Artículo	89	48	151	72	595	842	1
de	156	48	176	72	595	842	1
revisión	181	48	243	72	595	842	1
El	71	89	84	108	595	842	1
factor	88	89	124	108	595	842	1
HIF-1	127	89	163	108	595	842	1
inducido	167	89	219	108	595	842	1
por	223	89	244	108	595	842	1
la	247	89	258	108	595	842	1
hipoxia	261	89	306	108	595	842	1
y	309	89	316	108	595	842	1
la	320	89	330	108	595	842	1
sensibilidad	334	89	405	108	595	842	1
al	408	89	419	108	595	842	1
oxígeno.	423	89	472	108	595	842	1
Rol	71	105	92	124	595	842	1
del	96	105	113	124	595	842	1
hierro	117	105	154	124	595	842	1
intracelular	158	105	228	124	595	842	1
HIF-1	71	129	103	145	595	842	1
factor	106	129	135	145	595	842	1
induced	138	129	178	145	595	842	1
by	181	129	192	145	595	842	1
hypoxia	195	129	234	145	595	842	1
and	237	129	256	145	595	842	1
oxygen	259	129	294	145	595	842	1
sensitivity.	297	129	349	145	595	842	1
Role	355	129	378	145	595	842	1
of	381	129	391	145	595	842	1
intracellular	394	129	456	145	595	842	1
iron	459	129	479	145	595	842	1
Patrick	71	158	99	171	595	842	1
Wagner	102	158	133	171	595	842	1
Grau	135	158	155	171	595	842	1
RESUMEN	72	200	112	211	595	842	1
ABSTRACT	312	198	356	209	595	842	1
Palabras	72	347	103	357	595	842	1
Clave:	105	347	127	357	595	842	1
Hierro,	129	347	152	357	595	842	1
anoxia,	154	347	177	357	595	842	1
factor	179	347	198	357	595	842	1
1	200	347	204	357	595	842	1
inducible	206	347	235	357	595	842	1
por	237	347	248	357	595	842	1
la	250	347	256	357	595	842	1
hipoxia	258	347	282	357	595	842	1
Both	310	215	325	225	595	842	1
hypoxia	327	215	352	225	595	842	1
inducible	354	215	383	225	595	842	1
factors,	385	215	408	225	595	842	1
HIF-1	410	215	430	225	595	842	1
and	432	215	443	225	595	842	1
HIF-2	445	215	465	225	595	842	1
are	467	215	477	225	595	842	1
the	479	215	489	225	595	842	1
main	491	215	506	225	595	842	1
mediators	508	215	540	225	595	842	1
Keysword:	310	335	345	345	595	842	1
Iron,	347	335	363	345	595	842	1
anoxia,	365	335	388	345	595	842	1
hypoxia-inducible	392	335	450	345	595	842	1
factor	452	335	471	345	595	842	1
1	473	335	477	345	595	842	1
EL	71	370	86	385	595	842	1
FACTOR	91	370	141	385	595	842	1
HIF-1	146	370	178	385	595	842	1
INDUCIDO	184	370	246	385	595	842	1
POR	252	370	276	385	595	842	1
LA	282	370	298	385	595	842	1
HIPOXIA	71	383	119	398	595	842	1
Y	120	383	128	398	595	842	1
LA	130	383	145	398	595	842	1
SENSIBILIDAD	147	383	226	398	595	842	1
AL	228	383	243	398	595	842	1
OXÍGENO	244	383	298	398	595	842	1
a	312	371	316	384	595	842	1
medida	320	371	350	384	595	842	1
que	354	371	368	384	595	842	1
disminuye	372	371	415	384	595	842	1
la	418	371	426	384	595	842	1
presión	430	371	459	384	595	842	1
de	463	371	473	384	595	842	1
oxígeno	477	371	509	384	595	842	1
en	513	371	523	384	595	842	1
los	527	371	538	384	595	842	1
cultivos	312	383	343	396	595	842	1
celulares.	346	383	384	396	595	842	1
El	71	408	80	421	595	842	1
factor	82	408	105	421	595	842	1
HIF-1	107	408	131	421	595	842	1
inducido	133	408	168	421	595	842	1
por	170	408	184	421	595	842	1
la	185	408	193	421	595	842	1
hipoxia	195	408	225	421	595	842	1
(HIF	227	408	246	421	595	842	1
por	248	408	261	421	595	842	1
Hypoxia	263	408	298	421	595	842	1
Inducible	71	420	109	433	595	842	1
Factor)	110	420	139	433	595	842	1
es	141	420	150	433	595	842	1
un	151	420	161	433	595	842	1
complejo	163	420	200	433	595	842	1
proteico	202	420	235	433	595	842	1
que	237	420	251	433	595	842	1
incrementa	253	420	298	433	595	842	1
la	71	432	78	445	595	842	1
expresión	82	432	120	445	595	842	1
de	124	432	133	445	595	842	1
genes	137	432	159	445	595	842	1
específicos	163	432	207	445	595	842	1
en	210	432	220	445	595	842	1
presencia	223	432	261	445	595	842	1
de	264	432	274	445	595	842	1
bajas	277	432	298	445	595	842	1
concentraciones	71	444	135	457	595	842	1
de	138	444	148	457	595	842	1
oxígeno.	150	444	185	457	595	842	1
El	188	444	197	457	595	842	1
HIF	200	444	216	457	595	842	1
ha	219	444	228	457	595	842	1
sido	231	444	248	457	595	842	1
identificado	250	444	298	457	595	842	1
con	71	456	86	469	595	842	1
ocasión	89	456	121	469	595	842	1
de	125	456	134	469	595	842	1
estudios	138	456	172	469	595	842	1
de	176	456	185	469	595	842	1
la	189	456	197	469	595	842	1
regulación	201	456	244	469	595	842	1
del	248	456	260	469	595	842	1
gen	264	456	279	469	595	842	1
que	283	456	297	469	595	842	1
codifica	71	468	105	481	595	842	1
a	109	468	114	481	595	842	1
la	118	468	126	481	595	842	1
eritropoyetina	130	468	190	481	595	842	1
(EPO),	194	468	224	481	595	842	1
pero	228	468	247	481	595	842	1
se	251	468	260	481	595	842	1
observó	264	468	298	481	595	842	1
rápidamente	71	480	121	493	595	842	1
que	125	480	139	493	595	842	1
desempeñaba	143	480	197	493	595	842	1
funciones	201	480	241	493	595	842	1
bastante	244	480	278	493	595	842	1
más	281	480	298	493	595	842	1
importantes	71	492	119	505	595	842	1
en	124	492	133	505	595	842	1
materia	137	492	168	505	595	842	1
de	172	492	182	505	595	842	1
adaptación	186	492	230	505	595	842	1
entre	234	492	255	505	595	842	1
aportes	259	492	289	505	595	842	1
y	293	492	298	505	595	842	1
requerimientos	71	504	132	517	595	842	1
de	136	504	145	517	595	842	1
oxígeno.	149	504	185	517	595	842	1
El	188	504	197	517	595	842	1
HIF	201	504	218	517	595	842	1
es	221	504	230	517	595	842	1
particularmente	234	504	298	517	595	842	1
importante	71	516	114	529	595	842	1
para	117	516	134	529	595	842	1
el	137	516	144	529	595	842	1
riñón,	146	516	170	529	595	842	1
no	173	516	183	529	595	842	1
sólo	185	516	202	529	595	842	1
en	204	516	214	529	595	842	1
razón	216	516	239	529	595	842	1
de	241	516	251	529	595	842	1
su	253	516	262	529	595	842	1
rol	265	516	276	529	595	842	1
en	278	516	288	529	595	842	1
la	290	516	298	529	595	842	1
producción	71	528	116	541	595	842	1
de	119	528	128	541	595	842	1
la	131	528	138	541	595	842	1
EPO	140	528	159	541	595	842	1
sino	162	528	179	541	595	842	1
también	181	528	214	541	595	842	1
porque	216	528	244	541	595	842	1
la	247	528	254	541	595	842	1
activación	257	528	298	541	595	842	1
del	71	540	83	553	595	842	1
HIF	85	540	101	553	595	842	1
ha	102	540	112	553	595	842	1
demostrado	114	540	160	553	595	842	1
ser	161	540	173	553	595	842	1
el	175	540	182	553	595	842	1
evento	183	540	210	553	595	842	1
clave	212	540	232	553	595	842	1
en	234	540	243	553	595	842	1
la	245	540	252	553	595	842	1
mayoría	254	540	286	553	595	842	1
de	288	540	298	553	595	842	1
los	71	552	82	565	595	842	1
cánceres	84	552	118	565	595	842	1
de	119	552	129	565	595	842	1
riñón	130	552	151	565	595	842	1
tanto	153	552	172	565	595	842	1
hereditarios	174	552	220	565	595	842	1
como	222	552	244	565	595	842	1
“adquiridos”.	245	552	298	565	595	842	1
COMPLEJO	71	575	137	590	595	842	1
HIF	143	575	163	590	595	842	1
Y	168	575	176	590	595	842	1
MECANISMO	181	575	256	590	595	842	1
DE	262	575	278	590	595	842	1
SU	283	575	298	590	595	842	1
REGULACIÓN	71	589	147	603	595	842	1
POR	149	589	173	603	595	842	1
EL	175	589	190	603	595	842	1
OXÍGENO	192	589	245	603	595	842	1
El	71	607	80	621	595	842	1
HIF	82	607	98	621	595	842	1
se	100	607	108	621	595	842	1
halla	110	607	129	621	595	842	1
presente	131	607	165	621	595	842	1
en	166	607	176	621	595	842	1
todas	178	607	199	621	595	842	1
las	201	607	212	621	595	842	1
células	214	607	242	621	595	842	1
de	244	607	253	621	595	842	1
mamíferos	255	607	298	621	595	842	1
estudiadas	71	619	113	633	595	842	1
y,	117	619	124	633	595	842	1
remontando	128	619	176	633	595	842	1
en	180	619	190	633	595	842	1
la	194	619	201	633	595	842	1
escala	205	619	230	633	595	842	1
evolutiva,	234	619	274	633	595	842	1
se	278	619	287	633	595	842	1
le	290	619	298	633	595	842	1
encuentra	71	631	110	645	595	842	1
hasta	113	631	133	645	595	842	1
en	136	631	146	645	595	842	1
el	149	631	156	645	595	842	1
nemátodo	159	631	199	645	595	842	1
C.elegans	202	631	241	645	595	842	1
y	244	631	249	645	595	842	1
la	252	631	260	645	595	842	1
drosofila	263	631	298	645	595	842	1
D.melanogaster.	71	643	136	657	595	842	1
El	71	661	80	674	595	842	1
HIF	85	661	101	674	595	842	1
fue	106	661	120	674	595	842	1
aislado	124	661	155	674	595	842	1
por	159	661	173	674	595	842	1
primera	178	661	211	674	595	842	1
vez	216	661	230	674	595	842	1
en	235	661	244	674	595	842	1
1993	249	661	270	674	595	842	1
y	275	661	280	674	595	842	1
sus	284	661	298	674	595	842	1
componentes	71	673	124	686	595	842	1
proteicos,	126	673	165	686	595	842	1
identificados	168	673	219	686	595	842	1
en	221	673	231	686	595	842	1
1995.	233	673	256	686	595	842	1
A	71	691	78	704	595	842	1
partir	80	691	101	704	595	842	1
de	103	691	113	704	595	842	1
entonces,	115	691	152	704	595	842	1
se	154	691	163	704	595	842	1
ha	165	691	174	704	595	842	1
progresado	176	691	221	704	595	842	1
considerablemente	223	691	298	704	595	842	1
en	71	703	80	716	595	842	1
la	82	703	89	716	595	842	1
vía	91	703	103	716	595	842	1
de	104	703	114	716	595	842	1
la	115	703	122	716	595	842	1
comprensión	124	703	175	716	595	842	1
del	176	703	188	716	595	842	1
modo	190	703	213	716	595	842	1
de	214	703	224	716	595	842	1
funcionamiento	225	703	287	716	595	842	1
de	288	703	298	716	595	842	1
este	71	715	86	728	595	842	1
sistema	88	715	117	728	595	842	1
y	119	715	124	728	595	842	1
en	126	715	135	728	595	842	1
el	137	715	144	728	595	842	1
rol	146	715	157	728	595	842	1
que	158	715	173	728	595	842	1
cumple	174	715	203	728	595	842	1
tanto	205	715	225	728	595	842	1
en	226	715	236	728	595	842	1
fisiología	237	715	274	728	595	842	1
como	276	715	298	728	595	842	1
en	71	727	80	740	595	842	1
patología.	84	727	124	740	595	842	1
El	127	727	136	740	595	842	1
HIF	140	727	156	740	595	842	1
es	160	727	168	740	595	842	1
activado	172	727	206	740	595	842	1
de	210	727	219	740	595	842	1
modo	223	727	246	740	595	842	1
exponencial	249	727	298	740	595	842	1
1.	71	758	76	768	595	842	1
Médico	79	758	100	768	595	842	1
Internista,	102	758	130	768	595	842	1
Nefrólogo.	131	758	162	768	595	842	1
Académico	163	758	195	768	595	842	1
de	196	758	203	768	595	842	1
Número	204	758	227	768	595	842	1
de	228	758	235	768	595	842	1
la	236	758	241	768	595	842	1
Academia	242	758	271	768	595	842	1
Nacional	272	758	297	768	595	842	1
de	79	767	86	776	595	842	1
Medicina,	88	767	117	776	595	842	1
Lima,	119	767	136	776	595	842	1
Perú.	138	767	152	776	595	842	1
Past	155	767	166	776	595	842	1
Decano	168	767	190	776	595	842	1
Del	192	767	202	776	595	842	1
Colegio	205	767	227	776	595	842	1
Médico	229	767	251	776	595	842	1
del	253	767	262	776	595	842	1
Perú,	264	767	279	776	595	842	1
Lima,	281	767	297	776	595	842	1
Perú.	79	775	94	784	595	842	1
Acta	71	793	95	808	595	842	1
Med	98	793	120	808	595	842	1
Per	123	793	141	808	595	842	1
28(2)	144	793	169	808	595	842	1
2011	172	793	196	808	595	842	1
Activa	312	401	339	414	595	842	1
la	343	401	351	414	595	842	1
transcripción,	355	401	411	414	595	842	1
ligándose	415	401	455	414	595	842	1
a	459	401	463	414	595	842	1
los	467	401	479	414	595	842	1
elementos	483	401	525	414	595	842	1
de	529	401	538	414	595	842	1
respuesta	312	413	351	426	595	842	1
del	355	413	367	426	595	842	1
ADN,	371	413	396	426	595	842	1
presentándose	400	413	459	426	595	842	1
a	463	413	467	426	595	842	1
estos	472	413	492	426	595	842	1
elementos	496	413	539	426	595	842	1
y	312	426	317	439	595	842	1
activando	322	426	366	439	595	842	1
la	371	426	378	439	595	842	1
secuencia	383	426	427	439	595	842	1
nucleotídica	432	426	488	439	595	842	1
consensus	493	426	538	439	595	842	1
5'-BRCGTVG-3'.	312	438	385	451	595	842	1
Puede,	312	456	339	469	595	842	1
asimismo,	341	456	382	469	595	842	1
el	384	456	391	469	595	842	1
HIF	393	456	409	469	595	842	1
ser	412	456	423	469	595	842	1
eficazmente	425	456	473	469	595	842	1
activado	475	456	509	469	595	842	1
por	511	456	525	469	595	842	1
los	527	456	539	469	595	842	1
quelantes	312	468	350	481	595	842	1
del	353	468	365	481	595	842	1
hierro	369	468	393	481	595	842	1
y	396	468	401	481	595	842	1
por	405	468	418	481	595	842	1
ciertos	422	468	448	481	595	842	1
metales	452	468	483	481	595	842	1
de	486	468	496	481	595	842	1
transición	499	468	539	481	595	842	1
como	312	480	334	494	595	842	1
el	337	480	344	494	595	842	1
cobalto.	347	480	379	494	595	842	1
Es	382	480	392	494	595	842	1
muy	396	480	413	494	595	842	1
frecuente	416	480	454	494	595	842	1
que	457	480	471	494	595	842	1
se	474	480	483	494	595	842	1
diga	486	480	503	494	595	842	1
de	506	480	515	494	595	842	1
estos	519	480	539	494	595	842	1
activadores	312	493	358	506	595	842	1
del	362	493	374	506	595	842	1
HIF	378	493	394	506	595	842	1
que	398	493	412	506	595	842	1
simulan	416	493	448	506	595	842	1
la	452	493	459	506	595	842	1
hipoxia	463	493	494	506	595	842	1
lo	497	493	505	506	595	842	1
que	509	493	524	506	595	842	1
es,	527	493	538	506	595	842	1
de	312	505	321	518	595	842	1
hecho,	325	505	352	518	595	842	1
inexacto.	356	505	394	518	595	842	1
En	398	505	409	518	595	842	1
normoxia,	413	505	455	518	595	842	1
la	459	505	466	518	595	842	1
cantidad	470	505	505	518	595	842	1
de	509	505	518	518	595	842	1
HIF	522	505	539	518	595	842	1
detectable	312	517	351	530	595	842	1
en	353	517	362	530	595	842	1
los	364	517	376	530	595	842	1
cultivos	377	517	408	530	595	842	1
celulares	410	517	445	530	595	842	1
es	446	517	455	530	595	842	1
variable.	456	517	490	530	595	842	1
Aún	491	517	508	530	595	842	1
cuando	510	517	538	530	595	842	1
ésta	312	530	327	543	595	842	1
sea	331	530	344	543	595	842	1
generalmente	347	530	401	543	595	842	1
muy	405	530	423	543	595	842	1
inferior	426	530	456	543	595	842	1
a	460	530	465	543	595	842	1
lo	468	530	476	543	595	842	1
que	480	530	494	543	595	842	1
es	498	530	506	543	595	842	1
posible	510	530	539	543	595	842	1
observar	312	542	346	555	595	842	1
en	349	542	359	555	595	842	1
condiciones	361	542	409	555	595	842	1
de	412	542	421	555	595	842	1
hipoxia,	424	542	457	555	595	842	1
ciertas	460	542	486	555	595	842	1
experiencias	489	542	539	555	595	842	1
genéticas	312	554	349	567	595	842	1
han	352	554	367	567	595	842	1
demostrado	370	554	417	567	595	842	1
que	421	554	435	567	595	842	1
el	438	554	446	567	595	842	1
HIF	449	554	465	567	595	842	1
es	469	554	477	567	595	842	1
capital	481	554	507	567	595	842	1
para	511	554	528	567	595	842	1
el	531	554	539	567	595	842	1
desarrollo	312	567	352	580	595	842	1
normal	355	567	384	580	595	842	1
de	387	567	397	580	595	842	1
los	400	567	412	580	595	842	1
mamíferos	415	567	458	580	595	842	1
y	462	567	467	580	595	842	1
posee	470	567	493	580	595	842	1
efectos	497	567	525	580	595	842	1
no	529	567	539	580	595	842	1
despreciables	312	579	366	592	595	842	1
sobre	369	579	390	592	595	842	1
la	393	579	401	592	595	842	1
expresión	404	579	442	592	595	842	1
de	445	579	455	592	595	842	1
los	458	579	470	592	595	842	1
genes	473	579	495	592	595	842	1
en	498	579	508	592	595	842	1
células	511	579	539	592	595	842	1
cultivadas	312	591	352	604	595	842	1
en	355	591	364	604	595	842	1
