539	737	8
antago-	427	421	454	431	539	737	8
nist	292	431	306	440	539	737	8
in	308	431	315	440	539	737	8
patients	317	431	347	440	539	737	8
with	349	431	365	440	539	737	8
advanced	368	431	403	440	539	737	8
cancer.	405	431	431	440	539	737	8
J	434	431	437	440	539	737	8
Clin	439	431	454	440	539	737	8
Oncol	292	440	314	450	539	737	8
2007;	316	440	334	450	539	737	8
26	336	440	345	450	539	737	8
(Suppl),	347	440	376	450	539	737	8
3590.	378	440	397	450	539	737	8
38.	278	453	288	463	539	737	8
P	292	453	297	463	539	737	8
ollak	297	455	315	462	539	737	8
MN,	319	453	334	463	539	737	8
S	338	453	342	463	539	737	8
chernhammer	342	455	385	462	539	737	8
ES,	389	453	400	463	539	737	8
H	405	453	410	463	539	737	8
ankinson	410	455	438	462	539	737	8
SE.	443	453	454	463	539	737	8
Insulin-like	292	463	331	472	539	737	8
growth	336	463	362	472	539	737	8
factors	367	463	393	472	539	737	8
and	398	463	411	472	539	737	8
neoplasia.	417	463	454	472	539	737	8
Nature	292	472	317	482	539	737	8
Rev	319	472	332	482	539	737	8
Cancer	334	472	360	482	539	737	8
2004;	362	472	381	482	539	737	8
4,	383	472	389	482	539	737	8
505-518.	391	472	420	482	539	737	8
39.	278	485	288	494	539	737	8
R	305	485	310	494	539	737	8
incon	310	487	327	494	539	737	8
JP,	329	485	338	494	539	737	8
L	341	485	346	494	539	737	8
ida	345	487	354	494	539	737	8
K,	357	485	364	494	539	737	8
G	367	485	372	494	539	737	8
aylinn	372	487	391	494	539	737	8
BD,	394	485	406	494	539	737	8
M	409	485	416	494	539	737	8
c	416	487	420	494	539	737	8
C	419	485	425	494	539	737	8
urdy	425	487	439	494	539	737	8
CE,	442	485	454	494	539	737	8
L	292	494	296	504	539	737	8
eitner	296	497	315	503	539	737	8
JW,	317	494	329	504	539	737	8
B	331	494	336	504	539	737	8
arcour	336	497	358	503	539	737	8
LA	360	494	370	504	539	737	8
et	372	494	379	504	539	737	8
al.	382	494	390	504	539	737	8
Growth	392	494	419	504	539	737	8
hormone	421	494	454	504	539	737	8
regulation	292	504	328	514	539	737	8
of	332	504	339	514	539	737	8
p85	342	504	355	514	539	737	8
expression	358	504	397	514	539	737	8
and	401	504	414	514	539	737	8
phosphoi-	418	504	454	514	539	737	8
nositide	292	513	321	523	539	737	8
3-kinase	325	513	354	523	539	737	8
activity	357	513	384	523	539	737	8
in	388	513	395	523	539	737	8
adipose	398	513	427	523	539	737	8
tissue:	430	513	454	523	539	737	8
mechanism	292	523	333	533	539	737	8
for	335	523	345	533	539	737	8
growth	347	523	373	533	539	737	8
hormone-mediated	375	523	443	533	539	737	8
in-	445	523	454	533	539	737	8
sulin	292	533	309	542	539	737	8
resistance.	311	533	350	542	539	737	8
Diabetes	351	533	383	542	539	737	8
2007;	384	533	403	542	539	737	8
56,	405	533	415	542	539	737	8
1638-1646.	417	533	454	542	539	737	8
del	292	487	302	494	539	737	8
30.	79	525	90	535	539	737	8
L	94	525	98	535	539	737	8
acy	98	528	109	534	539	737	8
MQ,	111	525	126	535	539	737	8
A	128	525	133	535	539	737	8
lsina	133	528	149	534	539	737	8
M;	151	525	160	535	539	737	8
F	162	525	166	535	539	737	8
onseca	166	528	188	534	539	737	8
R,	190	525	197	535	539	737	8
P	199	525	204	535	539	737	8
accagnella	204	528	240	534	539	737	8
ML,	242	525	255	535	539	737	8
M	94	535	100	545	539	737	8
elvin	100	537	115	544	539	737	8