ambiente	367	591	403	604	595	842	1
con	406	591	420	604	595	842	1
20	423	591	433	604	595	842	1
%	435	591	444	604	595	842	1
de	446	591	456	604	595	842	1
oxígeno.	458	591	493	604	595	842	1
El	312	615	321	628	595	842	1
Complejo	324	615	365	628	595	842	1
HIF	368	615	386	628	595	842	1
Un	312	633	324	646	595	842	1
complejo	326	633	362	646	595	842	1
HIF	364	633	380	646	595	842	1
contiene	381	633	414	646	595	842	1
una	416	633	430	646	595	842	1
subunidad	432	633	472	646	595	842	1
reguladora	474	633	516	646	595	842	1
alfa	517	633	532	646	595	842	1
y	534	633	539	646	595	842	1
una	312	645	326	658	595	842	1
subunidad	328	645	368	658	595	842	1
constitutiva	369	645	415	658	595	842	1
beta,	416	645	435	658	595	842	1
que	437	645	451	658	595	842	1
pertenecen	452	645	495	658	595	842	1
a	496	645	501	658	595	842	1
la	502	645	509	658	595	842	1
familia	511	645	539	658	595	842	1
de	312	657	321	670	595	842	1
los	323	657	335	670	595	842	1
factores	337	657	368	670	595	842	1
de	370	657	379	670	595	842	1
transcripción	381	657	433	670	595	842	1
bHLH/PAS	435	657	481	670	595	842	1
(proteínas	482	657	522	670	595	842	1
que	524	657	538	670	595	842	1
contienen	312	670	351	683	595	842	1
además	354	670	384	683	595	842	1
del	387	670	399	683	595	842	1
dominio	402	670	436	683	595	842	1
bHLH	439	670	464	683	595	842	1
(por	467	670	484	683	595	842	1
“basic	487	670	512	683	595	842	1
helix-	515	670	539	683	595	842	1
loop	312	682	330	695	595	842	1
helix”),	333	682	363	695	595	842	1
un	366	682	376	695	595	842	1
dominio	379	682	413	695	595	842	1
PAS	416	682	433	695	595	842	1
(por	437	682	453	695	595	842	1
“Per	456	682	474	695	595	842	1
Arnt	477	682	495	695	595	842	1
Sim”).	498	682	525	695	595	842	1
La	528	682	539	695	595	842	1
subunidad	312	694	353	707	595	842	1
beta	355	694	372	707	595	842	1
es	374	694	382	707	595	842	1
constitutiva	385	694	431	707	595	842	1
y	434	694	439	707	595	842	1
está	441	694	456	707	595	842	1
asimismo	459	694	497	707	595	842	1
implicada	499	694	539	707	595	842	1
en	312	707	321	720	595	842	1
la	323	707	330	720	595	842	1
respuesta	332	707	369	720	595	842	1
a	371	707	376	720	595	842	1
los	378	707	389	720	595	842	1
xenobióticos	391	707	442	720	595	842	1
que	444	707	458	720	595	842	1
se	460	707	469	720	595	842	1
acompaña	470	707	511	720	595	842	1
de	513	707	522	720	595	842	1
una	524	707	539	720	595	842	1
heterodimerización	312	719	389	732	595	842	1
con	390	719	405	732	595	842	1
el	407	719	414	732	595	842	1
receptor	416	719	448	732	595	842	1
intracelular	450	719	495	732	595	842	1
AhR	496	719	515	732	595	842	1
(Aryl	517	719	539	732	595	842	1
hydrocarbon	312	731	362	744	595	842	1
Receptor).	364	731	406	744	595	842	1
La	407	731	418	744	595	842	1
subunidad	420	731	461	744	595	842	1
alfa	462	731	477	744	595	842	1
es	479	731	487	744	595	842	1
regulada	489	731	523	744	595	842	1
por	525	731	539	744	595	842	1
el	312	743	319	757	595	842	1
oxígeno.	320	743	354	757	595	842	1
Tres	357	743	374	757	595	842	1
genes	376	743	398	757	595	842	1
distintos,	400	743	435	757	595	842	1
que	437	743	451	757	595	842	1
codifican	452	743	488	757	595	842	1
la	490	743	497	757	595	842	1
subunidad	499	743	539	757	595	842	1
HIF-alfa,	312	756	349	769	595	842	1
han	352	756	366	769	595	842	1
sido	369	756	386	769	595	842	1
identificados	389	756	440	769	595	842	1
en	443	756	453	769	595	842	1
los	456	756	467	769	595	842	1
mamíferos:	471	756	516	769	595	842	1
HIF-	519	756	539	769	595	842	1
1α,	312	768	325	781	595	842	1
HIF-2α	327	768	357	781	595	842	1
(también	360	768	395	781	595	842	1
llamado	398	768	430	781	595	842	1
EPAS1)	433	768	465	781	595	842	1
y	468	768	473	781	595	842	1
HIF-3α	476	768	505	781	595	842	1
(uno	508	768	526	781	595	842	1
de	529	768	539	781	595	842	1
163	522	793	540	808	595	842	1
Patrick	436	38	466	51	595	842	2
Wagner	468	38	500	51	595	842	2
Grau	503	38	524	51	595	842	2
cuyos	57	69	80	82	595	842	2
transcritos	84	69	126	82	595	842	2
ha	130	69	139	82	595	842	2
sido	143	69	160	82	595	842	2
llamado	163	69	196	82	595	842	2
IPAS,	199	69	223	82	595	842	2
por	227	69	240	82	595	842	2
inhibitory	244	69	283	82	595	842	2
PAS	57	81	74	95	595	842	2
protein	76	81	104	95	595	842	2
(proteína	107	81	143	95	595	842	2
inhibidora	144	81	185	95	595	842	2
a	187	81	191	95	595	842	2
dominio	193	81	226	95	595	842	2
PAS).	228	81	250	95	595	842	2
Nuestro	252	81	283	95	595	842	2
conocimiento	57	94	111	107	595	842	2
de	113	94	122	107	595	842	2
HIF-3α	124	94	153	107	595	842	2
,	155	94	158	107	595	842	2
del	160	94	172	107	595	842	2
cual	174	94	190	107	595	842	2
existen	192	94	220	107	595	842	2
varias	222	94	246	107	595	842	2
variantes	247	94	283	107	595	842	2
de	57	106	66	120	595	842	2
episaje	70	106	98	120	595	842	2
que,	101	106	118	120	595	842	2
en	122	106	131	120	595	842	2
algunos,	135	106	169	120	595	842	2
pueden	172	106	201	120	595	842	2
tener	205	106	225	120	595	842	2
una	229	106	243	120	595	842	2
actividad	247	106	283	120	595	842	2
inhibidora	57	119	98	132	595	842	2
sobre	101	119	122	132	595	842	2
la	126	119	133	132	595	842	2
respuesta	136	119	173	132	595	842	2
de	176	119	185	132	595	842	2
HIF,	189	119	206	132	595	842	2
es	209	119	218	132	595	842	2
limitada.	221	119	256	132	595	842	2
Como	259	119	283	132	595	842	2
regla	57	131	77	145	595	842	2
general,	78	131	110	145	595	842	2
los	112	131	124	145	595	842	2
cultivos	125	131	157	145	595	842	2
celulares	159	131	194	145	595	842	2
expresan	196	131	231	145	595	842	2
ambos	233	131	259	145	595	842	2
genes	261	131	283	145	595	842	2
HIF-1α	57	144	86	157	595	842	2
e	89	144	93	157	595	842	2
HIF-2α.	96	144	128	157	595	842	2
Es	131	144	141	157	595	842	2
de	143	144	153	157	595	842	2
hacer	155	144	177	157	595	842	2
notar	180	144	200	157	595	842	2
que	203	144	217	157	595	842	2
la	220	144	227	157	595	842	2
regulación	230	144	272	157	595	842	2
se	275	144	283	157	595	842	2
opera	57	156	79	170	595	842	2
esencialmente	83	156	140	170	595	842	2
por	144	156	157	170	595	842	2
medio	161	156	186	170	595	842	2
de	190	156	200	170	595	842	2
la	203	156	211	170	595	842	2
estabilización	214	156	270	170	595	842	2
de	274	156	283	170	595	842	2
las	57	169	68	182	595	842	2
proteínas	71	169	108	182	595	842	2
HIFα,	111	169	135	182	595	842	2
de	138	169	148	182	595	842	2
suerte	151	169	175	182	595	842	2
que	178	169	193	182	595	842	2
es	196	169	205	182	595	842	2
posible	208	169	237	182	595	842	2
determinar	240	169	283	182	595	842	2
el	57	181	64	195	595	842	2
grado	67	181	90	195	595	842	2
de	93	181	102	195	595	842	2
activación	106	181	147	195	595	842	2
de	150	181	159	195	595	842	2
HIF	162	181	179	195	595	842	2
a	182	181	186	195	595	842	2
partir	189	181	211	195	595	842	2
de	214	181	223	195	595	842	2
la	227	181	234	195	595	842	2
cantidad	237	181	271	195	595	842	2
de	274	181	283	195	595	842	2
HIF-1α	57	194	86	207	595	842	2
y	89	194	94	207	595	842	2
de	96	194	106	207	595	842	2
HIF-2α	108	194	138	207	595	842	2
detectada	140	194	178	207	595	842	2
por	180	194	194	207	595	842	2
immunoblotting	196	194	260	207	595	842	2
o	263	194	268	207	595	842	2
por	270	194	283	207	595	842	2
análisis	57	206	87	220	595	842	2
inmunoquímico.	89	206	155	220	595	842	2
En	158	206	169	220	595	842	2
la	171	206	178	220	595	842	2
rata,	181	206	198	220	595	842	2
se	201	206	209	220	595	842	2
ha	212	206	221	220	595	842	2
constatado	224	206	267	220	595	842	2
que	269	206	283	220	595	842	2
existe	57	219	80	232	595	842	2
en	82	219	91	232	595	842	2
los	93	219	105	232	595	842	2
tejidos	107	219	134	232	595	842	2
in	136	219	143	232	595	842	2
situ,	145	219	162	232	595	842	2
a	164	219	169	232	595	842	2
escala	171	219	195	232	595	842	2
celular,	197	219	226	232	595	842	2
una	228	219	243	232	595	842	2
expresión	245	219	283	232	595	842	2
predominante	57	231	112	245	595	842	2
del	114	231	126	245	595	842	2
gen	128	231	143	245	595	842	2
HIF-1α	145	231	174	245	595	842	2
o	177	231	182	245	595	842	2
del	184	231	196	245	595	842	2
gen	198	231	213	245	595	842	2
HIF-2α.	215	231	247	245	595	842	2
Estudios	249	231	283	245	595	842	2
de	57	244	66	257	595	842	2
inactivación	68	244	116	257	595	842	2
génica	117	244	143	257	595	842	2
(“Knockout”)	145	244	199	257	595	842	2
han	201	244	215	257	595	842	2
establecido,	217	244	263	257	595	842	2
en	265	244	274	257	595	842	2
la	276	244	283	257	595	842	2
rata,	57	256	74	270	595	842	2
que	76	256	90	270	595	842	2
la	92	256	99	270	595	842	2
redundancia	101	256	150	270	595	842	2
funcional	152	256	189	270	595	842	2
entre	191	256	211	270	595	842	2
estas	213	256	232	270	595	842	2
subunidades	234	256	283	270	595	842	2
es	57	269	65	282	595	842	2
limitada;	67	269	103	282	595	842	2
la	105	269	112	282	595	842	2
inactivación	114	269	163	282	595	842	2
de	165	269	175	282	595	842	2
una	177	269	191	282	595	842	2
o	194	269	199	282	595	842	2
de	201	269	210	282	595	842	2
otra	212	269	228	282	595	842	2
posee	230	269	253	282	595	842	2
efectos	255	269	283	282	595	842	2
severos	57	281	87	295	595	842	2
sobre	91	281	113	295	595	842	2
el	117	281	124	295	595	842	2
desarrollo	128	281	169	295	595	842	2
embrionario.	173	281	225	295	595	842	2
A	228	281	235	295	595	842	2
nivel	239	281	259	295	595	842	2
de	263	281	272	295	595	842	2
la	276	281	283	295	595	842	2
célula,	57	294	83	307	595	842	2
HIF-1	86	294	111	307	595	842	2
y	114	294	119	307	595	842	2
HIF-2	122	294	146	307	595	842	2
modifican	149	294	189	307	595	842	2
de	192	294	202	307	595	842	2
manera	205	294	234	307	595	842	2
diferente	238	294	273	307	595	842	2
la	276	294	283	307	595	842	2
expresión	57	306	96	320	595	842	2
de	99	306	108	320	595	842	2
los	111	306	123	320	595	842	2
genes	126	306	149	320	595	842	2
aún	152	306	167	320	595	842	2
cuando	170	306	199	320	595	842	2
este	202	306	217	320	595	842	2
proceso	220	306	252	320	595	842	2
no	255	306	265	320	595	842	2
esté	268	306	283	320	595	842	2
todavía	57	319	86	332	595	842	2
completamente	89	319	150	332	595	842	2
dilucidado.	152	319	197	332	595	842	2
Regulación	57	343	104	356	595	842	2
del	107	343	120	356	595	842	2
complejo	122	343	161	356	595	842	2
HIF	164	343	181	356	595	842	2
por	184	343	199	356	595	842	2
el	201	343	208	356	595	842	2
oxígeno	211	343	243	356	595	842	2
La	57	361	67	374	595	842	2
regulación	70	361	112	374	595	842	2
por	115	361	129	374	595	842	2
el	132	361	139	374	595	842	2
oxígeno	142	361	174	374	595	842	2
de	177	361	186	374	595	842	2
HIF-1α	189	361	219	374	595	842	2
y	222	361	227	374	595	842	2
de	230	361	240	374	595	842	2
HIF-2α	242	361	272	374	595	842	2
se	275	361	283	374	595	842	2
opera	57	373	79	387	595	842	2
vía	80	373	92	387	595	842	2
la	94	373	101	387	595	842	2
hidroxilación	103	373	155	387	595	842	2
enzimática.	157	373	202	387	595	842	2
Las	204	373	218	387	595	842	2
enzimas	220	373	252	387	595	842	2
utilizan	254	373	283	387	595	842	2
el	57	386	64	399	595	842	2
oxígeno	68	386	101	399	595	842	2
molecular	105	386	145	399	595	842	2
para	149	386	167	399	595	842	2
modificar	171	386	210	399	595	842	2
residuos	214	386	248	399	595	842	2
–	251	386	256	399	595	842	2
target	260	386	283	399	595	842	2
de	57	398	66	412	595	842	2
aminoácidos	70	398	121	412	595	842	2
muy	125	398	143	412	595	842	2
específicos.	147	398	193	412	595	842	2
Estas	197	398	218	412	595	842	2
modificaciones	222	398	283	412	595	842	2
permiten	57	411	96	424	595	842	2
así	101	411	114	424	595	842	2
la	119	411	126	424	595	842	2
destrucción	131	411	184	424	595	842	2
de	188	411	199	424	595	842	2
los	203	411	216	424	595	842	2
coactivadores	221	411	283	424	595	842	2
transcripcionales	57	423	127	437	595	842	2
y	131	423	136	437	595	842	2
previenen	140	423	181	437	595	842	2
su	185	423	194	437	595	842	2
reclutamiento.	198	423	258	437	595	842	2
Estas	262	423	283	437	595	842	2
enzimas	57	436	89	449	595	842	2
–	91	436	96	449	595	842	2
las	98	436	110	449	595	842	2
HIF	112	436	128	449	595	842	2
hidroxilasas	130	436	178	449	595	842	2
–	180	436	185	449	595	842	2
pertenecen	187	436	230	449	595	842	2
a	232	436	237	449	595	842	2
una	239	436	253	449	595	842	2
familia	255	436	283	449	595	842	2
heterogénea	57	448	105	462	595	842	2
de	108	448	117	462	595	842	2
enzimas	120	448	153	462	595	842	2
que	156	448	170	462	595	842	2
contienen	173	448	212	462	595	842	2
hierro	215	448	239	462	595	842	2
en	242	448	251	462	595	842	2
su	254	448	263	462	595	842	2
sitio	266	448	283	462	595	842	2
activo	57	461	81	474	595	842	2
y	83	461	88	474	595	842	2
utilizan	90	461	120	474	595	842	2
el	122	461	129	474	595	842	2
oxígeno	131	461	163	474	595	842	2
molecular	165	461	205	474	595	842	2
y	206	461	211	474	595	842	2
el	213	461	220	474	595	842	2
2-oxoglutarato.	222	461	284	474	595	842	2
La	57	479	67	492	595	842	2
destrucción	69	479	115	492	595	842	2
resulta	117	479	144	492	595	842	2
posible	146	479	175	492	595	842	2
por	177	479	190	492	595	842	2
la	192	479	200	492	595	842	2
hidroxilación	202	479	255	492	595	842	2
de	257	479	266	492	595	842	2
uno	268	479	283	492	595	842	2
o	57	492	62	505	595	842	2
de	65	492	74	505	595	842	2
otro	78	492	94	505	595	842	2
de	97	492	106	505	595	842	2
los	110	492	121	505	595	842	2
dos	124	492	138	505	595	842	2
residuos	142	492	175	505	595	842	2
propil	178	492	202	505	595	842	2
16	202	492	208	500	595	842	2
y	211	492	216	505	595	842	2
es	219	492	228	505	595	842	2
realizada	231	492	267	505	595	842	2
por	270	492	283	505	595	842	2
las	57	504	68	517	595	842	2
prolil-hidroxilasas	72	504	146	517	595	842	2
PHD	150	504	170	517	595	842	2
1	170	512	173	519	595	842	2
,	173	504	176	517	595	842	2
PHD	180	504	200	517	595	842	2
2	200	512	203	519	595	842	2
o	205	504	210	517	595	842	2
PHD	214	504	234	517	595	842	2
3.	234	512	239	519	595	842	2
El	241	504	250	517	595	842	2
residuo	254	504	283	517	595	842	2
4-hidroxiprolina	57	517	122	530	595	842	2
se	125	517	133	530	595	842	2
aloja	136	517	155	530	595	842	2
en	158	517	167	530	595	842	2
una	170	517	185	530	595	842	2
“poche”	187	517	220	530	595	842	2
en	223	517	232	530	595	842	2
la	235	517	242	530	595	842	2
superficie	245	517	283	530	595	842	2
del	57	529	69	542	595	842	2
oncosupresor	70	529	123	542	595	842	2
VHL	124	529	145	542	595	842	2
(por	146	529	162	542	595	842	2
von	164	529	179	542	595	842	2
Hippel-Lindau),	181	529	244	542	595	842	2
que	246	529	260	542	595	842	2
opera	262	529	283	542	595	842	2
como	57	542	79	555	595	842	2
el	83	542	91	555	595	842	2
elemento	95	542	132	555	595	842	2
de	136	542	146	555	595	842	2
reconocimiento	150	542	214	555	595	842	2
de	218	542	227	555	595	842	2
un	231	542	241	555	595	842	2
complejo	245	542	284	555	595	842	2
ubiquitina	57	554	97	567	595	842	2
ligasa	101	554	124	567	595	842	2
E3,	128	554	141	567	595	842	2
de	145	554	155	567	595	842	2
suerte	158	554	182	567	595	842	2
que	186	554	200	567	595	842	2
esta	204	554	219	567	595	842	2
captura	223	554	252	567	595	842	2
lleva	256	554	275	567	595	842	2
a	279	554	283	567	595	842	2
la	57	567	64	580	595	842	2
ubiquitinilación	68	567	132	580	595	842	2
y	136	567	141	580	595	842	2
a	145	567	150	580	595	842	2
la	154	567	161	580	595	842	2
destrucción	165	567	212	580	595	842	2
final	216	567	234	580	595	842	2
de	238	567	247	580	595	842	2
HIF.	251	567	269	580	595	842	2
La	273	567	284	580	595	842	2
transactivación	57	579	117	592	595	842	2
es	121	579	129	592	595	842	2
controlada	133	579	175	592	595	842	2
gracias	179	579	207	592	595	842	2
a	211	579	215	592	595	842	2
la	219	579	226	592	595	842	2
hidroxilación	230	579	283	592	595	842	2
de	57	592	66	605	595	842	2
un	71	592	81	605	595	842	2
residuo	85	592	116	605	595	842	2
asparaginil	120	592	166	605	595	842	2
a	171	592	175	605	595	842	2
proximidad	179	592	228	605	595	842	2
del	232	592	245	605	595	842	2
dominio	249	592	284	605	595	842	2
C-terminal	57	604	100	617	595	842	2
de	103	604	113	617	595	842	2
transactivación	116	604	176	617	595	842	2
de	179	604	189	617	595	842	2
las	192	604	203	617	595	842	2
subunidades	206	604	256	617	595	842	2
HIF-α	259	604	283	617	595	842	2
y	57	617	62	630	595	842	2
es	64	617	73	630	595	842	2
ejecutada	75	617	113	630	595	842	2
por	115	617	129	630	595	842	2
una	131	617	146	630	595	842	2
enzima	148	617	177	630	595	842	2
diferente,	180	617	218	630	595	842	2
el	220	617	227	630	595	842	2
FIH-1	230	617	254	630	595	842	2
(factor	257	617	283	630	595	842	2
inhibiting	57	629	96	642	595	842	2
HIF-1.	98	629	125	642	595	842	2
La	57	647	68	660	595	842	2
conversión	72	647	120	660	595	842	2
en	124	647	134	660	595	842	2
β-hidroxiasparagina	139	647	226	660	595	842	2
impide	231	647	260	660	595	842	2
toda	265	647	283	660	595	842	2
interacción	57	660	106	673	595	842	2
con	111	660	127	673	595	842	2
los	131	660	144	673	595	842	2
coactivadores	149	660	210	673	595	842	2
CBP/p300.	215	660	263	673	595	842	2
Las	268	660	284	673	595	842	2
reacciones	57	672	99	685	595	842	2
enzimáticas	101	672	148	685	595	842	2
mediadas	151	672	188	685	595	842	2
por	191	672	204	685	595	842	2
las	206	672	218	685	595	842	2
PHD	220	672	240	685	595	842	2
y	242	672	247	685	595	842	2
el	249	672	257	685	595	842	2
FIH-1	259	672	283	685	595	842	2
constituyen	57	685	103	698	595	842	2
las	105	685	117	698	595	842	2
base	119	685	137	698	595	842	2
de	140	685	149	698	595	842	2
la	152	685	159	698	595	842	2
función	162	685	192	698	595	842	2
“receptor	195	685	232	698	595	842	2
de	235	685	244	698	595	842	2
oxígeno”	247	685	283	698	595	842	2
que	57	697	71	710	595	842	2
regula	74	697	99	710	595	842	2
el	101	697	109	710	595	842	2
grado	111	697	134	710	595	842	2
de	137	697	146	710	595	842	2
hidroxilación	149	697	202	710	595	842	2
de	205	697	214	710	595	842	2
HIF	217	697	233	710	595	842	2
y,	236	697	242	710	595	842	2
por	245	697	258	710	595	842	2
tanto,	261	697	283	710	595	842	2
su	57	710	66	723	595	842	2
actividad.	68	710	107	723	595	842	2
Este	109	710	126	723	595	842	2
mecanismo	129	710	174	723	595	842	2
es	176	710	185	723	595	842	2
compatible	187	710	231	723	595	842	2
con	234	710	248	723	595	842	2
el	250	710	257	723	595	842	2
hecho	260	710	283	723	595	842	2
que	57	722	72	735	595	842	2
la	76	722	83	735	595	842	2
constante	88	722	127	735	595	842	2
de	132	722	141	735	595	842	2
Michaelis-Menten	146	722	223	735	595	842	2
(Km)	227	722	249	735	595	842	2
para	254	722	272	735	595	842	2
el	276	722	283	735	595	842	2
oxígeno	57	735	89	748	595	842	2
es	93	735	101	748	595	842	2
relativamente	105	735	160	748	595	842	2
elevada.	163	735	197	748	595	842	2
La	200	735	211	748	595	842	2
capacidad	215	735	255	748	595	842	2
de	259	735	268	748	595	842	2
los	272	735	284	748	595	842	2
quelantes	57	747	94	760	595	842	2
del	98	747	110	760	595	842	2
hierro	113	747	137	760	595	842	2
y	140	747	145	760	595	842	2
del	148	747	161	760	595	842	2
cobalto	164	747	193	760	595	842	2
(II)	196	747	210	760	595	842	2
de	213	747	222	760	595	842	2
activar	225	747	253	760	595	842	2
HIF	256	747	272	760	595	842	2
se	275	747	283	760	595	842	2
explica	57	760	86	773	595	842	2
por	88	760	102	773	595	842	2
el	104	760	112	773	595	842	2
hecho	114	760	138	773	595	842	2
que	141	760	155	773	595	842	2
éstos	158	760	178	773	595	842	2
inactivan	181	760	218	773	595	842	2
fácilmente	220	760	262	773	595	842	2
a	265	760	270	773	595	842	2
las	272	760	283	773	595	842	2
HIF	57	772	73	785	595	842	2
hidroxilasas.	75	772	126	785	595	842	2
164	57	793	75	808	595	842	2
Regulación	298	67	345	81	595	842	2
de	348	67	358	81	595	842	2
la	360	67	367	81	595	842	2
producción	370	67	418	81	595	842	2
de	420	67	430	81	595	842	2
Eritropoyetina	432	67	495	81	595	842	2
(EPO)	497	67	524	81	595	842	2
–	298	79	303	93	595	842	2
arquetipo	305	79	347	93	595	842	2
de	349	79	359	93	595	842	2
la	362	79	369	93	595	842	2
respuesta	372	79	412	93	595	842	2
al	415	79	423	93	595	842	2
HIF	425	79	443	93	595	842	2
La	298	97	309	110	595	842	2
EPO	313	97	333	110	595	842	2
es	338	97	347	110	595	842	2
una	352	97	367	110	595	842	2
hormona	372	97	410	110	595	842	2
glicoproteica	415	97	473	110	595	842	2
circulante,	478	97	524	110	595	842	2
indispensable	298	109	351	122	595	842	2
para	352	109	369	122	595	842	2
la	371	109	378	122	595	842	2
producción	380	109	424	122	595	842	2
de	425	109	435	122	595	842	2
los	436	109	448	122	595	842	2
eritrocitos.	449	109	491	122	595	842	2
Durante	493	109	524	122	595	842	2
la	298	121	305	134	595	842	2
vida	309	121	327	134	595	842	2
postnatal,	331	121	371	134	595	842	2
es	375	121	383	134	595	842	2
producida	387	121	428	134	595	842	2
esencialmente	432	121	491	134	595	842	2
por	495	121	508	134	595	842	2
los	512	121	524	134	595	842	2
fibroblastos	298	133	344	146	595	842	2
intersticiales	347	133	397	146	595	842	2
renales.	400	133	431	146	595	842	2
Si	298	151	306	164	595	842	2
el	310	151	317	164	595	842	2
aporte	321	151	346	164	595	842	2
de	350	151	359	164	595	842	2
oxígeno	363	151	396	164	595	842	2
al	400	151	407	164	595	842	2
riñón	411	151	432	164	595	842	2
disminuye,	436	151	480	164	595	842	2
la	484	151	491	164	595	842	2
tasa	495	151	511	164	595	842	2
de	515	151	524	164	595	842	2
ARNm	298	163	327	176	595	842	2
de	330	163	340	176	595	842	2
la	343	163	351	176	595	842	2
EPO	354	163	373	176	595	842	2
aumenta	377	163	411	176	595	842	2
llevando	414	163	449	176	595	842	2
así	452	163	463	176	595	842	2
a	467	163	472	176	595	842	2
la	475	163	482	176	595	842	2
elevación	486	163	524	176	595	842	2
de	298	175	307	188	595	842	2
las	311	175	322	188	595	842	2
concentraciones	326	175	390	188	595	842	2
circulantes	394	175	438	188	595	842	2
de	441	175	451	188	595	842	2
EPO.	454	175	476	188	595	842	2
Se	480	175	490	188	595	842	2
trata	493	175	511	188	595	842	2
de	515	175	524	188	595	842	2
una	298	187	312	200	595	842	2
respuesta	315	187	352	200	595	842	2
de	355	187	364	200	595	842	2
fuerte	367	187	391	200	595	842	2
amplitud	394	187	429	200	595	842	2
(hasta	432	187	456	200	595	842	2
1000	459	187	479	200	595	842	2
veces)	482	187	507	200	595	842	2
que	510	187	524	200	595	842	2
implica	298	199	329	212	595	842	2
una	333	199	347	212	595	842	2
intensificación	351	199	412	212	595	842	2
de	416	199	425	212	595	842	2
la	429	199	437	212	595	842	2
transcripción	441	199	495	212	595	842	2
de	499	199	508	212	595	842	2
los	512	199	524	212	595	842	2
genes.	298	211	323	224	595	842	2
El	324	211	333	224	595	842	2
hígado	335	211	362	224	595	842	2
es,	364	211	375	224	595	842	2
asimismo,	376	211	417	224	595	842	2
productor	419	211	457	224	595	842	2
de	459	211	469	224	595	842	2
EPO,	470	211	492	224	595	842	2
pero	493	211	511	224	595	842	2
los	513	211	524	224	595	842	2
pacientes	298	223	335	236	595	842	2
con	337	223	351	236	595	842	2
insuficiencia	354	223	404	236	595	842	2
renal	406	223	426	236	595	842	2
en	428	223	438	236	595	842	2
estadío	440	223	468	236	595	842	2
avanzado	471	223	508	236	595	842	2
son	511	223	524	236	595	842	2
generalmente	298	235	351	248	595	842	2
anémicos	353	235	391	248	595	842	2
y	392	235	397	248	595	842	2
tienen	399	235	423	248	595	842	2
una	425	235	440	248	595	842	2
respuesta	441	235	478	248	595	842	2
disminuída	480	235	524	248	595	842	2
a	298	247	302	260	595	842	2
EPO.	305	247	326	260	595	842	2
No	298	265	310	278	595	842	2
existe	314	265	337	278	595	842	2
un	341	265	351	278	595	842	2
modelo	355	265	385	278	595	842	2
de	388	265	398	278	595	842	2
cultivo	402	265	429	278	595	842	2
celular	433	265	460	278	595	842	2
de	464	265	474	278	595	842	2
fibroblastos	477	265	524	278	595	842	2
renales	298	277	326	290	595	842	2
que	328	277	343	290	595	842	2
produzcan	345	277	387	290	595	842	2
EPO;	389	277	410	290	595	842	2
se	413	277	421	290	595	842	2
constata	423	277	456	290	595	842	2
una	458	277	473	290	595	842	2
secreción	475	277	513	290	595	842	2
de	515	277	524	290	595	842	2
EPO	298	289	317	302	595	842	2
regulada	320	289	354	302	595	842	2
por	358	289	371	302	595	842	2
el	374	289	381	302	595	842	2
oxígeno	385	289	417	302	595	842	2
en	420	289	430	302	595	842	2
ciertas	433	289	459	302	595	842	2
líneas	462	289	486	302	595	842	2
celulares	489	289	524	302	595	842	2
de	298	301	307	314	595	842	2
hepatoma.	311	301	352	314	595	842	2
Este	356	301	373	314	595	842	2
control	377	301	405	314	595	842	2
se	409	301	417	314	595	842	2
opera	421	301	443	314	595	842	2
principalmente	447	301	507	314	595	842	2
por	511	301	524	314	595	842	2
intermedio	298	313	341	326	595	842	2
de	344	313	353	326	595	842	2
un	356	313	366	326	595	842	2
activador	369	313	407	326	595	842	2
sensible	410	313	442	326	595	842	2
a	445	313	449	326	595	842	2
la	452	313	460	326	595	842	2
hipoxia	463	313	493	326	595	842	2
situado	496	313	524	326	595	842	2
justo	298	325	318	338	595	842	2
hacia	322	325	343	338	595	842	2
delante	347	325	377	338	595	842	2
del	381	325	393	338	595	842	2
gen,	397	325	414	338	595	842	2
notablemente	418	325	474	338	595	842	2
conservado	478	325	524	338	595	842	2
de	298	337	307	350	595	842	2
una	310	337	325	350	595	842	2
especie	328	337	357	350	595	842	2
a	360	337	365	350	595	842	2
la	368	337	375	350	595	842	2
otra.	378	337	397	350	595	842	2
El	400	337	409	350	595	842	2
estudio	412	337	441	350	595	842	2
de	444	337	453	350	595	842	2
este	456	337	472	350	595	842	2
elemento	475	337	512	350	595	842	2
de	515	337	524	350	595	842	2
activación	298	349	339	362	595	842	2
ha	342	349	351	362	595	842	2
llevado	355	349	384	362	595	842	2
al	387	349	395	362	595	842	2
aislamiento	398	349	444	362	595	842	2
del	451	349	463	362	595	842	2
complejo	466	349	503	362	595	842	2
HIF.	507	349	524	362	595	842	2
Paralelamente	298	361	353	374	595	842	2
a	355	361	359	374	595	842	2
este	361	361	376	374	595	842	2
descubrimiento,	378	361	440	374	595	842	2
diversas	442	361	474	374	595	842	2
experiencias	476	361	524	374	595	842	2
de	298	373	307	386	595	842	2
transferencia	311	373	363	386	595	842	2
genética	366	373	400	386	595	842	2
han	404	373	418	386	595	842	2
logrado	422	373	452	386	595	842	2
mostrar	456	373	487	386	595	842	2
que	491	373	505	386	595	842	2
este	509	373	524	386	595	842	2
activador	298	385	335	398	595	842	2
era	337	385	350	398	595	842	2
capaz	352	385	375	398	595	842	2
de	378	385	387	398	595	842	2
responder	390	385	429	398	595	842	2
al	432	385	439	398	595	842	2
oxígeno	442	385	474	398	595	842	2
en	476	385	486	398	595	842	2
todos	488	385	510	398	595	842	2
los	513	385	524	398	595	842	2
tipos	298	397	317	410	595	842	2
de	320	397	330	410	595	842	2
células	333	397	361	410	595	842	2
de	364	397	373	410	595	842	2
mamíferos	377	397	419	410	595	842	2
estudiados	422	397	465	410	595	842	2
sugiriendo	468	397	510	410	595	842	2
así	513	397	524	410	595	842	2
que	298	409	312	422	595	842	2
este	315	409	330	422	595	842	2
sistema	333	409	363	422	595	842	2
de	365	409	375	422	595	842	2
transactivación	377	409	438	422	595	842	2
regula	440	409	465	422	595	842	2
a	468	409	472	422	595	842	2
otros	475	409	495	422	595	842	2
genes.	497	409	522	422	595	842	2
El	298	426	307	439	595	842	2
sistema	310	426	340	439	595	842	2
EPO	344	426	363	439	595	842	2
plantea	366	426	395	439	595	842	2
un	399	426	409	439	595	842	2
cierto	412	426	435	439	595	842	2
número	438	426	469	439	595	842	2
de	473	426	482	439	595	842	2
preguntas	486	426	524	439	595	842	2
muy	298	438	315	451	595	842	2
interesantes	317	438	365	451	595	842	2
a	367	438	371	451	595	842	2
las	373	438	384	451	595	842	2
cuales	386	438	411	451	595	842	2
aún	413	438	428	451	595	842	2
no	430	438	440	451	595	842	2
se	442	438	450	451	595	842	2
ha	452	438	461	451	595	842	2
dado	463	438	483	451	595	842	2
respuesta.	485	438	524	451	595	842	2
Se	298	450	308	463	595	842	2
ignora,	310	450	338	463	595	842	2
por	341	450	355	463	595	842	2
ejemplo,	357	450	392	463	595	842	2
la	395	450	402	463	595	842	2
razón	405	450	427	463	595	842	2
por	430	450	443	463	595	842	2
la	446	450	453	463	595	842	2
cual	456	450	473	463	595	842	2
la	476	450	483	463	595	842	2
expresión	486	450	524	463	595	842	2
de	298	462	307	475	595	842	2
la	310	462	317	475	595	842	2
EPO	320	462	339	475	595	842	2
se	342	462	351	475	595	842	2
halla	354	462	373	475	595	842	2
afectada	376	462	410	475	595	842	2
en	413	462	422	475	595	842	2
la	425	462	432	475	595	842	2
insuficiencia	435	462	486	475	595	842	2
renal.	489	462	511	475	595	842	2
Es	514	462	524	475	595	842	2
de	298	474	307	487	595	842	2
hacer	311	474	332	487	595	842	2
notar	336	474	356	487	595	842	2
que	360	474	374	487	595	842	2
la	378	474	385	487	595	842	2
respuesta	388	474	426	487	595	842	2
de	429	474	439	487	595	842	2
la	442	474	449	487	595	842	2
EPO	453	474	472	487	595	842	2
se	475	474	484	487	595	842	2
halla	487	474	506	487	595	842	2
con	510	474	524	487	595	842	2
frecuencia	298	486	339	499	595	842	2
relativamente	342	486	396	499	595	842	2
preservada	399	486	442	499	595	842	2
en	444	486	454	499	595	842	2
los	456	486	468	499	595	842	2
pacientes	470	486	508	499	595	842	2
con	510	486	524	499	595	842	2
enfermedad	298	498	345	511	595	842	2
poliquística	347	498	394	511	595	842	2
autosómica	397	498	442	511	595	842	2
dominante.	445	498	490	511	595	842	2
Es	492	498	502	511	595	842	2
poco	505	498	524	511	595	842	2
probable	298	509	333	523	595	842	2
que	335	509	349	523	595	842	2
este	352	509	367	523	595	842	2
fenómeno	369	509	409	523	595	842	2
esté	412	509	427	523	595	842	2
directamente	429	509	481	523	595	842	2
ligado	483	509	508	523	595	842	2
a	511	509	515	523	595	842	2
la	517	509	524	523	595	842	2
anomalía	298	521	334	534	595	842	2
genética	336	521	369	534	595	842	2
puesto	370	521	396	534	595	842	2
que,	398	521	415	534	595	842	2
generalmente,	417	521	472	534	595	842	2
los	474	521	486	534	595	842	2
pacientes	488	521	524	534	595	842	2
dializados	298	533	341	546	595	842	2
que	345	533	361	546	595	842	2
desarrollan	365	533	413	546	595	842	2
una	417	533	432	546	595	842	2
enfermedad	436	533	487	546	595	842	2
quística	491	533	524	546	595	842	2
adquirida	298	545	335	558	595	842	2
no	339	545	349	558	595	842	2