CL,	117	535	129	545	539	737	8
Y	131	535	136	545	539	737	8
in	136	537	142	544	539	737	8
D	144	535	149	545	539	737	8
et	151	535	158	545	539	737	8
al.	160	535	169	545	539	737	8
Phase	171	535	193	545	539	737	8
I,	195	535	199	545	539	737	8
Pharmacokine-	201	535	255	545	539	737	8
tic	94	545	103	554	539	737	8
and	105	545	119	554	539	737	8
pharmacodynamic	121	545	190	554	539	737	8
study	192	545	213	554	539	737	8
of	215	545	222	554	539	737	8
the	225	545	237	554	539	737	8
anti-	239	545	255	554	539	737	8
insulin	94	554	118	564	539	737	8
like	122	554	135	564	539	737	8
growth	139	554	165	564	539	737	8
factor	169	554	191	564	539	737	8
type	195	554	211	564	539	737	8
1	215	554	220	564	539	737	8
receptor	224	554	255	564	539	737	8
monoclonal	94	564	136	574	539	737	8
antibody	139	564	172	574	539	737	8
CP-751,871	174	564	213	574	539	737	8
in	216	564	223	574	539	737	8
patients	226	564	255	574	539	737	8
with	94	574	110	583	539	737	8
multiple	111	574	141	583	539	737	8
myeloma.	143	574	178	583	539	737	8
J	180	574	183	583	539	737	8
Clin	185	574	199	583	539	737	8
Oncol	201	574	223	583	539	737	8
2008;	224	574	243	583	539	737	8
26:	245	574	255	583	539	737	8
3196-3203.	94	583	131	593	539	737	8
40.H	278	545	298	555	539	737	8
aluska	298	547	319	554	539	737	8
P,	322	545	328	555	539	737	8
C	332	545	337	555	539	737	8
arboni	337	547	357	554	539	737	8
JM,	361	545	373	555	539	737	8
L	377	545	381	555	539	737	8
oegering	381	547	409	554	539	737	8
DA,	412	545	425	555	539	737	8
L	428	545	433	555	539	737	8
ee	433	547	439	554	539	737	8
FY,	443	545	454	555	539	737	8
W	292	555	299	565	539	737	8
ittman	299	557	320	564	539	737	8
M,	323	555	332	565	539	737	8
S	335	555	339	565	539	737	8
aulnier	339	557	362	564	539	737	8
MG	365	555	377	565	539	737	8
et	380	555	387	565	539	737	8
al.	390	555	398	565	539	737	8
In	401	555	408	565	539	737	8
vitro	410	555	428	565	539	737	8
and	430	555	444	565	539	737	8
in	447	555	454	565	539	737	8
vivo	292	564	307	574	539	737	8
antitumor	309	564	346	574	539	737	8
effects	348	564	372	574	539	737	8
of	374	564	381	574	539	737	8
the	383	564	394	574	539	737	8
dual	396	564	412	574	539	737	8
insulin-like	414	564	454	574	539	737	8
growth	292	574	318	584	539	737	8
factor-I/insulin	324	574	377	584	539	737	8
receptor	383	574	414	584	539	737	8
inhibitor,	420	574	454	584	539	737	8
BMS-554417.	292	584	337	593	539	737	8
Cancer	339	584	365	593	539	737	8
Res	367	584	380	593	539	737	8
2006;	382	584	401	593	539	737	8
66:	403	584	413	593	539	737	8
362-371.	415	584	445	593	539	737	8
31.H	79	596	99	606	539	737	8
aluska	99	598	120	605	539	737	8
P,	123	596	129	606	539	737	8
S	131	596	136	606	539	737	8
haw	136	598	148	605	539	737	8
HM,	151	596	165	606	539	737	8
B	168	596	173	606	539	737	8
atzel	173	598	189	605	539	737	8
GN,	192	596	205	606	539	737	8
Y	208	596	213	606	539	737	8
in	213	598	219	605	539	737	8
D,	222	596	229	606	539	737	8
M	232	596	239	606	539	737	8
olina	239	598	255	605	539	737	8
JR,	94	606	104	615	539	737	8
M	107	606	114	615	539	737	8
olife	114	608	129	615	539	737	8
LR	132	606	142	615	539	737	8
et	145	606	152	615	539	737	8
al.	155	606	164	615	539	737	8
Phase	167	606	189	615	539	737	8