requieren	352	545	390	558	595	842	2
tampoco	393	545	428	558	595	842	2
una	431	545	445	558	595	842	2
suplementación	449	545	512	558	595	842	2
de	515	545	524	558	595	842	2
EPO.	298	557	319	570	595	842	2
El	323	557	332	570	595	842	2
rol	336	557	347	570	595	842	2
de	351	557	361	570	595	842	2
elementos	364	557	405	570	595	842	2
específicos	409	557	454	570	595	842	2
del	458	557	470	570	595	842	2
sistema	474	557	504	570	595	842	2
HIF	508	557	524	570	595	842	2
en	298	569	307	582	595	842	2
la	310	569	317	582	595	842	2
regulación	320	569	363	582	595	842	2
normal	366	569	394	582	595	842	2
de	397	569	407	582	595	842	2
la	410	569	417	582	595	842	2
EPO	420	569	439	582	595	842	2
es	442	569	450	582	595	842	2
otra	453	569	469	582	595	842	2
pregunta	472	569	507	582	595	842	2
que	510	569	524	582	595	842	2
permanece	298	581	341	594	595	842	2
sin	343	581	355	594	595	842	2
respuesta.	357	581	397	594	595	842	2
Los	399	581	414	594	595	842	2
estudios	416	581	449	594	595	842	2
llevados	451	581	485	594	595	842	2
a	487	581	492	594	595	842	2
cabo	494	581	513	594	595	842	2
en	515	581	524	594	595	842	2
la	298	593	305	606	595	842	2
rata	308	593	323	606	595	842	2
han	327	593	341	606	595	842	2
revelado	345	593	379	606	595	842	2
que	382	593	397	606	595	842	2
una	400	593	415	606	595	842	2
disminución	418	593	468	606	595	842	2
del	471	593	483	606	595	842	2
aporte	487	593	512	606	595	842	2
de	515	593	524	606	595	842	2
oxígeno	298	605	329	618	595	842	2
al	331	605	338	618	595	842	2
riñón	340	605	361	618	595	842	2
induce	363	605	389	618	595	842	2
en	391	605	400	618	595	842	2
los	402	605	414	618	595	842	2
fibroblastos	415	605	461	618	595	842	2
exclusivamente	463	605	524	618	595	842	2
a	298	617	302	630	595	842	2
la	306	617	313	630	595	842	2
proteína	317	617	351	630	595	842	2
HIF-2α	355	617	385	630	595	842	2
y	389	617	394	630	595	842	2
no	398	617	408	630	595	842	2
a	412	617	417	630	595	842	2
la	421	617	428	630	595	842	2
proteína	432	617	466	630	595	842	2
HIF-1α.	470	617	503	630	595	842	2
Esta	507	617	524	630	595	842	2
constatación	298	628	350	642	595	842	2
sugiere	354	628	384	642	595	842	2
fuertemente	388	628	437	642	595	842	2
que	441	628	456	642	595	842	2
la	460	628	468	642	595	842	2
respuesta	472	628	511	642	595	842	2
de	515	628	524	642	595	842	2
EPO	298	640	317	653	595	842	2
está	319	640	335	653	595	842	2
mediada	338	640	371	653	595	842	2
por	374	640	388	653	595	842	2
la	390	640	398	653	595	842	2
activación	400	640	441	653	595	842	2
de	444	640	454	653	595	842	2
HIF-2α.	456	640	489	653	595	842	2
Así,	494	640	510	653	595	842	2
los	513	640	524	653	595	842	2
ratones	298	652	327	665	595	842	2
Knockout	329	652	368	665	595	842	2
para	370	652	387	665	595	842	2
el	389	652	397	665	595	842	2
gen	399	652	413	665	595	842	2
HIF-2α	415	652	445	665	595	842	2
presentan	447	652	485	665	595	842	2
un	487	652	497	665	595	842	2
déficit	499	652	524	665	595	842	2
hematopoyético	298	664	362	677	595	842	2
que	364	664	378	677	595	842	2
se	381	664	389	677	595	842	2
restablece	392	664	432	677	595	842	2
por	434	664	448	677	595	842	2
el	450	664	457	677	595	842	2
injerto	460	664	486	677	595	842	2
a	489	664	493	677	595	842	2
ratones	496	664	524	677	595	842	2
irradiados	298	676	337	689	595	842	2
con	338	676	352	689	595	842	2
dosis	354	676	374	689	595	842	2
letales	376	676	401	689	595	842	2
de	402	676	412	689	595	842	2
células	413	676	440	689	595	842	2
de	442	676	451	689	595	842	2
médula	453	676	482	689	595	842	2
ósea	483	676	501	689	595	842	2
en	502	676	512	689	595	842	2
las	513	676	524	689	595	842	2
cuales	298	688	323	701	595	842	2
había	325	688	347	701	595	842	2
sido	349	688	366	701	595	842	2
transferido	368	688	412	701	595	842	2
el	414	688	421	701	595	842	2
gen	424	688	438	701	595	842	2
HIF-2α.	441	688	473	701	595	842	2
Además,	477	688	513	701	595	842	2
en	515	688	524	701	595	842	2
ratones	298	700	326	713	595	842	2
heterozigotos	328	700	382	713	595	842	2
para	386	700	403	713	595	842	2
un	405	700	415	713	595	842	2
alelo	417	700	436	713	595	842	2
HIF-2α	438	700	468	713	595	842	2
defectuoso,	469	700	515	713	595	842	2
la	517	700	524	713	595	842	2
respuesta	298	712	334	725	595	842	2
eritropoyética	336	712	390	725	595	842	2
a	391	712	396	725	595	842	2
la	397	712	404	725	595	842	2
hipoxia	406	712	435	725	595	842	2
está	437	712	452	725	595	842	2
alterada.	454	712	487	725	595	842	2
El	490	712	499	725	595	842	2
hecho	501	712	524	725	595	842	2
es	298	724	306	737	595	842	2
que	309	724	324	737	595	842	2
la	325	724	333	737	595	842	2
EPO	334	724	353	737	595	842	2
se	355	724	363	737	595	842	2
ha	365	724	374	737	595	842	2
mostrado	376	724	412	737	595	842	2
particularmente	414	724	476	737	595	842	2
sensible	478	724	509	737	595	842	2
a	511	724	515	737	595	842	2
la	517	724	524	737	595	842	2
inactivación	298	736	346	749	595	842	2
funcional	348	736	386	749	595	842	2
o	387	736	392	749	595	842	2
“Knockdown”	394	736	452	749	595	842	2
del	453	736	466	749	595	842	2
gen	467	736	482	749	595	842	2
HIF-2α	484	736	513	749	595	842	2
en	515	736	524	749	595	842	2
la	298	747	305	761	595	842	2
regulación	307	747	348	761	595	842	2
de	350	747	360	761	595	842	2
la	361	747	369	761	595	842	2
EPO.	370	747	392	761	595	842	2
Ha	394	747	405	761	595	842	2
sido,	407	747	426	761	595	842	2
asimismo,	428	747	468	761	595	842	2
reportado	470	747	508	761	595	842	2
que	510	747	524	761	595	842	2
ratones	298	759	326	772	595	842	2
heterozigotos	327	759	380	772	595	842	2
para	382	759	398	772	595	842	2
un	400	759	410	772	595	842	2
déficit	412	759	436	772	595	842	2
en	438	759	447	772	595	842	2
HIF-1α	449	759	478	772	595	842	2
manifiestan	479	759	524	772	595	842	2
una	298	771	312	784	595	842	2
respuesta	316	771	354	784	595	842	2
eritropoyética	358	771	414	784	595	842	2
a	418	771	422	784	595	842	2
la	426	771	433	784	595	842	2
hipoxia	437	771	468	784	595	842	2
diminuída	472	771	513	784	595	842	2
lo	516	771	524	784	595	842	2
Acta	399	793	423	808	595	842	2
Med	426	793	448	808	595	842	2
Per	451	793	469	808	595	842	2
28(2)	472	793	498	808	595	842	2
2011	501	793	524	808	595	842	2
El	144	21	153	35	595	842	3
factor	156	21	180	35	595	842	3
HIF-1	183	21	210	35	595	842	3
inducido	212	21	248	35	595	842	3
por	251	21	265	35	595	842	3
la	267	21	275	35	595	842	3
hipoxia	277	21	308	35	595	842	3
y	311	21	315	35	595	842	3
la	318	21	326	35	595	842	3
sensibilidad	328	21	377	35	595	842	3
al	380	21	387	35	595	842	3
oxígeno.	390	21	425	35	595	842	3
Rol	428	21	442	35	595	842	3
del	445	21	457	35	595	842	3
hierro	459	21	485	35	595	842	3
intracelular.	487	21	538	35	595	842	3
que	71	54	85	67	595	842	3
parece	89	54	115	67	595	842	3
indicar	118	54	146	67	595	842	3
que	149	54	164	67	595	842	3
HIF-1α	167	54	197	67	595	842	3
se	200	54	209	67	595	842	3
haya	212	54	231	67	595	842	3
implicado	234	54	274	67	595	842	3
en	278	54	287	67	595	842	3
la	290	54	298	67	595	842	3
respuesta	71	66	108	79	595	842	3
normal	111	66	139	79	595	842	3
de	141	66	151	79	595	842	3
la	153	66	161	79	595	842	3
EPO	163	66	182	79	595	842	3
in	184	66	192	79	595	842	3
vivo.	195	66	215	79	595	842	3
Complejidad	71	89	126	102	595	842	3
de	129	89	139	102	595	842	3
la	141	89	149	102	595	842	3
respuesta	152	89	192	102	595	842	3
del	195	89	207	102	595	842	3
Factor	210	89	238	102	595	842	3
HIF	240	89	258	102	595	842	3
Es	71	107	81	120	595	842	3
verosímil	83	107	121	120	595	842	3
que	124	107	138	120	595	842	3
células	141	107	168	120	595	842	3
diferentes	171	107	210	120	595	842	3
responden	213	107	254	120	595	842	3
de	256	107	266	120	595	842	3
manera	268	107	298	120	595	842	3
diferente	71	119	106	132	595	842	3
a	110	119	115	132	595	842	3
una	118	119	133	132	595	842	3
modificación	136	119	189	132	595	842	3
de	192	119	202	132	595	842	3
las	205	119	216	132	595	842	3
concentraciones	220	119	285	132	595	842	3
de	288	119	298	132	595	842	3
oxígeno.	71	131	106	144	595	842	3
Células	71	148	101	162	595	842	3
diferentes	103	148	142	162	595	842	3
expresan	144	148	179	162	595	842	3
los	181	148	192	162	595	842	3
genes	194	148	217	162	595	842	3
HIF-1α	219	148	248	162	595	842	3
y	250	148	255	162	595	842	3
HIF-2α	257	148	286	162	595	842	3
en	288	148	298	162	595	842	3
proporciones	71	160	123	174	595	842	3
variables,	126	160	165	174	595	842	3
siendo	168	160	194	174	595	842	3
el	197	160	204	174	595	842	3
grado	208	160	230	174	595	842	3
de	234	160	243	174	595	842	3
expresión	246	160	285	174	595	842	3
de	288	160	298	174	595	842	3
estos	71	172	91	186	595	842	3
genes,	93	172	118	186	595	842	3
según	120	172	143	186	595	842	3
toda	145	172	162	186	595	842	3
apariencia,	164	172	208	186	595	842	3
regulado	210	172	245	186	595	842	3
a	246	172	251	186	595	842	3
escala	253	172	277	186	595	842	3
de	279	172	289	186	595	842	3
la	290	172	298	186	595	842	3
transcripción.	71	184	126	198	595	842	3
In	128	184	136	198	595	842	3
vitro,	139	184	160	198	595	842	3
prácticamente	163	184	219	198	595	842	3
todas	221	184	242	198	595	842	3
las	245	184	256	198	595	842	3
células	258	184	286	198	595	842	3
en	288	184	298	198	595	842	3
condición	71	196	110	210	595	842	3
de	111	196	121	210	595	842	3
hipoxia	122	196	152	210	595	842	3
expresan	153	196	188	210	595	842	3
la	190	196	197	210	595	842	3
proteína	199	196	231	210	595	842	3
HIF-1α	233	196	262	210	595	842	3
mientras	264	196	298	210	595	842	3
que	71	208	85	222	595	842	3
la	87	208	94	222	595	842	3
presencia	96	208	133	222	595	842	3
de	135	208	144	222	595	842	3
HIF-2α	146	208	175	222	595	842	3
se	177	208	185	222	595	842	3
muestra	187	208	218	222	595	842	3
mucho	220	208	246	222	595	842	3
más	248	208	264	222	595	842	3
variable	266	208	298	222	595	842	3
de	71	220	80	234	595	842	3
un	83	220	93	234	595	842	3
tipo	95	220	111	234	595	842	3
de	113	220	123	234	595	842	3
células	125	220	153	234	595	842	3
a	156	220	160	234	595	842	3
otro.	163	220	181	234	595	842	3
Un	71	238	83	251	595	842	3
reciente	87	238	120	251	595	842	3
estudio	124	238	153	251	595	842	3
ha	157	238	167	251	595	842	3
implicado	171	238	212	251	595	842	3
a	216	238	220	251	595	842	3
la	224	238	231	251	595	842	3
oxidasa	235	238	267	251	595	842	3
NOX4	271	238	298	251	595	842	3
como	71	250	93	263	595	842	3
elemento	95	250	131	263	595	842	3
indispensable	133	250	188	263	595	842	3
para	189	250	207	263	595	842	3
la	208	250	216	263	595	842	3
expresión	217	250	256	263	595	842	3
normal	258	250	286	263	595	842	3
de	288	250	298	263	595	842	3
HIF-2α,	71	262	103	275	595	842	3
produciendo	105	262	155	275	595	842	3
la	158	262	165	275	595	842	3
inactivación	168	262	216	275	595	842	3
funcional	219	262	257	275	595	842	3
de	259	262	269	275	595	842	3
NOX4	271	262	298	275	595	842	3
(“Knockdown”)	71	274	136	287	595	842	3
por	140	274	154	287	595	842	3
ARN	157	274	178	287	595	842	3
silenciosos	182	274	227	287	595	842	3
(pequeños	231	274	273	287	595	842	3
ARN	276	274	298	287	595	842	3
de	71	286	80	299	595	842	3
interferencia),	83	286	139	299	595	842	3
una	142	286	156	299	595	842	3
disminución	159	286	208	299	595	842	3
de	210	286	220	299	595	842	3
hasta	222	286	243	299	595	842	3
el	245	286	253	299	595	842	3
80	255	286	265	299	595	842	3
%	268	286	276	299	595	842	3
de	278	286	288	299	595	842	3
la	290	286	298	299	595	842	3
concentración	71	298	127	311	595	842	3
de	129	298	139	311	595	842	3
HIF-2α.	141	298	174	311	595	842	3
Existen	71	316	102	329	595	842	3
tres	106	316	121	329	595	842	3
tipos	125	316	145	329	595	842	3
distintos	149	316	184	329	595	842	3
de	188	316	197	329	595	842	3
HIF	201	316	218	329	595	842	3
prolil-hidroxilasas	222	316	298	329	595	842	3
(PHD).	71	328	100	341	595	842	3
Su	102	328	112	341	595	842	3
grado	114	328	137	341	595	842	3
de	139	328	148	341	595	842	3
expresión	150	328	189	341	595	842	3
varía	191	328	211	341	595	842	3
en	213	328	222	341	595	842	3
función	224	328	254	341	595	842	3
del	256	328	268	341	595	842	3
órgano	270	328	298	341	595	842	3
y	71	340	76	353	595	842	3
del	78	340	91	353	595	842	3
tipo	93	340	108	353	595	842	3
de	111	340	120	353	595	842	3
estímulo	123	340	157	353	595	842	3
tal	160	340	170	353	595	842	3
como	172	340	194	353	595	842	3
una	197	340	211	353	595	842	3
exposición	214	340	257	353	595	842	3
hormonal	259	340	298	353	595	842	3
(PHD1)	71	352	103	365	595	842	3
o	106	352	111	365	595	842	3
una	115	352	129	365	595	842	3
hipoxia	133	352	163	365	595	842	3
prolongada	167	352	212	365	595	842	3
(PHD	216	352	239	365	595	842	3
2	239	359	242	367	595	842	3
o	246	352	251	365	595	842	3
PHD	255	352	275	365	595	842	3
3	275	359	277	367	595	842	3
).	277	352	283	365	595	842	3
La	287	352	298	365	595	842	3
reacción	71	364	105	377	595	842	3
de	107	364	116	377	595	842	3
HIF-prolil-hidroxilación	118	364	216	377	595	842	3
no	218	364	228	377	595	842	3
está	230	364	245	377	595	842	3
en	247	364	257	377	595	842	3
equilibrio	259	364	298	377	595	842	3
y	71	376	76	389	595	842	3
un	79	376	89	389	595	842	3
aumento	92	376	126	389	595	842	3
de	129	376	139	389	595	842	3
la	142	376	149	389	595	842	3
concentración	152	376	208	389	595	842	3
de	211	376	220	389	595	842	3
la	223	376	231	389	595	842	3
enzima	234	376	262	389	595	842	3
provoca	265	376	298	389	595	842	3
una	71	388	85	401	595	842	3
aceleración	87	388	132	401	595	842	3
de	133	388	143	401	595	842	3
la	144	388	152	401	595	842	3
velocidad	153	388	191	401	595	842	3
de	193	388	203	401	595	842	3
reacción,	204	388	240	401	595	842	3
disminuyendo	242	388	298	401	595	842	3
por	71	400	84	413	595	842	3
esta	87	400	102	413	595	842	3
vía,	105	400	120	413	595	842	3
el	123	400	130	413	595	842	3
grado	133	400	155	413	595	842	3
de	158	400	167	413	595	842	3
activación	170	400	211	413	595	842	3
de	214	400	223	413	595	842	3
HIF	226	400	242	413	595	842	3
para	245	400	262	413	595	842	3
un	265	400	275	413	595	842	3
nivel	278	400	298	413	595	842	3
de	71	412	80	425	595	842	3
oxigenación	82	412	131	425	595	842	3
dado.	133	412	155	425	595	842	3
Los	157	412	172	425	595	842	3
efectos	174	412	202	425	595	842	3
son	204	412	218	425	595	842	3
más	220	412	236	425	595	842	3
complejos	238	412	279	425	595	842	3
y	281	412	286	425	595	842	3
no	288	412	298	425	595	842	3
se	71	424	79	437	595	842	3
limitan	81	424	110	437	595	842	3
al	111	424	119	437	595	842	3
simple	121	424	147	437	595	842	3
ajuste	149	424	173	437	595	842	3
de	175	424	184	437	595	842	3
la	186	424	193	437	595	842	3
cantidad	195	424	229	437	595	842	3
total	231	424	249	437	595	842	3
de	251	424	260	437	595	842	3
enzimas,	262	424	298	437	595	842	3
no	71	436	81	449	595	842	3
exhibiendo	83	436	127	449	595	842	3
estas	130	436	149	449	595	842	3
tres	151	436	166	449	595	842	3
enzimas	168	436	201	449	595	842	3
las	203	436	214	449	595	842	3
mismas	216	436	247	449	595	842	3
preferencias	249	436	298	449	595	842	3
por	71	448	84	461	595	842	3
los	87	448	98	461	595	842	3
dos	101	448	115	461	595	842	3
sitios	117	448	139	461	595	842	3
de	141	448	151	461	595	842	3
hidroxilación	153	448	207	461	595	842	3
en	209	448	219	461	595	842	3
los	221	448	233	461	595	842	3
sustratos	235	448	270	461	595	842	3
HIF-α	273	448	298	461	595	842	3
y	71	460	76	473	595	842	3
las	79	460	90	473	595	842	3
diferentes	94	460	133	473	595	842	3
localizaciones	137	460	193	473	595	842	3
en	197	460	206	473	595	842	3
el	210	460	217	473	595	842	3
seno	220	460	239	473	595	842	3
de	242	460	251	473	595	842	3
la	255	460	262	473	595	842	3
célula	265	460	289	473	595	842	3
36	289	461	295	468	595	842	3
.	295	460	298	473	595	842	3
Además,	71	472	106	485	595	842	3
la	110	472	117	485	595	842	3
aspariginil-hidroxilación	121	472	221	485	595	842	3
se	225	472	233	485	595	842	3
superpone	237	472	278	485	595	842	3
a	282	472	286	485	595	842	3
la	290	472	297	485	595	842	3
señal	71	484	91	497	595	842	3
de	93	484	103	497	595	842	3
prolil-hidroxilación.	104	484	185	497	595	842	3
No	186	484	199	497	595	842	3
se	200	484	209	497	595	842	3
conoce	210	484	239	497	595	842	3
aún	240	484	255	497	595	842	3
el	257	484	264	497	595	842	3
impacto	266	484	298	497	595	842	3
de	71	496	80	509	595	842	3
este	84	496	99	509	595	842	3
fenómeno	103	496	143	509	595	842	3
sobre	146	496	168	509	595	842	3
la	171	496	178	509	595	842	3
señal	182	496	202	509	595	842	3
global.	206	496	233	509	595	842	3
En	236	496	248	509	595	842	3
los	251	496	263	509	595	842	3
cultivos	266	496	298	509	595	842	3
celulares,	71	508	111	521	595	842	3
el	115	508	123	521	595	842	3
aumento	127	508	163	521	595	842	3
o	167	508	172	521	595	842	3
la	176	508	184	521	595	842	3
reducción	188	508	229	521	595	842	3
de	234	508	243	521	595	842	3
la	248	508	255	521	595	842	3
actividad	259	508	298	521	595	842	3
FIH	71	520	87	533	595	842	3
(“factor	91	520	124	533	595	842	3
inhibiting	128	520	167	533	595	842	3
HIF”)	170	520	196	533	595	842	3
modula	200	520	230	533	595	842	3
efectivamente	234	520	290	533	595	842	3
la	294	520	301	533	595	842	3
activación	71	532	112	545	595	842	3
de	114	532	124	545	595	842	3
HIF.	126	532	144	545	595	842	3
La	71	549	81	563	595	842	3
disminución	84	549	133	563	595	842	3
de	136	549	145	563	595	842	3
las	147	549	158	563	595	842	3
concentraciones	161	549	225	563	595	842	3
de	227	549	237	563	595	842	3
Fe	239	549	249	563	595	842	3
++	249	550	256	558	595	842	3
y	258	549	263	563	595	842	3
también	265	549	298	563	595	842	3
de	71	561	80	575	595	842	3
ascorbato	84	561	123	575	595	842	3
o	127	561	132	575	595	842	3
la	136	561	143	575	595	842	3
elevación	147	561	186	575	595	842	3
de	190	561	200	575	595	842	3
las	204	561	215	575	595	842	3
concentraciones	219	561	284	575	595	842	3
de	288	561	298	575	595	842	3
ciertos	71	573	97	587	595	842	3
intermediarios	99	573	157	587	595	842	3
cíclicos	159	573	189	587	595	842	3
del	191	573	203	587	595	842	3
ácido	205	573	226	587	595	842	3
tricarboxílico	228	573	282	587	595	842	3
son	284	573	298	587	595	842	3
capaces	71	585	102	599	595	842	3
de	104	585	114	599	595	842	3
modular	116	585	150	599	595	842	3
la	152	585	159	599	595	842	3
activación	162	585	203	599	595	842	3
de	206	585	215	599	595	842	3
HIF.	217	585	235	599	595	842	3
Además	71	603	106	616	595	842	3
de	110	603	120	616	595	842	3
estos	125	603	146	616	595	842	3
parámetros,	151	603	202	616	595	842	3
cuyo	206	603	227	616	595	842	3
efecto	231	603	258	616	595	842	3
sobre	262	603	286	616	595	842	3
la	290	603	298	616	595	842	3
activación	71	615	111	628	595	842	3
de	113	615	122	628	595	842	3
HIF	124	615	140	628	595	842	3
está	142	615	157	628	595	842	3
bien	159	615	176	628	595	842	3
establecido,	177	615	224	628	595	842	3
existen	226	615	254	628	595	842	3
numerosas	255	615	298	628	595	842	3
otras	71	627	90	640	595	842	3
posibles	94	627	127	640	595	842	3
vías	131	627	147	640	595	842	3
de	151	627	161	640	595	842	3
modulación	165	627	212	640	595	842	3
de	216	627	226	640	595	842	3
la	229	627	237	640	595	842	3
señal	241	627	261	640	595	842	3
oxígeno	265	627	298	640	595	842	3
–	71	639	76	652	595	842	3
dependiente;	80	639	134	652	595	842	3
específicamente	138	639	206	652	595	842	3
variantes	210	639	248	652	595	842	3
de	252	639	262	652	595	842	3
episaje,	266	639	298	652	595	842	3
modificaciones	71	651	132	664	595	842	3
post-translacionales	136	651	216	664	595	842	3
de	219	651	229	664	595	842	3
las	233	651	244	664	595	842	3
subunidades	248	651	297	664	595	842	3
HIF-α	71	663	96	676	595	842	3
y,	98	663	105	676	595	842	3
probablemente,	107	663	169	676	595	842	3
de	172	663	181	676	595	842	3
las	184	663	195	676	595	842	3
hidroxilasas.	197	663	248	676	595	842	3
Además	71	681	106	694	595	842	3
de	110	681	120	694	595	842	3
la	124	681	132	694	595	842	3
flexibilidad	137	681	187	694	595	842	3
propia	192	681	219	694	595	842	3
a	224	681	228	694	595	842	3
la	233	681	240	694	595	842	3
vía	245	681	258	694	595	842	3
HIF,	262	681	281	694	595	842	3
las	286	681	298	694	595	842	3
interacciones	71	693	124	706	595	842	3
entre	126	693	146	706	595	842	3
el	148	693	155	706	595	842	3
HIF	158	693	174	706	595	842	3
y	176	693	181	706	595	842	3
otros	183	693	203	706	595	842	3
sistemas	205	693	239	706	595	842	3
de	241	693	251	706	595	842	3
control	253	693	282	706	595	842	3
son	284	693	298	706	595	842	3
manifiestamente	71	705	136	718	595	842	3
importantes	140	705	187	718	595	842	3
y	191	705	196	718	595	842	3
de	251	705	260	718	595	842	3
aparecer	264	705	298	718	595	842	3
bajo	71	717	88	730	595	842	3
diversas	92	717	126	730	595	842	3
formas.	130	717	161	730	595	842	3
El	165	717	174	730	595	842	3
caso	178	717	196	730	595	842	3
en	200	717	209	730	595	842	3
que	213	717	228	730	595	842	3
el	232	717	239	730	595	842	3
HIF	243	717	260	730	595	842	3
tiene	264	717	283	730	595	842	3
un	287	717	298	730	595	842	3
impacto	71	729	104	742	595	842	3
directo	108	729	136	742	595	842	3
sobre	140	729	163	742	595	842	3
la	167	729	174	742	595	842	3
expresión	178	729	218	742	595	842	3
de	222	729	231	742	595	842	3
los	235	729	247	742	595	842	3
factores	251	729	284	742	595	842	3
de	288	729	298	742	595	842	3
transcripción	71	741	125	754	595	842	3
constituye	129	741	172	754	595	842	3
la	176	741	184	754	595	842	3
forma	188	741	213	754	595	842	3
de	217	741	226	754	595	842	3
interacción	231	741	277	754	595	842	3
más	281	741	297	754	595	842	3
sencilla	71	753	101	766	595	842	3
de	105	753	114	766	595	842	3
aprehender.	118	753	164	766	595	842	3
Existen	167	753	197	766	595	842	3
formas	201	753	229	766	595	842	3
de	232	753	241	766	595	842	3
interacciones	245	753	298	766	595	842	3
Acta	71	793	95	808	595	842	3
Med	98	793	120	808	595	842	3
Per	123	793	141	808	595	842	3
28(2)	144	793	169	808	595	842	3
2011	172	793	196	808	595	842	3
más	312	54	329	67	595	842	3
complejas:	334	54	382	67	595	842	3
reacciones	387	54	434	67	595	842	3
cruzadas	439	54	478	67	595	842	3
debidas	483	54	517	67	595	842	3
a	521	54	526	67	595	842	3
la	531	54	538	67	595	842	3
competición	312	66	361	79	595	842	3
con	363	66	377	79	595	842	3
coactivadores	379	66	433	79	595	842	3
o	435	66	440	79	595	842	3
sitios	442	66	462	79	595	842	3
que	464	66	478	79	595	842	3
cabalgan	480	66	515	79	595	842	3
sobre	517	66	539	79	595	842	3
varios	312	78	336	91	595	842	3
elementos	339	78	379	91	595	842	3
activadores.	382	78	430	91	595	842	3
Ha	312	95	324	109	595	842	3
sido	329	95	348	109	595	842	3
demostrado	353	95	405	109	595	842	3
últimamente	410	95	466	109	595	842	3
que	471	95	487	109	595	842	3
la	492	95	500	109	595	842	3
hipoxia	505	95	539	109	595	842	3
potencializa	312	107	359	121	595	842	3
la	361	107	368	121	595	842	3
señalización	369	107	418	121	595	842	3
de	419	107	429	121	595	842	3
la	430	107	438	121	595	842	3
proteína	439	107	471	121	595	842	3
Notch	473	107	497	121	595	842	3
de	499	107	508	121	595	842	3
manera	510	107	539	121	595	842	3
dependiente	312	119	360	133	595	842	3
del	363	119	375	133	595	842	3
gen	378	119	392	133	595	842	3
HIF-1α.	395	119	427	133	595	842	3
En	430	119	441	133	595	842	3
este	444	119	459	133	595	842	3
caso,	462	119	482	133	595	842	3
parece	485	119	511	133	595	842	3
existir	514	119	539	133	595	842	3
interacción	312	131	356	145	595	842	3
entre	359	131	379	145	595	842	3
el	381	131	388	145	595	842	3
HIF	390	131	406	145	595	842	3
y	409	131	414	145	595	842	3
el	416	131	423	145	595	842	3
dominio	426	131	459	145	595	842	3
intracelular	461	131	507	145	595	842	3
clivado	509	131	539	145	595	842	3
de	312	143	321	157	595	842	3
la	323	143	330	157	595	842	3
proteína	332	143	364	157	595	842	3
Notch	365	143	389	157	595	842	3
que	391	143	405	157	595	842	3
acentúa	407	143	437	157	595	842	3
la	438	143	445	157	595	842	3
señal	447	143	467	157	595	842	3
de	469	143	478	157	595	842	3
transactivación	480	143	539	157	595	842	3
e	312	155	316	169	595	842	3
impide	319	155	347	169	595	842	3
así	349	155	360	169	595	842	3
la	363	155	370	169	595	842	3
diferenciación.	372	155	432	169	595	842	3
Campo	312	179	343	192	595	842	3
de	345	179	355	192	595	842	3
acción	358	179	385	192	595	842	3
del	388	179	400	192	595	842	3
sistema	403	179	435	192	595	842	3
HIF	437	179	455	192	595	842	3
Las	312	196	326	210	595	842	3
razones	330	196	360	210	595	842	3
por	363	196	377	210	595	842	3
las	380	196	391	210	595	842	3
cuales	395	196	420	210	595	842	3
las	423	196	434	210	595	842	3
células	437	196	465	210	595	842	3
pueden	469	196	497	210	595	842	3
tener	501	196	521	210	595	842	3
que	524	196	539	210	595	842	3
responder	312	208	350	221	595	842	3
a	352	208	357	221	595	842	3
concentraciones	358	208	421	221	595	842	3
variables	423	208	458	221	595	842	3
de	460	208	469	221	595	842	3
oxígeno	471	208	503	221	595	842	3
ameritan	504	208	539	221	595	842	3
un	312	220	322	233	595	842	3
somero	323	220	352	233	595	842	3
examen.	354	220	387	233	595	842	3
En	389	220	400	233	595	842	3
primer	402	220	428	233	595	842	3
lugar,	429	220	452	233	595	842	3
numerosas	453	220	495	233	595	842	3
reacciones	497	220	539	233	595	842	3
intracelulares	312	232	365	245	595	842	3
requieren	367	232	404	245	595	842	3
la	406	232	413	245	595	842	3
presencia	415	232	452	245	595	842	3
de	454	232	463	245	595	842	3
oxígeno	465	232	497	245	595	842	3
molecular	499	232	538	245	595	842	3
siendo	312	244	338	257	595	842	3
el	341	244	348	257	595	842	3
principal	350	244	386	257	595	842	3
ejemplo	388	244	421	257	595	842	3
su	423	244	432	257	595	842	3
rol	435	244	446	257	595	842	3
como	448	244	471	257	595	842	3
aceptor	473	244	503	257	595	842	3
terminal	505	244	539	257	595	842	3
de	312	256	321	269	595	842	3
electrones	324	256	364	269	595	842	3
en	367	256	376	269	595	842	3
la	379	256	386	269	595	842	3
respiración	388	256	433	269	595	842	3
mitocondrial.	435	256	489	269	595	842	3
El	312	273	321	287	595	842	3
oxígeno	322	273	355	287	595	842	3
molecular	356	273	396	287	595	842	3
desempeña	398	273	442	287	595	842	3
asimismo	444	273	482	287	595	842	3
un	484	273	494	287	595	842	3
importante	496	273	539	287	595	842	3
rol	312	285	323	299	595	842	3
en	327	285	337	299	595	842	3
numerosos	341	285	385	299	595	842	3
otros	389	285	409	299	595	842	3
procesos	413	285	449	299	595	842	3
metabólicos.	453	285	505	299	595	842	3
Es,	509	285	521	299	595	842	3
por	525	285	539	299	595	842	3
ejemplo,	312	297	347	310	595	842	3
requerido	350	297	389	310	595	842	3
para	392	297	409	310	595	842	3
la	413	297	420	310	595	842	3
producción	424	297	469	310	595	842	3
de	473	297	482	310	595	842	3
óxido	486	297	509	310	595	842	3
nítrico	512	297	539	310	595	842	3
por	312	309	325	322	595	842	3
las	327	309	338	322	595	842	3
NO-sintasas,	340	309	390	322	595	842	3
para	392	309	409	322	595	842	3
la	411	309	418	322	595	842	3
hidroxilación	420	309	472	322	595	842	3
del	474	309	486	322	595	842	3
colágeno	488	309	524	322	595	842	3
por	525	309	539	322	595	842	3
las	312	321	323	334	595	842	3
prolil-hidroxilasas	325	321	399	334	595	842	3
y	401	321	406	334	595	842	3
para	408	321	425	334	595	842	3
la	428	321	435	334	595	842	3
síntesis	437	321	466	334	595	842	3
del	469	321	481	334	595	842	3
colesterol.	483	321	525	334	595	842	3
De	527	321	539	334	595	842	3
hecho,	312	333	338	346	595	842	3
la	340	333	347	346	595	842	3
constante	349	333	387	346	595	842	3
Km	389	333	404	346	595	842	3
del	405	333	418	346	595	842	3
oxígeno	420	333	452	346	595	842	3
de	454	333	463	346	595	842	3
estas	465	333	484	346	595	842	3
reacciones	486	333	528	346	595	842	3
es	530	333	538	346	595	842	3
generalmente	312	345	366	358	595	842	3
netamente	369	345	410	358	595	842	3
superior	413	345	445	358	595	842	3
a	448	345	453	358	595	842	3
la	456	345	463	358	595	842	3
de	466	345	475	358	595	842	3
la	478	345	485	358	595	842	3
citocromo-C	488	345	539	358	595	842	3
oxidasa	312	357	342	370	595	842	3
por	345	357	359	370	595	842	3
lo	361	357	369	370	595	842	3
que	372	357	386	370	595	842	3
uno	389	357	404	370	595	842	3
espera	407	357	433	370	595	842	3
a	436	357	440	370	595	842	3
que	443	357	457	370	595	842	3
estos	460	357	480	370	595	842	3
procesos	483	357	518	370	595	842	3
sean	521	357	539	370	595	842	3
más	312	369	328	382	595	842	3
sensibles	332	369	369	382	595	842	3
a	373	369	377	382	595	842	3
una	381	369	396	382	595	842	3
reducción	399	369	439	382	595	842	3
del	443	369	456	382	595	842	3
oxígeno	460	369	492	382	595	842	3
disponible	496	369	539	382	595	842	3
que	312	381	326	394	595	842	3
lo	330	381	337	394	595	842	3
que	341	381	355	394	595	842	3
pudiera	359	381	389	394	595	842	3
ser	392	381	404	394	595	842	3
el	407	381	415	394	595	842	3
transporte	418	381	458	394	595	842	3
de	462	381	471	394	595	842	3
electrones	474	381	515	394	595	842	3
en	518	381	528	394	595	842	3
la	531	381	539	394	595	842	3
mitocondria.	312	392	363	406	595	842	3
Así,	365	392	382	406	595	842	3
las	385	392	396	406	595	842	3
células	399	392	427	406	595	842	3
explotan	430	392	464	406	595	842	3
las	467	392	478	406	595	842	3
informaciones	481	392	539	406	595	842	3
referentes	312	404	351	418	595	842	3
a	355	404	359	418	595	842	3
las	363	404	374	418	595	842	3
variaciones	377	404	423	418	595	842	3
de	426	404	436	418	595	842	3
oxigenación	439	404	488	418	595	842	3
para	491	404	508	418	595	842	3
ajustar	512	404	539	418	595	842	3
en	312	416	321	429	595	842	3
detalle	324	416	351	429	595	842	3
su	354	416	363	429	595	842	3
propio	366	416	392	429	595	842	3
sistema	396	416	426	429	595	842	3
metabólico	429	416	473	429	595	842	3
y	477	416	482	429	595	842	3
desencadenar	485	416	539	429	595	842	3
cambios	312	428	346	441	595	842	3
adaptativos	350	428	396	441	595	842	3
tendientes	400	428	441	441	595	842	3
a	445	428	450	441	595	842	3
restablecer	454	428	498	441	595	842	3
el	502	428	509	441	595	842	3
aporte	513	428	538	441	595	842	3
normal	312	440	341	453	595	842	3
de	346	440	355	453	595	842	3
oxígeno	359	440	393	453	595	842	3
(actuando,	397	440	441	453	595	842	3
por	446	440	459	453	595	842	3
ejemplo,	464	440	500	453	595	842	3
sobre	504	440	527	453	595	842	3
la	531	440	539	453	595	842	3
angiogénesis).	312	452	369	465	595	842	3