I	192	606	194	615	539	737	8
dose	197	606	215	615	539	737	8
escalation	218	606	255	615	539	737	8
study	94	615	114	625	539	737	8
of	117	615	124	625	539	737	8
the	127	615	139	625	539	737	8
anti	141	615	155	625	539	737	8
insulin-like	158	615	198	625	539	737	8
growth	201	615	226	625	539	737	8
factor-I	229	615	255	625	539	737	8
receptor	94	625	125	635	539	737	8
monoclonal	127	625	170	635	539	737	8
antibody	172	625	205	635	539	737	8
CP-751,871	207	625	246	635	539	737	8
in	248	625	255	635	539	737	8
patients	94	635	123	644	539	737	8
with	127	635	143	644	539	737	8
refractory	147	635	184	644	539	737	8
solid	187	635	205	644	539	737	8
tumors.	209	635	237	644	539	737	8
Clin	241	635	255	644	539	737	8
Cancer	94	644	119	654	539	737	8
Res	121	644	134	654	539	737	8
2007;	136	644	155	654	539	737	8
13:	157	644	168	654	539	737	8
5834-5840.	170	644	207	654	539	737	8
41.	278	596	288	606	539	737	8
J	292	596	295	606	539	737	8
i	295	598	297	605	539	737	8
QS,	299	596	311	606	539	737	8
M	313	596	319	606	539	737	8
ulvihill	319	598	343	605	539	737	8
MJ,	345	596	357	606	539	737	8
R	359	596	364	606	539	737	8
osenfeld	364	598	391	605	539	737	8
-F	391	596	397	606	539	737	8
ranklin	397	598	421	605	539	737	8
M,	423	596	431	606	539	737	8
C	433	596	438	606	539	737	8
ooke	438	598	454	605	539	737	8
A,	292	606	299	615	539	737	8
F	302	606	306	615	539	737	8
eng	306	608	317	615	539	737	8
L,	320	606	326	615	539	737	8
M	329	606	336	615	539	737	8
ark	336	608	347	615	539	737	8
G	350	606	355	615	539	737	8
et	358	606	365	615	539	737	8
al.	367	606	376	615	539	737	8
A	378	606	384	615	539	737	8
novel,	386	606	409	615	539	737	8
potent,	411	606	437	615	539	737	8
and	440	606	454	615	539	737	8
selective	292	615	324	625	539	737	8
insulin-like	326	615	365	625	539	737	8
growth	367	615	393	625	539	737	8
factor-I	394	615	420	625	539	737	8
receptor	422	615	454	625	539	737	8
kinase	292	625	315	635	539	737	8
inhibitor	320	625	351	635	539	737	8
blocks	356	625	380	635	539	737	8
insulin-like	384	625	423	635	539	737	8
growth	428	625	454	635	539	737	8
factor-I	292	635	318	644	539	737	8
receptor	321	635	352	644	539	737	8
signaling	355	635	388	644	539	737	8
in	391	635	398	644	539	737	8
vitro	401	635	418	644	539	737	8
and	421	635	435	644	539	737	8
inhi-	438	635	454	644	539	737	8
bits	292	644	306	654	539	737	8
insulin-like	309	644	348	654	539	737	8
growth	351	644	377	654	539	737	8
factor-I	379	644	405	654	539	737	8
receptor	408	644	440	654	539	737	8
de-	443	644	454	654	539	737	8
420	79	664	93	676	539	737	8
Libro	38	716	52	726	539	737	8
Anales	53	716	72	726	539	737	8
32-09-03.indb	73	716	110	726	539	737	8
420	115	716	125	726	539	737	8
An.	271	666	282	675	539	737	8
Sist.	283	666	296	675	539	737	8
Sanit.	297	666	314	675	539	737	8
Navar.	315	666	334	675	539	737	8
2009,	336	666	351	675	539	737	8
Vol.	353	666	364	675	539	737	8
32,	366	666	375	675	539	737	8
Nº	377	666	384	675	539	737	8
3,	386	666	391	675	539	737	8
septiembre-diciembre	393	666	454	675	539	737	8
01/03/10	462	716	486	726	539	737	8
17:36	491	716	506	726	539	737	8
La	193	64	202	73	539	737	9
vía	204	64	216	73	539	737	9
de	218	64	227	73	539	737	9
la	229	64	238	73	539	737	9