Una	371	452	388	465	595	842	3
segunda	390	452	423	465	595	842	3
razón	425	452	447	465	595	842	3
potencial	449	452	486	465	595	842	3
de	488	452	497	465	595	842	3
responder	499	452	539	465	595	842	3
a	312	464	316	477	595	842	3
las	319	464	330	477	595	842	3
variaciones	333	464	378	477	595	842	3
de	381	464	391	477	595	842	3
concentración	393	464	449	477	595	842	3
de	452	464	462	477	595	842	3
oxígeno	464	464	497	477	595	842	3
es	499	464	508	477	595	842	3
que	510	464	525	477	595	842	3
las	527	464	539	477	595	842	3
formas	312	476	340	489	595	842	3
reactivas	344	476	381	489	595	842	3
de	385	476	394	489	595	842	3
oxígeno	398	476	431	489	595	842	3
(RRO)	435	476	463	489	595	842	3
son	467	476	481	489	595	842	3
producidas	485	476	530	489	595	842	3
a	534	476	538	489	595	842	3
partir	312	488	334	501	595	842	3
del	338	488	350	501	595	842	3
oxígeno	354	488	386	501	595	842	3
y	390	488	395	501	595	842	3
son	399	488	413	501	595	842	3
altamente	417	488	456	501	595	842	3
reactivas.	460	488	498	501	595	842	3
Persisten	502	488	539	501	595	842	3
aún	312	500	326	513	595	842	3
numerosas	328	500	371	513	595	842	3
incertidumbres,	373	500	436	513	595	842	3
pero	438	500	455	513	595	842	3
está	457	500	473	513	595	842	3
emergiendo	475	500	522	513	595	842	3
una	524	500	539	513	595	842	3
idea	312	511	328	525	595	842	3
nueva:	331	511	358	525	595	842	3
si	361	511	368	525	595	842	3
bien	370	511	388	525	595	842	3
está	391	511	406	525	595	842	3
establecido	409	511	454	525	595	842	3
que	457	511	471	525	595	842	3
concentraciones	474	511	539	525	595	842	3
elevadas	312	523	346	537	595	842	3
de	349	523	358	537	595	842	3
oxígeno	361	523	393	537	595	842	3
inducen	396	523	428	537	595	842	3
estrés	430	523	453	537	595	842	3
oxidativo,	456	523	496	537	595	842	3
es	499	523	507	537	595	842	3
posible	510	523	539	537	595	842	3
que	312	535	326	548	595	842	3
concentraciones	330	535	396	548	595	842	3
bajas	400	535	421	548	595	842	3
tengan	425	535	453	548	595	842	3
el	457	535	464	548	595	842	3
mismo	468	535	496	548	595	842	3
efecto,	500	535	527	548	595	842	3
al	531	535	538	548	595	842	3
perturbar	312	547	348	560	595	842	3
el	352	547	359	560	595	842	3
fenómeno	362	547	402	560	595	842	3
de	405	547	415	560	595	842	3
acoplamiento	418	547	472	560	595	842	3
en	475	547	485	560	595	842	3
la	488	547	495	560	595	842	3
cadena	498	547	526	560	595	842	3
de	529	547	539	560	595	842	3
transporte	312	559	352	572	595	842	3
mitocondrial	354	559	405	572	595	842	3
de	408	559	417	572	595	842	3
electrones.	420	559	463	572	595	842	3
Una	312	577	328	590	595	842	3
tercera	331	577	358	590	595	842	3
razón	361	577	383	590	595	842	3
mayor	385	577	411	590	595	842	3
de	413	577	423	590	595	842	3
la	425	577	433	590	595	842	3
sensibilidad	435	577	483	590	595	842	3
de	485	577	495	590	595	842	3
las	497	577	508	590	595	842	3
células	511	577	539	590	595	842	3
a	312	589	316	602	595	842	3
la	320	589	327	602	595	842	3
concentración	330	589	386	602	595	842	3
de	389	589	399	602	595	842	3
oxígeno	402	589	434	602	595	842	3
consiste	438	589	470	602	595	842	3
en	473	589	483	602	595	842	3
la	486	589	493	602	595	842	3
utilización	496	589	539	602	595	842	3
de	312	600	321	614	595	842	3
esta	324	600	339	614	595	842	3
función	342	600	372	614	595	842	3
como	375	600	397	614	595	842	3
señal	399	600	420	614	595	842	3
más	422	600	438	614	595	842	3
que	441	600	455	614	595	842	3
como	457	600	480	614	595	842	3
respuesta	482	600	519	614	595	842	3
a	522	600	526	614	595	842	3
un	529	600	539	614	595	842	3
estrés	312	612	335	625	595	842	3
ambiental,	339	612	382	625	595	842	3
necesitándose	385	612	442	625	595	842	3
un	446	612	456	625	595	842	3
cambio	460	612	490	625	595	842	3
adaptativo.	494	612	539	625	595	842	3
Por	312	624	326	637	595	842	3
ejemplo,	328	624	363	637	595	842	3
las	365	624	376	637	595	842	3
células	379	624	407	637	595	842	3
del	409	624	421	637	595	842	3
riñón	424	624	445	637	595	842	3
utilizan	448	624	478	637	595	842	3
la	480	624	487	637	595	842	3
oxigenación	490	624	539	637	595	842	3
local	312	636	331	649	595	842	3
como	333	636	356	649	595	842	3
señal	358	636	378	649	595	842	3
para	381	636	398	649	595	842	3
determinar	400	636	443	649	595	842	3
los	445	636	457	649	595	842	3
cambios	459	636	493	649	595	842	3
apropiados	495	636	539	649	595	842	3
en	312	648	321	661	595	842	3
la	325	648	333	661	595	842	3
masa	337	648	358	661	595	842	3
eritrocitaria.	362	648	413	661	595	842	3
De	417	648	428	661	595	842	3
modo	432	648	456	661	595	842	3
similar,	460	648	491	661	595	842	3
las	495	648	506	661	595	842	3
células	510	648	539	661	595	842	3
del	312	660	324	673	595	842	3
glomus	328	660	357	673	595	842	3
carotídeo	361	660	398	673	595	842	3
utilizan	401	660	431	673	595	842	3
la	435	660	442	673	595	842	3
oxigenación	446	660	495	673	595	842	3
local	498	660	518	673	595	842	3
para	521	660	539	673	595	842	3
producir	312	672	346	685	595	842	3
una	349	672	364	685	595	842	3
señal	368	672	388	685	595	842	3
que	392	672	406	685	595	842	3
sirve	410	672	429	685	595	842	3
para	433	672	450	685	595	842	3
regular	454	672	482	685	595	842	3
la	486	672	493	685	595	842	3
frecuencia	497	672	539	685	595	842	3
respiratoria.	312	684	360	697	595	842	3
La	361	684	372	697	595	842	3
idea	374	684	390	697	595	842	3
según	392	684	415	697	595	842	3
la	417	684	425	697	595	842	3
cual	426	684	443	697	595	842	3
una	445	684	459	697	595	842	3
débil	461	684	481	697	595	842	3
concentración	483	684	539	697	595	842	3
de	312	696	322	709	595	842	3
oxígeno	326	696	361	709	595	842	3
pudiera	366	696	398	709	595	842	3
producir	403	696	440	709	595	842	3
señales	445	696	476	709	595	842	3
destinadas	481	696	526	709	595	842	3
al	531	696	539	709	595	842	3
“homing”	312	708	352	721	595	842	3
de	356	708	365	721	595	842	3
las	369	708	381	721	595	842	3
células	384	708	413	721	595	842	3
troncales	417	708	454	721	595	842	3
y	457	708	462	721	595	842	3
al	466	708	474	721	595	842	3
mantenimiento	478	708	539	721	595	842	3
de	312	719	321	733	595	842	3
un	325	719	336	733	595	842	3
estado	340	719	366	733	595	842	3
no	370	719	380	733	595	842	3
diferenciado	384	719	435	733	595	842	3
multipotente	439	719	491	733	595	842	3
resulta	495	719	523	733	595	842	3
ser	527	719	539	733	595	842	3
particularmente	312	731	375	744	595	842	3
interesante.	379	731	425	744	595	842	3
Existe	429	731	455	744	595	842	3
manifiestamente	458	731	525	744	595	842	3
un	528	731	539	744	595	842	3
cierto	312	743	334	756	595	842	3
grado	336	743	358	756	595	842	3
de	360	743	369	756	595	842	3
cabalgamiento	371	743	428	756	595	842	3
en	430	743	439	756	595	842	3
la	441	743	448	756	595	842	3
utilización	450	743	491	756	595	842	3
del	493	743	505	756	595	842	3
oxígeno	507	743	539	756	595	842	3
como	312	755	334	768	595	842	3
regulador	338	755	376	768	595	842	3
fisiológico	380	755	423	768	595	842	3
y	426	755	431	768	595	842	3
como	435	755	457	768	595	842	3
señal	461	755	482	768	595	842	3
de	486	755	495	768	595	842	3
inducción	499	755	538	768	595	842	3
165	522	793	540	808	595	842	3
Patrick	436	38	466	51	595	842	4
Wagner	468	38	500	51	595	842	4
Grau	503	38	524	51	595	842	4
de	57	68	66	81	595	842	4
mecanismos	70	68	120	81	595	842	4
de	124	68	134	81	595	842	4
adaptación	138	68	182	81	595	842	4
individual.	186	68	230	81	595	842	4
Este	234	68	251	81	595	842	4
es,	255	68	266	81	595	842	4
por	270	68	284	81	595	842	4
ejemplo,	57	80	91	93	595	842	4
el	93	80	100	93	595	842	4
caso	102	80	120	93	595	842	4
de	122	80	131	93	595	842	4
la	133	80	140	93	595	842	4
utilización	142	80	184	93	595	842	4
de	186	80	195	93	595	842	4
la	197	80	204	93	595	842	4
oxigenación	206	80	254	93	595	842	4
celular	256	80	283	93	595	842	4
local	57	92	76	105	595	842	4
en	79	92	88	105	595	842	4
el	91	92	98	105	595	842	4
determinismo	100	92	155	105	595	842	4
de	158	92	167	105	595	842	4
la	170	92	177	105	595	842	4
arquitectura	179	92	227	105	595	842	4
capilar.	230	92	259	105	595	842	4
La	57	109	68	122	595	842	4
diversidad	72	109	119	122	595	842	4
de	123	109	133	122	595	842	4
los	138	109	151	122	595	842	4
roles	156	109	177	122	595	842	4
biológicos	182	109	228	122	595	842	4
del	233	109	246	122	595	842	4
sistema	251	109	284	122	595	842	4
HIF	57	121	73	134	595	842	4
sugiere	77	121	107	134	595	842	4
que	111	121	126	134	595	842	4
numerosos	130	121	175	134	595	842	4
genes,	179	121	205	134	595	842	4
con	209	121	224	134	595	842	4
elementos	228	121	270	134	595	842	4
de	274	121	284	134	595	842	4
respuesta	57	133	94	146	595	842	4
funcionales	98	133	145	146	595	842	4
al	148	133	156	146	595	842	4
HIF	159	133	176	146	595	842	4
en	179	133	189	146	595	842	4
configuración	193	133	248	146	595	842	4
cis,	252	133	266	146	595	842	4
son	270	133	284	146	595	842	4
blancos	57	145	88	158	595	842	4
directos	92	145	124	158	595	842	4
del	128	145	140	158	595	842	4
HIF.	144	145	162	158	595	842	4
La	166	145	176	158	595	842	4
ausencia	180	145	215	158	595	842	4
de	219	145	229	158	595	842	4
respuesta	232	145	270	158	595	842	4
de	274	145	284	158	595	842	4
los	57	157	68	170	595	842	4
fibroblastos	72	157	119	170	595	842	4
embrionarios	122	157	175	170	595	842	4
de	179	157	188	170	595	842	4
ratón,	192	157	215	170	595	842	4
en	219	157	228	170	595	842	4
los	232	157	244	170	595	842	4
que	248	157	262	170	595	842	4
falta	266	157	283	170	595	842	4
el	57	169	64	182	595	842	4
gen	67	169	81	182	595	842	4
HIF-1α,	84	169	116	182	595	842	4
demuestra	119	169	160	182	595	842	4
que	163	169	177	182	595	842	4
otros	180	169	200	182	595	842	4
genes	202	169	225	182	595	842	4
son	228	169	242	182	595	842	4
regulados	245	169	283	182	595	842	4
por	57	180	70	194	595	842	4
el	74	180	81	194	595	842	4
oxígeno	85	180	117	194	595	842	4
de	121	180	130	194	595	842	4
modo	134	180	157	194	595	842	4
dependiente	161	180	209	194	595	842	4
del	213	180	225	194	595	842	4
HIF.	229	180	247	194	595	842	4
Aparece	250	180	283	194	595	842	4
claramente	57	192	101	206	595	842	4
que	105	192	119	206	595	842	4
algunos	123	192	155	206	595	842	4
de	158	192	168	206	595	842	4
entre	172	192	192	206	595	842	4
ellos	196	192	215	206	595	842	4
entran	219	192	244	206	595	842	4
en	248	192	257	206	595	842	4
juego	261	192	283	206	595	842	4
en	57	204	66	217	595	842	4
los	70	204	82	217	595	842	4
efectos	86	204	115	217	595	842	4
indirectos	119	204	160	217	595	842	4
del	164	204	176	217	595	842	4
HIF.	180	204	198	217	595	842	4
Es	202	204	212	217	595	842	4
de	216	204	226	217	595	842	4
todos	230	204	252	217	595	842	4
modos	256	204	283	217	595	842	4
evidente	57	216	93	229	595	842	4
que	97	216	112	229	595	842	4
la	116	216	124	229	595	842	4
activación	128	216	172	229	595	842	4
del	176	216	189	229	595	842	4
HIF	193	216	210	229	595	842	4
ha	214	216	224	229	595	842	4
de	228	216	238	229	595	842	4
modificar	242	216	284	229	595	842	4
probablemente	57	228	118	241	595	842	4
la	123	228	130	241	595	842	4
expresión	134	228	174	241	595	842	4
de	179	228	188	241	595	842	4
un	192	228	203	241	595	842	4
centenar	207	228	242	241	595	842	4
de	246	228	256	241	595	842	4
genes	260	228	283	241	595	842	4
como	57	240	79	253	595	842	4
mínimo	81	240	112	253	595	842	4
y	113	240	118	253	595	842	4
tendrá	120	240	145	253	595	842	4
impacto	147	240	179	253	595	842	4
sobre	180	240	202	253	595	842	4
numerosos	204	240	247	253	595	842	4
procesos	249	240	283	253	595	842	4
de	57	252	66	265	595	842	4
desarrollo,	70	252	114	265	595	842	4
fisiológicos	119	252	166	265	595	842	4
y	170	252	175	265	595	842	4
patológicos	179	252	227	265	595	842	4
mayores.	231	252	269	265	595	842	4
La	273	252	283	265	595	842	4
inactivación	57	264	106	277	595	842	4
de	110	264	119	277	595	842	4
uno	123	264	138	277	595	842	4
de	142	264	151	277	595	842	4
los	155	264	167	277	595	842	4
elementos	171	264	211	277	595	842	4
HIF-1α,	215	264	247	277	595	842	4
HIF-1β,	251	264	283	277	595	842	4
PHD2	57	276	82	289	595	842	4
ó	85	276	90	289	595	842	4
VHL	93	276	113	289	595	842	4
provoca	116	276	148	289	595	842	4
letalidad	152	276	186	289	595	842	4
embrionaria.	189	276	240	289	595	842	4
En	243	276	254	289	595	842	4
ciertas	257	276	283	289	595	842	4
experiencias,	57	288	111	301	595	842	4
la	115	288	123	301	595	842	4
inactivación	127	288	178	301	595	842	4
de	182	288	191	301	595	842	4
HIF-2α	195	288	226	301	595	842	4
tiene	230	288	250	301	595	842	4
efectos	254	288	283	301	595	842	4
ligeramente	57	300	106	313	595	842	4
menos	110	300	137	313	595	842	4
espectaculares,	141	300	204	313	595	842	4
probablemente	208	300	270	313	595	842	4
en	274	300	283	313	595	842	4
razón	57	311	79	325	595	842	4
de	80	311	90	325	595	842	4
un	91	311	101	325	595	842	4
rol	103	311	114	325	595	842	4
más	116	311	132	325	595	842	4
especializado.	133	311	189	325	595	842	4
Las	190	311	205	325	595	842	4
respuestas	206	311	247	325	595	842	4
celulares	249	311	283	325	595	842	4
donde	57	323	81	336	595	842	4
el	85	323	92	336	595	842	4
rol	95	323	107	336	595	842	4
del	110	323	122	336	595	842	4
HIF	126	323	142	336	595	842	4
resulta	145	323	172	336	595	842	4
mejor	176	323	199	336	595	842	4
comprendido	203	323	255	336	595	842	4
son	259	323	273	336	595	842	4
la	276	323	283	336	595	842	4
eritropoyesis,	57	335	113	348	595	842	4
la	117	335	125	348	595	842	4
absorción	129	335	169	348	595	842	4
de	173	335	183	348	595	842	4
glucosa	187	335	218	348	595	842	4
y	222	335	227	348	595	842	4
la	231	335	239	348	595	842	4
glicólisis,	243	335	283	348	595	842	4
así	57	347	68	360	595	842	4
como	72	347	94	360	595	842	4
la	97	347	105	360	595	842	4
angiogénesis.	108	347	163	360	595	842	4
HIF	166	347	182	360	595	842	4
tiene	186	347	206	360	595	842	4
asimismo	209	347	248	360	595	842	4
impacto	251	347	283	360	595	842	4
sobre	57	359	78	372	595	842	4
numerosos	81	359	125	372	595	842	4
otros	127	359	147	372	595	842	4
procesos	150	359	185	372	595	842	4
celulares,	188	359	226	372	595	842	4
incluyendo	229	359	273	372	595	842	4
la	276	359	283	372	595	842	4
producción	57	371	102	384	595	842	4
del	104	371	117	384	595	842	4
factor	120	371	143	384	595	842	4
de	146	371	155	384	595	842	4
crecimiento	158	371	205	384	595	842	4
y	208	371	213	384	595	842	4
las	216	371	227	384	595	842	4
decisiones	230	371	271	384	595	842	4
de	274	371	283	384	595	842	4
proliferación/muerte.	57	383	139	396	595	842	4
En	141	383	152	396	595	842	4
términos	153	383	188	396	595	842	4
de	189	383	199	396	595	842	4
procesos	200	383	235	396	595	842	4
patológicos,	236	383	284	396	595	842	4
el	57	395	64	408	595	842	4
acento	66	395	92	408	595	842	4
ha	95	395	104	408	595	842	4
sido	107	395	123	408	595	842	4
puesto	126	395	152	408	595	842	4
en	154	395	164	408	595	842	4
el	166	395	173	408	595	842	4
rol	176	395	187	408	595	842	4
del	189	395	202	408	595	842	4
HIF	204	395	220	408	595	842	4
en	223	395	232	408	595	842	4
la	234	395	242	408	595	842	4
evolución	244	395	283	408	595	842	4
del	57	407	69	420	595	842	4