insulina	239	64	272	73	539	737	9
y	273	64	279	73	539	737	9
el	280	64	289	73	539	737	9
factor	290	64	317	73	539	737	9
de	319	64	328	73	539	737	9
crecimiento	330	64	378	73	539	737	9
similar	379	64	408	73	539	737	9
a	409	64	414	73	539	737	9
la	416	64	425	73	539	737	9
insulina	427	64	460	73	539	737	9
pendent	99	89	129	99	539	737	9
tumor	133	89	155	99	539	737	9
growth	158	89	184	99	539	737	9
in	187	89	194	99	539	737	9
vivo.	197	89	215	99	539	737	9
Mol	218	89	232	99	539	737	9
Cancer	235	89	261	99	539	737	9
Ther	99	99	117	109	539	737	9
2007;	119	99	137	109	539	737	9
6:	140	99	146	109	539	737	9
2158-2167.	148	99	185	109	539	737	9
42.Z	85	112	104	122	539	737	9
immermann	104	114	138	121	539	737	9
K,	140	112	148	122	539	737	9
W	150	112	157	122	539	737	9
ittman	157	114	179	121	539	737	9
MD,	181	112	195	122	539	737	9
S	197	112	202	122	539	737	9
aulnier	202	114	225	121	539	737	9
MG,	227	112	241	122	539	737	9
V	243	112	249	122	539	737	9
ela	249	114	259	121	539	737	9
-	259	112	261	122	539	737	9
parthi	99	124	118	131	539	737	9
U,	121	122	129	131	539	737	9
L	132	122	136	131	539	737	9
angley	136	124	158	131	539	737	9
DR,	161	122	174	131	539	737	9
S	177	122	181	131	539	737	9
ang	181	124	192	131	539	737	9
X	195	122	201	131	539	737	9
et	204	122	211	131	539	737	9
al.	214	122	222	131	539	737	9
Balancing	225	122	261	131	539	737	9
oral	99	132	114	141	539	737	9
exposure	116	132	149	141	539	737	9
with	151	132	167	141	539	737	9
Cyp3A4	169	132	197	141	539	737	9
inhibition	199	132	234	141	539	737	9
in	236	132	243	141	539	737	9
ben-	245	132	261	141	539	737	9
zimidazole-based	99	141	162	151	539	737	9
IGF-IR	167	141	189	151	539	737	9
inhibitors.	194	141	232	151	539	737	9
Bioorg	237	141	261	151	539	737	9
Med	99	151	115	161	539	737	9
Chem	117	151	138	161	539	737	9
Lett	140	151	155	161	539	737	9
2008;	157	151	175	161	539	737	9
18:	177	151	188	161	539	737	9
4075-4080.	190	151	227	161	539	737	9
43.	85	164	95	174	539	737	9
M	99	164	106	174	539	737	9
ulvihill	106	166	128	173	539	737	9
MJ,	131	164	143	174	539	737	9
J	145	164	148	174	539	737	9
i	148	166	150	173	539	737	9
QS,	152	164	164	174	539	737	9
C	166	164	172	174	539	737	9
oate	171	166	185	173	539	737	9
HR,	187	164	200	174	539	737	9
C	202	164	207	174	539	737	9
ooke	207	166	222	173	539	737	9
A,	224	164	232	174	539	737	9
D	234	164	239	174	539	737	9
ong	239	166	251	173	539	737	9
H,	253	164	261	174	539	737	9
F	99	174	103	183	539	737	9
eng	103	176	114	183	539	737	9
L	117	174	122	183	539	737	9
et	125	174	132	183	539	737	9
al.	135	174	143	183	539	737	9
Novel	146	174	167	183	539	737	9
2-phenylquinolin-7-yl-deri-	170	174	261	183	539	737	9
ved	99	184	112	193	539	737	9
imidazo[1,5-a]pyrazines	114	184	198	193	539	737	9
as	200	184	208	193	539	737	9
potent	210	184	233	193	539	737	9
insulin-	235	184	261	193	539	737	9
like	99	193	112	203	539	737	9
growth	116	193	141	203	539	737	9
factor-I	145	193	170	203	539	737	9
receptor	174	193	204	203	539	737	9
(IGF-IR)	208	193	235	203	539	737	9
inhibi-	239	193	261	203	539	737	9
tors.	99	203	115	213	539	737	9
Bioorg	117	203	140	213	539	737	9
Med	142	203	158	213	539	737	9
Chem	159	203	180	213	539	737	9
2008;	182	203	200	213	539	737	9