cáncer,	72	407	100	420	595	842	4
esencialmente	103	407	160	420	595	842	4
en	162	407	172	420	595	842	4
razón	175	407	197	420	595	842	4
de	200	407	209	420	595	842	4
la	212	407	219	420	595	842	4
apreciación	222	407	268	420	595	842	4
del	271	407	283	420	595	842	4
rol	57	418	68	432	595	842	4
del	70	418	83	432	595	842	4
onco-supresor	85	418	142	432	595	842	4
de	144	418	154	432	595	842	4
VHL	156	418	176	432	595	842	4
en	179	418	188	432	595	842	4
la	191	418	198	432	595	842	4
vía	200	418	212	432	595	842	4
HIF.	215	418	233	432	595	842	4
Se	57	436	67	449	595	842	4
ha	72	436	82	449	595	842	4
comprobado	87	436	142	449	595	842	4
que,	147	436	166	449	595	842	4
en	170	436	180	449	595	842	4
relación	185	436	221	449	595	842	4
a	226	436	231	449	595	842	4
los	236	436	248	449	595	842	4
tejidos	253	436	283	449	595	842	4
normales,	57	448	96	461	595	842	4
HIF	98	448	115	461	595	842	4
está	117	448	133	461	595	842	4
activado	135	448	169	461	595	842	4
en	172	448	181	461	595	842	4
los	184	448	195	461	595	842	4
tumores	198	448	230	461	595	842	4
sólidos.	233	448	264	461	595	842	4
Este	266	448	283	461	595	842	4
comportamiento	57	460	121	473	595	842	4
resulta	123	460	149	473	595	842	4
generalmente	151	460	204	473	595	842	4
de	206	460	215	473	595	842	4
una	217	460	231	473	595	842	4
combinación	233	460	283	473	595	842	4
de	57	472	66	485	595	842	4
la	68	472	75	485	595	842	4
hipoxia	76	472	106	485	595	842	4
local	107	472	126	485	595	842	4
y	128	472	133	485	595	842	4
de	134	472	144	485	595	842	4
un	145	472	155	485	595	842	4
nivel	157	472	176	485	595	842	4
de	178	472	187	485	595	842	4
activación	189	472	229	485	595	842	4
incrementado	230	472	283	485	595	842	4
del	57	484	69	497	595	842	4
HIF	73	484	89	497	595	842	4
de	93	484	102	497	595	842	4
las	106	484	117	497	595	842	4
células	121	484	149	497	595	842	4
cancerosas	153	484	197	497	595	842	4
para	201	484	218	497	595	842	4
una	222	484	237	497	595	842	4
presión	240	484	270	497	595	842	4
de	274	484	284	497	595	842	4
oxígeno	57	496	89	509	595	842	4
dada.	92	496	113	509	595	842	4
En	116	496	127	509	595	842	4
la	130	496	137	509	595	842	4
mayor	140	496	166	509	595	842	4
parte	168	496	188	509	595	842	4
de	191	496	201	509	595	842	4
estudios,	204	496	239	509	595	842	4
aunque	242	496	271	509	595	842	4
no	273	496	283	509	595	842	4
en	57	507	66	521	595	842	4
todos,	68	507	92	521	595	842	4
los	95	507	106	521	595	842	4
tumores	108	507	141	521	595	842	4
para	143	507	160	521	595	842	4
los	162	507	174	521	595	842	4
cuales	176	507	201	521	595	842	4
la	203	507	210	521	595	842	4
activación	213	507	254	521	595	842	4
de	256	507	265	521	595	842	4
HIF	267	507	283	521	595	842	4
es	57	519	65	533	595	842	4
más	67	519	83	533	595	842	4
marcada,	85	519	121	533	595	842	4
se	123	519	131	533	595	842	4
asocian	133	519	163	533	595	842	4
a	165	519	169	533	595	842	4
una	171	519	185	533	595	842	4
mayor	187	519	213	533	595	842	4
severidad	214	519	253	533	595	842	4
clínica.	254	519	283	533	595	842	4
En	57	531	68	544	595	842	4
algunos	71	531	102	544	595	842	4
estudios	105	531	137	544	595	842	4
experimentales	140	531	201	544	595	842	4
en	203	531	213	544	595	842	4
los	216	531	227	544	595	842	4
que	230	531	245	544	595	842	4
un	247	531	257	544	595	842	4
grupo	260	531	283	544	595	842	4
de	57	543	66	556	595	842	4
células	69	543	97	556	595	842	4
se	100	543	108	556	595	842	4
implantan	111	543	151	556	595	842	4
en	154	543	163	556	595	842	4
ratones	166	543	195	556	595	842	4
inmunodeficientes,	198	543	273	556	595	842	4
la	276	543	283	556	595	842	4
inactivación	57	555	106	568	595	842	4
del	109	555	122	568	595	842	4
HIF	125	555	141	568	595	842	4
posee	145	555	168	568	595	842	4
efectos	172	555	200	568	595	842	4
potentes	204	555	237	568	595	842	4
que	241	555	255	568	595	842	4
llevan	259	555	283	568	595	842	4
generalmente	57	567	111	580	595	842	4
a	114	567	119	580	595	842	4
una	122	567	137	580	595	842	4
reducción	140	567	180	580	595	842	4
de	183	567	193	580	595	842	4
la	196	567	204	580	595	842	4
angiogénesis	207	567	259	580	595	842	4
y	263	567	268	580	595	842	4
del	271	567	283	580	595	842	4
crecimiento	57	579	104	592	595	842	4
tumoral.	108	579	142	592	595	842	4
Sin	145	579	159	592	595	842	4
embargo,	163	579	200	592	595	842	4
varios	204	579	228	592	595	842	4
estudios	232	579	265	592	595	842	4
han	269	579	283	592	595	842	4
revelado	57	591	92	604	595	842	4
que	95	591	110	604	595	842	4
el	114	591	121	604	595	842	4
crecimiento	125	591	173	604	595	842	4
de	177	591	186	604	595	842	4
tumores	190	591	223	604	595	842	4
deficientes	227	591	270	604	595	842	4
en	274	591	283	604	595	842	4
HIF	57	603	73	616	595	842	4
es	75	603	83	616	595	842	4
de	85	603	95	616	595	842	4
hecho	97	603	121	616	595	842	4
más	123	603	139	616	595	842	4
rápido,	141	603	169	616	595	842	4
lo	172	603	179	616	595	842	4
cual	181	603	198	616	595	842	4
no	200	603	210	616	595	842	4
resulta	212	603	239	616	595	842	4
totalmente	241	603	283	616	595	842	4
sorprendente	57	615	109	628	595	842	4
dada	113	615	132	628	595	842	4
la	135	615	143	628	595	842	4
pleiotropía	147	615	190	628	595	842	4
de	194	615	204	628	595	842	4
los	207	615	219	628	595	842	4
efectos	223	615	252	628	595	842	4
anexos	255	615	283	628	595	842	4
del	57	627	69	640	595	842	4
HIF.	71	627	89	640	595	842	4
Vías	57	650	76	663	595	842	4
farmacológicas	78	650	142	663	595	842	4
para	144	650	164	663	595	842	4
la	166	650	174	663	595	842	4
manipulación	176	650	235	663	595	842	4
del	237	650	250	663	595	842	4
sistema	252	650	283	663	595	842	4
HIF.	57	662	76	675	595	842	4
La	57	680	67	693	595	842	4
manipulación	69	680	123	693	595	842	4
del	125	680	137	693	595	842	4
sistema	139	680	169	693	595	842	4
HIF	171	680	187	693	595	842	4
presenta	188	680	222	693	595	842	4
un	223	680	233	693	595	842	4
gran	235	680	253	693	595	842	4
interés.	255	680	284	693	595	842	4
El	57	692	66	705	595	842	4
conocer	70	692	102	705	595	842	4
los	106	692	118	705	595	842	4
mecanismos	122	692	172	705	595	842	4
moleculares	176	692	226	705	595	842	4
ha	230	692	240	705	595	842	4
permitido	244	692	283	705	595	842	4
identificar	57	704	99	717	595	842	4
diversos	103	704	137	717	595	842	4
blancos	141	704	172	717	595	842	4
de	176	704	186	717	595	842	4
la	190	704	197	717	595	842	4
vía.	201	704	217	717	595	842	4
Estos	221	704	243	717	595	842	4
“targets”	247	704	283	717	595	842	4
incluyen	57	716	91	729	595	842	4
PHD,	94	716	117	729	595	842	4
FIH,	120	716	138	729	595	842	4
la	141	716	148	729	595	842	4
interfase	151	716	186	729	595	842	4
VHL/HIF	188	716	228	729	595	842	4
y	231	716	236	729	595	842	4
la	239	716	246	729	595	842	4
interfase	249	716	283	729	595	842	4
P300	57	728	77	741	595	842	4
–	80	728	85	741	595	842	4
HIF.	88	728	105	741	595	842	4
Además,	108	728	143	741	595	842	4
han	146	728	160	741	595	842	4
emergido	163	728	200	741	595	842	4
pequeñas	203	728	240	741	595	842	4
moléculas	243	728	283	741	595	842	4
que	57	740	71	753	595	842	4
actúan	74	740	100	753	595	842	4
como	102	740	124	753	595	842	4
activadores	127	740	172	753	595	842	4
e	175	740	179	753	595	842	4
inhibidores	182	740	227	753	595	842	4
del	229	740	242	753	595	842	4
HIF.	244	740	262	753	595	842	4
Un	57	757	69	770	595	842	4
desafío	71	757	100	770	595	842	4
farmacológico	101	757	159	770	595	842	4
consiste	161	757	193	770	595	842	4
en	195	757	204	770	595	842	4
obtener	206	757	236	770	595	842	4
la	238	757	245	770	595	842	4
actividad	247	757	284	770	595	842	4
terapéutica	57	769	102	782	595	842	4
y	106	769	111	782	595	842	4
la	114	769	122	782	595	842	4
especificidad	126	769	179	782	595	842	4
por	183	769	197	782	595	842	4
el	200	769	208	782	595	842	4
“target”	212	769	245	782	595	842	4
deseado.	249	769	284	782	595	842	4
166	57	793	75	808	595	842	4
Algunos	298	68	333	81	595	842	4
de	337	68	346	81	595	842	4
estos	351	68	371	81	595	842	4
últimos	375	68	407	81	595	842	4
efectos	411	68	440	81	595	842	4
son	444	68	459	81	595	842	4
probablemente	463	68	524	81	595	842	4
previsibles;	298	80	345	93	595	842	4
los	349	80	361	93	595	842	4
inhibidores	365	80	412	93	595	842	4
de	416	80	426	93	595	842	4
PHD	430	80	450	93	595	842	4
son	454	80	468	93	595	842	4
capaces,	472	80	507	93	595	842	4
por	511	80	525	93	595	842	4
ejemplo	298	92	330	105	595	842	4
de	333	92	343	105	595	842	4
inhibir	346	92	373	105	595	842	4
a	376	92	381	105	595	842	4
otros	384	92	404	105	595	842	4
miembros	407	92	447	105	595	842	4
de	451	92	460	105	595	842	4
la	464	92	471	105	595	842	4
superfamilia	474	92	524	105	595	842	4
de	298	104	307	117	595	842	4
las	311	104	323	117	595	842	4
dioxigenasas	327	104	381	117	595	842	4
dependientes	385	104	439	117	595	842	4
del	444	104	456	117	595	842	4
2-oxoglutarato,	460	104	524	117	595	842	4
específicamente	298	116	363	129	595	842	4
las	366	116	378	129	595	842	4
prolil-4-hidroxilasas	382	116	465	129	595	842	4
del	469	116	481	129	595	842	4
colágeno.	485	116	524	129	595	842	4
El	298	128	307	141	595	842	4
carácter	310	128	342	141	595	842	4
universal	345	128	382	141	595	842	4
del	385	128	397	141	595	842	4
sistema	401	128	431	141	595	842	4
HIF-PHD-VHL	434	128	497	141	595	842	4
en	500	128	510	141	595	842	4
las	513	128	524	141	595	842	4
células	298	140	325	153	595	842	4
de	329	140	338	153	595	842	4
los	342	140	353	153	595	842	4
mamíferos	357	140	400	153	595	842	4
así	403	140	414	153	595	842	4
como	417	140	440	153	595	842	4
la	443	140	450	153	595	842	4
diversidad	454	140	495	153	595	842	4
de	499	140	508	153	595	842	4
sus	512	140	524	153	595	842	4
efectos,	298	152	328	165	595	842	4
implica	330	152	360	165	595	842	4
que	362	152	377	165	595	842	4
las	379	152	390	165	595	842	4
acciones	392	152	427	165	595	842	4
no	429	152	439	165	595	842	4
orientadas	441	152	482	165	595	842	4
al	484	152	491	165	595	842	4
“target”	493	152	524	165	595	842	4
resultan	298	164	329	177	595	842	4
importantes	332	164	380	177	595	842	4
para	383	164	400	177	595	842	4
comprender	403	164	451	177	595	842	4
los	454	164	466	177	595	842	4
efectos	469	164	497	177	595	842	4
de	501	164	510	177	595	842	4
las	513	164	524	177	595	842	4
pequeñas	298	176	335	189	595	842	4
moléculas	337	176	378	189	595	842	4
inhibidoras	380	176	425	189	595	842	4
y	427	176	432	189	595	842	4
comprender	434	176	482	189	595	842	4
su	484	176	493	189	595	842	4
posible	496	176	524	189	595	842	4
utilidad	298	188	328	201	595	842	4
terapéutica.	332	188	378	201	595	842	4
La	382	188	393	201	595	842	4
complejidad	396	188	446	201	595	842	4
del	450	188	462	201	595	842	4
sistema	466	188	496	201	595	842	4
HIF	499	188	516	201	595	842	4
y	519	188	524	201	595	842	4
su	298	200	307	213	595	842	4
comprensión	310	200	362	213	595	842	4
podría,	366	200	394	213	595	842	4
probablemente,	398	200	460	213	595	842	4
ofrecer	463	200	492	213	595	842	4
medios	496	200	524	213	595	842	4
para	298	212	315	225	595	842	4
orientar	317	212	348	225	595	842	4
hacia	350	212	371	225	595	842	4
aspectos	373	212	407	225	595	842	4
particulares	409	212	455	225	595	842	4
de	457	212	467	225	595	842	4
la	469	212	476	225	595	842	4
respuesta	478	212	515	225	595	842	4
al	517	212	524	225	595	842	4
HIF.	298	224	315	237	595	842	4
Resulta,	318	224	351	237	595	842	4
por	353	224	367	237	595	842	4
ejemplo,	369	224	404	237	595	842	4
interesante	407	224	450	237	595	842	4
especular	452	224	490	237	595	842	4
sobre	493	224	515	237	595	842	4
el	517	224	524	237	595	842	4
hecho	298	236	322	249	595	842	4
de	324	236	334	249	595	842	4
que	337	236	351	249	595	842	4
la	354	236	361	249	595	842	4
inhibición	364	236	405	249	595	842	4
selectiva	408	236	442	249	595	842	4
de	445	236	455	249	595	842	4
PHD	458	236	478	249	595	842	4
específicos	481	236	524	249	595	842	4
pudiera	298	248	328	261	595	842	4
evitar	330	248	353	261	595	842	4
ciertos	355	248	382	261	595	842	4
efectos	384	248	413	261	595	842	4
indeseables,	415	248	464	261	595	842	4
al	466	248	473	261	595	842	4
actuar	476	248	500	261	595	842	4
sobre	503	248	524	261	595	842	4
un	298	260	308	273	595	842	4
sitio	309	260	327	273	595	842	4
particular,	329	260	369	273	595	842	4
selectivamente	371	260	430	273	595	842	4
sobre	432	260	453	273	595	842	4
un	455	260	465	273	595	842	4
tipo	467	260	483	273	595	842	4
específico	485	260	524	273	595	842	4
de	298	272	307	285	595	842	4
respuesta	310	272	347	285	595	842	4
al	349	272	357	285	595	842	4
HIF.	359	272	377	285	595	842	4
La	298	289	308	303	595	842	4
vía	310	289	322	303	595	842	4
del	324	289	336	303	595	842	4
HIF	338	289	354	303	595	842	4
resulta	356	289	382	303	595	842	4
posible	384	289	412	303	595	842	4
de	414	289	424	303	595	842	4
ser	425	289	437	303	595	842	4
manipulada	439	289	485	303	595	842	4
en	487	289	496	303	595	842	4
puntos	498	289	524	303	595	842	4
tan	298	301	310	315	595	842	4
numerosos	313	301	357	315	595	842	4
como	360	301	383	315	595	842	4
variados.	386	301	422	315	595	842	4
Existe,	426	301	453	315	595	842	4
además,	457	301	490	315	595	842	4
un	493	301	503	315	595	842	4
muy	507	301	524	315	595	842	4
amplio	298	313	325	327	595	842	4
abanico	327	313	357	327	595	842	4
de	359	313	368	327	595	842	4
parámetros	370	313	413	327	595	842	4
clínicos	415	313	446	327	595	842	4
para	447	313	464	327	595	842	4
los	466	313	477	327	595	842	4
que	479	313	493	327	595	842	4
pudiera	495	313	524	327	595	842	4
ser	298	325	309	339	595	842	4
de	312	325	321	339	595	842	4
interés	323	325	350	339	595	842	4
perturbar	352	325	389	339	595	842	4
la	391	325	398	339	595	842	4
respuesta	400	325	437	339	595	842	4
de	440	325	449	339	595	842	4
HIF.	451	325	469	339	595	842	4
Actualmente,	471	325	524	339	595	842	4
el	298	337	305	351	595	842	4
interés	307	337	334	351	595	842	4
se	337	337	345	351	595	842	4
dirige	347	337	371	351	595	842	4
principalmente	373	337	433	351	595	842	4
a:	436	337	443	351	595	842	4
a)	298	358	305	371	595	842	4
La	312	358	323	371	595	842	4
inactivación	327	358	380	371	595	842	4
del	384	358	397	371	595	842	4
HIF	402	358	419	371	595	842	4
en	423	358	433	371	595	842	4
el	437	358	445	371	595	842	4
cáncer	449	358	477	371	595	842	4
en	482	358	492	371	595	842	4
cuanto	496	358	524	371	595	842	4
estrategia	312	370	350	383	595	842	4
dirigida	353	370	384	383	595	842	4
a	387	370	391	383	595	842	4
inhibir	394	370	421	383	595	842	4
la	424	370	431	383	595	842	4
angiogénesis	434	370	485	383	595	842	4
y	488	370	493	383	595	842	4
reducir	496	370	524	383	595	842	4
la	312	382	319	395	595	842	4
viabilidad	321	382	361	395	595	842	4
de	364	382	373	395	595	842	4
las	376	382	387	395	595	842	4
células	389	382	417	395	595	842	4
cancerosas	419	382	463	395	595	842	4
en	465	382	475	395	595	842	4
las	477	382	488	395	595	842	4
regiones	491	382	524	395	595	842	4
hipóxicas	312	394	350	407	595	842	4
tumorales;	352	394	395	407	595	842	4
b)	298	412	306	425	595	842	4
La	312	412	322	425	595	842	4
activación	325	412	366	425	595	842	4
del	368	412	381	425	595	842	4
HIF	383	412	399	425	595	842	4