16:	201	203	211	213	539	737	9
1359-1375.	213	203	249	213	539	737	9
44.H	85	216	105	226	539	737	9
ofmann	105	218	128	225	539	737	9
F,	132	216	137	226	539	737	9
G	141	216	146	226	539	737	9
arcia	146	218	163	225	539	737	9
-E	163	216	169	226	539	737	9
cheverría	169	218	199	225	539	737	9
C.	203	216	210	226	539	737	9
Blocking	214	216	245	226	539	737	9
the	249	216	261	226	539	737	9
insulin-like	99	226	139	235	539	737	9
growth	140	226	166	235	539	737	9
factor-I	168	226	194	235	539	737	9
receptor	196	226	227	235	539	737	9
as	229	226	237	235	539	737	9
a	239	226	243	235	539	737	9
stra-	244	226	261	235	539	737	9
tegy	99	236	115	245	539	737	9
for	117	236	127	245	539	737	9
targeting	129	236	161	245	539	737	9
cancer.	163	236	189	245	539	737	9
Drug	191	236	209	245	539	737	9
Discov.	210	236	236	245	539	737	9
Today	238	236	261	245	539	737	9
2005;	99	245	118	255	539	737	9
10:	120	245	130	255	539	737	9
1041-1047.	132	245	170	255	539	737	9
45.	85	258	95	268	539	737	9
V	99	258	104	268	539	737	9
asilcanu	104	260	131	267	539	737	9
R,	133	258	140	268	539	737	9
V	143	258	148	268	539	737	9
asilcanu	148	260	174	267	539	737	9
D,	177	258	184	268	539	737	9
R	187	258	192	268	539	737	9
oserngren	192	260	224	267	539	737	9
L,	227	258	233	268	539	737	9
N	236	258	241	268	539	737	9
atalis	241	260	259	267	539	737	9
-	259	258	261	268	539	737	9
hvili	99	270	113	277	539	737	9
N,	116	268	123	278	539	737	9
S	126	268	130	278	539	737	9
ehat	130	270	144	277	539	737	9
B,	147	268	154	278	539	737	9
Y	157	268	162	278	539	737	9
in	162	270	167	277	539	737	9
S	170	268	174	278	539	737	9
et	177	268	184	278	539	737	9
al.	187	268	195	278	539	737	9
Picropodophyllin	198	268	261	278	539	737	9
An.	85	666	95	675	539	737	9
Sist.	97	666	109	675	539	737	9
Sanit.	111	666	127	675	539	737	9
Navar.	129	666	147	675	539	737	9
2009,	149	666	165	675	539	737	9
Vol.	167	666	178	675	539	737	9
32,	180	666	188	675	539	737	9
Nº	190	666	197	675	539	737	9
3,	199	666	204	675	539	737	9
septiembre-diciembre	206	666	267	675	539	737	9
Libro	38	716	52	726	539	737	9
Anales	53	716	72	726	539	737	9
32-09-03.indb	73	716	110	726	539	737	9
421	115	716	125	726	539	737	9
induces	298	89	326	99	539	737	9
downregulation	331	89	388	99	539	737	9
of	392	89	399	99	539	737	9
the	404	89	415	99	539	737	9
insulin-like	420	89	459	99	539	737	9
growth	298	99	323	109	539	737	9
factor	327	99	349	109	539	737	9
1	352	99	356	109	539	737	9
receptor:	360	99	393	109	539	737	9
potential	397	99	429	109	539	737	9
mecha-	433	99	459	109	539	737	9
nistic	298	109	318	119	539	737	9
involvement	320	109	365	119	539	737	9
of	367	109	374	119	539	737	9
Mdm2	377	109	399	119	539	737	9
and	402	109	415	119	539	737	9
b-arrestin1.	418	109	459	119	539	737	9
Oncogene	298	119	334	129	539	737	9
2008;	336	119	355	129	539	737	9
27:	357	119	367	129	539	737	9
1629-1638.	369	119	407	129	539	737	9
46.	283	132	294	142	539	737	9
S	298	132	302	142	539	737	9
haw	302	135	314	141	539	737	9
RJ,	316	132	326	142	539	737	9
L	328	132	333	142	539	737	9
amia	333	135	347	141	539	737	9
KA,	349	132	361	142	539	737	9
V	363	132	368	142	539	737	9
asquez	368	135	389	141	539	737	9
D,	391	132	399	142	539	737	9
K	401	132	406	142	539	737	9
oo	406	135	414	141	539	737	9
SH,	416	132	428	142	539	737	9
B	430	132	435	142	539	737	9
ardeesy	435	135	459	141	539	737	9
N,	298	142	305	152	539	737	9
D	308	142	313	152	539	737	9
e	313	145	317	151	539	737	9
P	317	142	321	152	539	737	9
inho	321	145	335	151	539	737	9
RA	337	142	348	152	539	737	9
et	350	142	357	152	539	737	9
al.	360	142	368	152	539	737	9
The	371	142	385	152	539	737	9
kinase	388	142	411	152	539	737	9
LKB1	413	142	432	152	539	737	9
media-	435	142	459	152	539	737	9
tes	298	152	309	162	539	737	9
glucose	312	152	339	162	539	737	9
homeostasis	343	152	389	162	539	737	9
in	392	152	398	162	539	737	9
liver	402	152	418	162	539	737	9
and	421	152	435	162	539	737	9
thera-	438	152	459	162	539	737	9
peutic	298	162	321	172	539	737	9
effects	325	162	349	172	539	737	9
of	353	162	360	172	539	737	9
metformin.	364	162	404	172	539	737	9
Science	409	162	436	172	539	737	9
2005;	441	162	459	172	539	737	9
310:	298	172	312	182	539	737	9
1642-1646.	314	172	352	182	539	737	9
47.D	283	185	303	195	539	737	9
owling	303	187	325	194	539	737	9
RJ,	328	185	338	195	539	737	9
Z	341	185	346	195	539	737	9
akikhani	346	187	372	194	539	737	9
M,	375	185	384	195	539	737	9
F	387	185	391	195	539	737	9
antus	391	187	409	194	539	737	9
IG,	412	185	422	195	539	737	9
P	425	185	429	195	539	737	9
ollak	429	187	447	194	539	737	9
M,	450	185	459	195	539	737	9
S	298	195	302	205	539	737	9
onenberg	302	197	331	204	539	737	9
N.	334	195	342	205	539	737	9
Metformin	345	195	383	205	539	737	9
inhibits	386	195	414	205	539	737	9
mammalian	417	195	459	205	539	737	9
target	298	205	319	215	539	737	9
of	324	205	331	215	539	737	9
rapamycin-dependent	335	205	415	215	539	737	9
translation	420	205	459	215	539	737	9
initiation	298	215	330	225	539	737	9
in	333	215	340	225	539	737	9
breast	343	215	366	225	539	737	9
cancer	369	215	393	225	539	737	9
cells.	396	215	415	225	539	737	9
Cancer	418	215	443	225	539	737	9
Res	446	215	459	225	539	737	9
2007;	298	225	316	235	539	737	9
67:	318	225	329	235	539	737	9
10804-10812.	331	225	377	235	539	737	9
48.Z	283	238	302	248	539	737	9
akikhani	302	240	328	247	539	737	9
M,	330	238	339	248	539	737	9
D	341	238	347	248	539	737	9
owling	347	240	368	247	539	737	9
R,	370	238	378	248	539	737	9
F	380	238	384	248	539	737	9
antus	384	240	402	247	539	737	9
IG,	404	238	414	248	539	737	9
S	416	238	420	248	539	737	9
onenberg	420	240	449	247	539	737	9
N,	452	238	459	248	539	737	9
P	298	248	302	258	539	737	9
ollak	302	250	320	257	539	737	9
M.	322	248	331	258	539	737	9
Metformin	333	248	371	258	539	737	9
is	372	248	378	258	539	737	9
an	380	248	389	258	539	737	9
AMP	391	248	408	258	539	737	9
kinase-depen-	409	248	459	258	539	737	9
dent	298	258	314	268	539	737	9
growth	316	258	342	268	539	737	9
inhibitor	343	258	375	268	539	737	9
for	377	258	387	268	539	737	9
breast	389	258	412	268	539	737	9
cancer	414	258	439	268	539	737	9
cells.	440	258	459	268	539	737	9
Cancer	298	268	323	278	539	737	9
Res	325	268	338	278	539	737	9
2006;	341	268	359	278	539	737	9
66:	361	268	372	278	539	737	9
10269-10273.	374	268	420	278	539	737	9
421	446	664	459	676	539	737	9
01/03/10	462	716	486	726	539	737	9
17:36	491	716	506	726	539	737	9