en	402	412	411	425	595	842	4
la	414	412	421	425	595	842	4
anemia	423	412	452	425	595	842	4
y	455	412	460	425	595	842	4
la	462	412	469	425	595	842	4
isquemia.	472	412	510	425	595	842	4
Un	298	432	310	445	595	842	4
aspecto	312	432	342	445	595	842	4
interesante	344	432	387	445	595	842	4
de	389	432	398	445	595	842	4
la	400	432	407	445	595	842	4
manipulación	409	432	464	445	595	842	4
del	466	432	478	445	595	842	4
HIF	480	432	496	445	595	842	4
estriba	498	432	524	445	595	842	4
en	298	444	307	457	595	842	4
que	310	444	325	457	595	842	4
ésta	328	444	343	457	595	842	4
pudiera	347	444	376	457	595	842	4
tener	379	444	399	457	595	842	4
impacto	402	444	434	457	595	842	4
sobre	437	444	458	457	595	842	4
numerosas	464	444	506	457	595	842	4
vías	509	444	524	457	595	842	4
distintas:	298	456	334	469	595	842	4
en	338	456	347	469	595	842	4
un	351	456	361	469	595	842	4
tejido	365	456	388	469	595	842	4
isquémico,	392	456	436	469	595	842	4
podría,	440	456	468	469	595	842	4
por	472	456	486	469	595	842	4
ejemplo,	489	456	524	469	595	842	4
aumentar	298	468	335	481	595	842	4
la	337	468	344	481	595	842	4
sobrevida	347	468	385	481	595	842	4
celular	388	468	415	481	595	842	4
incrementando	417	468	477	481	595	842	4
la	479	468	486	481	595	842	4
glicólisis	488	468	524	481	595	842	4
y	298	480	303	493	595	842	4
favoreciendo	305	480	357	493	595	842	4
la	360	480	367	493	595	842	4
angiogénesis.	370	480	424	493	595	842	4
Los	298	498	313	511	595	842	4
experimentos	316	498	371	511	595	842	4
realizados	374	498	415	511	595	842	4
para	419	498	436	511	595	842	4
reducir	440	498	468	511	595	842	4
la	472	498	479	511	595	842	4
activación	483	498	524	511	595	842	4
del	298	510	310	523	595	842	4
HIF	312	510	328	523	595	842	4
incluyen	331	510	365	523	595	842	4
la	368	510	375	523	595	842	4
acción	377	510	403	523	595	842	4
dirigida	406	510	437	523	595	842	4
a	439	510	444	523	595	842	4
nivel	446	510	466	523	595	842	4
de	468	510	478	523	595	842	4
la	480	510	488	523	595	842	4
interfase	490	510	524	523	595	842	4
HIFα/P300.	298	522	345	535	595	842	4
El	346	522	355	535	595	842	4
empleo	357	522	387	535	595	842	4
de	388	522	398	535	595	842	4
un	400	522	410	535	595	842	4
“screening”	411	522	458	535	595	842	4
de	460	522	470	535	595	842	4
alto	471	522	486	535	595	842	4
débito	488	522	513	535	595	842	4
ha	515	522	524	535	595	842	4
permitido	298	534	337	547	595	842	4
aislar	339	534	361	547	595	842	4
un	363	534	373	547	595	842	4
potente	376	534	405	547	595	842	4
inhibidor	408	534	445	547	595	842	4
de	447	534	457	547	595	842	4
esta	459	534	475	547	595	842	4
interacción:	477	534	524	547	595	842	4
la	298	546	305	559	595	842	4
ketomina.	307	546	347	559	595	842	4
Esta	298	563	315	577	595	842	4
molécula	316	563	353	577	595	842	4
reduce	354	563	381	577	595	842	4
la	383	563	390	577	595	842	4
expresión	391	563	430	577	595	842	4
de	432	563	441	577	595	842	4
los	443	563	454	577	595	842	4
“targets”	456	563	491	577	595	842	4
del	493	563	505	577	595	842	4
HIF.	507	563	524	577	595	842	4
Sin	298	575	311	589	595	842	4
embargo,	314	575	351	589	595	842	4
diversas	354	575	386	589	595	842	4
experiencias	389	575	439	589	595	842	4
genéticas	442	575	479	589	595	842	4
elaboradas	482	575	524	589	595	842	4
han	298	587	312	601	595	842	4
revelado	314	587	349	601	595	842	4
que	351	587	366	601	595	842	4
los	368	587	380	601	595	842	4
dominios	382	587	419	601	595	842	4
DH1	424	587	443	601	595	842	4
de	445	587	455	601	595	842	4
P300	457	587	478	601	595	842	4
y	480	587	485	601	595	842	4
CBP,	487	587	508	601	595	842	4
que	510	587	524	601	595	842	4
son	298	599	312	613	595	842	4
“targets”	315	599	350	613	595	842	4
de	354	599	363	613	595	842	4
la	366	599	374	613	595	842	4
Ketomina,	377	599	419	613	595	842	4
no	422	599	432	613	595	842	4
son	436	599	449	613	595	842	4
esenciales	453	599	493	613	595	842	4
para	497	599	514	613	595	842	4
la	517	599	524	613	595	842	4
inducción	298	611	337	625	595	842	4
de	339	611	348	625	595	842	4
gran	350	611	368	625	595	842	4
número	369	611	400	625	595	842	4
de	402	611	411	625	595	842	4
genes	413	611	435	625	595	842	4
“targets”	437	611	472	625	595	842	4
del	474	611	486	625	595	842	4
HIF.	488	611	506	625	595	842	4
Ello	508	611	524	625	595	842	4
prueba	298	623	325	637	595	842	4
la	327	623	334	637	595	842	4
existencia	336	623	376	637	595	842	4
de	378	623	387	637	595	842	4
otros	389	623	409	637	595	842	4
mecanismos	411	623	461	637	595	842	4
de	462	623	472	637	595	842	4
coactivación	474	623	524	637	595	842	4
en	298	635	307	649	595	842	4
que	309	635	323	649	595	842	4
la	325	635	332	649	595	842	4
sensibilidad	334	635	382	649	595	842	4
a	384	635	388	649	595	842	4
la	390	635	397	649	595	842	4
tricostatina	399	635	443	649	595	842	4
A,	444	635	454	649	595	842	4
un	456	635	466	649	595	842	4
inhibidor	468	635	504	649	595	842	4
de	506	635	515	649	595	842	4
la	517	635	524	649	595	842	4
histona	298	647	326	661	595	842	4
deacetilasa,	327	647	373	661	595	842	4
ha	374	647	384	661	595	842	4
sido	385	647	401	661	595	842	4
demostrada.	403	647	451	661	595	842	4
Ello	452	647	469	661	595	842	4
sobreentiende	470	647	524	661	595	842	4
que	298	659	312	673	595	842	4
un	315	659	325	673	595	842	4
simple	328	659	355	673	595	842	4
bloqueo	358	659	390	673	595	842	4
del	394	659	406	673	595	842	4
dominio	409	659	442	673	595	842	4
CH1	445	659	464	673	595	842	4
puede	467	659	491	673	595	842	4
resultar	494	659	524	673	595	842	4
ineficaz	298	671	329	685	595	842	4
para	331	671	348	685	595	842	4
bloquear	350	671	385	685	595	842	4
las	388	671	399	685	595	842	4
respuestas	401	671	442	685	595	842	4
de	444	671	454	685	595	842	4
HIF	456	671	472	685	595	842	4
in	474	671	482	685	595	842	4
vivo.	484	671	504	685	595	842	4
Otra	507	671	524	685	595	842	4
posibilidad	298	683	342	697	595	842	4
para	346	683	363	697	595	842	4
reducir	367	683	396	697	595	842	4
la	400	683	407	697	595	842	4
activación	411	683	452	697	595	842	4
del	456	683	468	697	595	842	4
HIF	472	683	488	697	595	842	4
consiste	492	683	524	697	595	842	4
en	298	695	307	709	595	842	4
aumentar	310	695	347	709	595	842	4
la	350	695	357	709	595	842	4
actividad	360	695	397	709	595	842	4
de	399	695	409	709	595	842	4
las	412	695	423	709	595	842	4
PHD,	426	695	448	709	595	842	4
administrando	451	695	508	709	595	842	4
por	511	695	524	709	595	842	4
ejemplo	298	707	330	721	595	842	4
ascorbato	332	707	371	721	595	842	4
o	373	707	378	721	595	842	4
utilizando	380	707	420	721	595	842	4
una	423	707	437	721	595	842	4
metodología	440	707	490	721	595	842	4
fundada	492	707	524	721	595	842	4
en	298	719	307	733	595	842	4
la	311	719	318	733	595	842	4
terapia	322	719	350	733	595	842	4
génica.	354	719	383	733	595	842	4
Ha	391	719	402	733	595	842	4
sido	406	719	423	733	595	842	4
mostrado	427	719	465	733	595	842	4
que	469	719	483	733	595	842	4
un	487	719	497	733	595	842	4
cierto	501	719	525	733	595	842	4
número	298	731	328	745	595	842	4
de	330	731	340	745	595	842	4
compuestos	342	731	389	745	595	842	4
distintos,	391	731	428	745	595	842	4
desarrollados	430	731	483	745	595	842	4
para	485	731	502	745	595	842	4
otros	504	731	524	745	595	842	4
“targets”,	298	743	336	757	595	842	4
son	337	743	351	757	595	842	4
capaces	353	743	383	757	595	842	4
de	385	743	394	757	595	842	4
reducir	396	743	423	757	595	842	4
la	425	743	432	757	595	842	4
actividad	434	743	470	757	595	842	4
del	471	743	483	757	595	842	4
HIF.	485	743	503	757	595	842	4
Estos	504	743	525	757	595	842	4
compuestos	298	755	345	769	595	842	4
incluyen	348	755	383	769	595	842	4
al	386	755	393	769	595	842	4
agente	397	755	423	769	595	842	4
anti-microtúbulo	426	755	493	769	595	842	4
2ME2,	497	755	524	769	595	842	4
a	298	767	302	781	595	842	4
los	306	767	317	781	595	842	4
inhibidores	321	767	366	781	595	842	4
de	369	767	379	781	595	842	4
la	382	767	389	781	595	842	4
topoisomerasa,	393	767	453	781	595	842	4
a	456	767	461	781	595	842	4
los	464	767	476	781	595	842	4
inhibidores	479	767	524	781	595	842	4
Acta	399	793	423	808	595	842	4
Med	426	793	448	808	595	842	4
Per	451	793	469	808	595	842	4
28(2)	472	793	498	808	595	842	4
2011	501	793	524	808	595	842	4
El	142	19	152	32	595	842	5
factor	154	19	178	32	595	842	5
HIF-1	181	19	208	32	595	842	5
inducido	210	19	246	32	595	842	5
por	249	19	263	32	595	842	5
la	265	19	273	32	595	842	5
hipoxia	275	19	307	32	595	842	5
y	309	19	313	32	595	842	5
la	316	19	324	32	595	842	5
sensibilidad	326	19	375	32	595	842	5
al	378	19	385	32	595	842	5
oxígeno.	388	19	423	32	595	842	5
Rol	426	19	440	32	595	842	5
del	443	19	455	32	595	842	5
hierro	457	19	483	32	595	842	5
intracelular.	485	19	536	32	595	842	5
de	71	59	80	72	595	842	5
la	83	59	90	72	595	842	5
PI3-quinasa	93	59	140	72	595	842	5
y	143	59	148	72	595	842	5
a	151	59	155	72	595	842	5
los	158	59	169	72	595	842	5
inhibidores	172	59	217	72	595	842	5
de	220	59	229	72	595	842	5
mTOR	232	59	259	72	595	842	5
y	262	59	267	72	595	842	5
de	269	59	279	72	595	842	5
PX-	281	59	298	72	595	842	5
478.	71	71	88	84	595	842	5
A	94	71	101	84	595	842	5
pesar	104	71	125	84	595	842	5
de	128	71	138	84	595	842	5
estas	141	71	161	84	595	842	5
interesantes	164	71	211	84	595	842	5
pistas,	214	71	240	84	595	842	5
la	243	71	250	84	595	842	5
posibilidad	253	71	298	84	595	842	5
de	71	83	80	96	595	842	5
llevar	84	83	107	96	595	842	5
a	111	83	116	96	595	842	5
cabo	120	83	139	96	595	842	5
una	143	83	157	96	595	842	5
inhibición	161	83	202	96	595	842	5
potente	206	83	236	96	595	842	5
y	240	83	245	96	595	842	5
selectiva	249	83	284	96	595	842	5
de	288	83	298	96	595	842	5
la	71	95	78	108	595	842	5
activación	82	95	123	108	595	842	5
del	127	95	139	108	595	842	5
HIF	143	95	159	108	595	842	5
no	163	95	173	108	595	842	5
aparece	177	95	207	108	595	842	5
aún	211	95	226	108	595	842	5
con	229	95	244	108	595	842	5
claridad.	248	95	283	108	595	842	5
En	286	95	298	108	595	842	5
ciertos	71	107	98	120	595	842	5
estudios	102	107	135	120	595	842	5
experimentales	138	107	200	120	595	842	5
se	203	107	212	120	595	842	5
ha	216	107	225	120	595	842	5
podido	229	107	257	120	595	842	5
observar,	261	107	298	120	595	842	5
preocupantemente,	71	119	147	132	595	842	5
que	150	119	165	132	595	842	5
la	168	119	176	132	595	842	5
inhibición	179	119	220	132	595	842	5
de	223	119	233	132	595	842	5
la	236	119	244	132	595	842	5
respuesta	247	119	285	132	595	842	5
de	288	119	298	132	595	842	5
HIF	71	131	87	144	595	842	5
acentúa	91	131	121	144	595	842	5
el	125	131	132	144	595	842	5
crecimiento	136	131	183	144	595	842	5
o	186	131	191	144	595	842	5
la	195	131	202	144	595	842	5
agresividad	206	131	252	144	595	842	5
tumorales.	256	131	298	144	595	842	5
En	71	143	82	156	595	842	5
el	85	143	92	156	595	842	5
caso	95	143	113	156	595	842	5
del	115	143	128	156	595	842	5
carcinoma	131	143	172	156	595	842	5
renal	175	143	195	156	595	842	5
a	198	143	202	156	595	842	5
células	205	143	233	156	595	842	5
claras	236	143	259	156	595	842	5
(CRCC),	262	143	298	156	595	842	5
sería	71	155	89	168	595	842	5
probablemente	91	155	149	168	595	842	5
interesante	151	155	193	168	595	842	5
inhibir	194	155	220	168	595	842	5
de	222	155	231	168	595	842	5
manera	233	155	262	168	595	842	5
selectiva	264	155	298	168	595	842	5
al	71	167	78	180	595	842	5
HIF-2α	82	167	112	180	595	842	5
que	115	167	130	180	595	842	5
parece	134	167	160	180	595	842	5
relativamente	164	167	218	180	595	842	5
protumorigénico	222	167	289	180	595	842	5
y	293	167	298	180	595	842	5
no	71	179	81	192	595	842	5
reducir	85	179	113	192	595	842	5
al	117	179	124	192	595	842	5
HIF-1α	128	179	158	192	595	842	5
que	162	179	176	192	595	842	5
puede	180	179	204	192	595	842	5
de	208	179	217	192	595	842	5
hecho	221	179	245	192	595	842	5
favorecer	249	179	286	192	595	842	5
la	290	179	297	192	595	842	5
apoptosis.	71	191	111	204	595	842	5
La	71	208	82	222	595	842	5
activación	87	208	133	222	595	842	5
de	137	208	147	222	595	842	5
HIF	152	208	169	222	595	842	5
por	174	208	189	222	595	842	5
pequeñas	193	208	234	222	595	842	5
moléculas	239	208	284	222	595	842	5
es	289	208	298	222	595	842	5
manifiestamente	71	220	136	234	595	842	5
posible	140	220	169	234	595	842	5
a	173	220	177	234	595	842	5
pesar	181	220	202	234	595	842	5
de	205	220	215	234	595	842	5
la	218	220	226	234	595	842	5
inhibición	229	220	270	234	595	842	5
de	273	220	283	234	595	842	5
las	287	220	298	234	595	842	5
PHD	71	232	91	246	595	842	5
y/o	95	232	108	246	595	842	5
de	112	232	122	246	595	842	5
FIH.	126	232	145	246	595	842	5
Es	149	232	159	246	595	842	5
de	164	232	173	246	595	842	5
esta	177	232	193	246	595	842	5
manera	197	232	228	246	595	842	5
que	232	232	246	246	595	842	5
los	251	232	262	246	595	842	5
agentes	267	232	298	246	595	842	5
quelantes	71	244	109	258	595	842	5
del	112	244	124	258	595	842	5
hierro	128	244	152	258	595	842	5
y	156	244	161	258	595	842	5
los	164	244	176	258	595	842	5
iones	180	244	201	258	595	842	5
cobalto	204	244	234	258	595	842	5
(Co	237	244	252	258	595	842	5
++	252	245	259	253	595	842	5
)	259	244	262	258	595	842	5
inducen	266	244	298	258	595	842	5
la	71	256	78	270	595	842	5
producción	81	256	126	270	595	842	5
de	129	256	138	270	595	842	5
EPO.	141	256	162	270	595	842	5
Se	165	256	175	270	595	842	5
ha	178	256	187	270	595	842	5
mostrado	190	256	227	270	595	842	5
que	230	256	245	270	595	842	5
los	248	256	259	270	595	842	5
análogos	262	256	298	270	595	842	5
del	71	268	83	282	595	842	5
2-oxoglutarato,	85	268	146	282	595	842	5
así	148	268	159	282	595	842	5
como	161	268	184	282	595	842	5
otros	185	268	205	282	595	842	5
intermediarios	207	268	265	282	595	842	5
cíclicos	267	268	298	282	595	842	5
del	71	280	83	294	595	842	5
ácido	85	280	107	294	595	842	5
tricarboxílico	109	280	163	294	595	842	5
y	165	280	170	294	595	842	5
los	172	280	183	294	595	842	5
agentes	185	280	215	294	595	842	5
quelantes	217	280	255	294	595	842	5
del	257	280	269	294	595	842	5
hierro,	271	280	298	294	595	842	5
son	71	292	85	306	595	842	5
eficaces	89	292	122	306	595	842	5
desde	126	292	149	306	595	842	5
este	153	292	169	306	595	842	5
punto	173	292	197	306	595	842	5
de	201	292	210	306	595	842	5
vista.	214	292	236	306	595	842	5
En	240	292	252	306	595	842	5
relación	256	292	289	306	595	842	5
a	293	292	297	306	595	842	5
las	71	304	82	318	595	842	5
enzimas	86	304	119	318	595	842	5
asociadas	123	304	162	318	595	842	5
del	166	304	178	318	595	842	5
tipo	182	304	198	318	595	842	5
prolil-4-hidroxilasa	202	304	281	318	595	842	5
del	285	304	298	318	595	842	5
colágeno,	71	316	109	330	595	842	5
las	113	316	124	330	595	842	5
moléculas	128	316	168	330	595	842	5
actualmente	172	316	220	330	595	842	5
disponibles	224	316	270	330	595	842	5
tienen	273	316	298	330	595	842	5
escasa	71	328	96	342	595	842	5
tendencia	100	328	138	342	595	842	5
a	141	328	146	342	595	842	5
ser	149	328	160	342	595	842	5
selectivas	164	328	202	342	595	842	5
frente	206	328	229	342	595	842	5
a	232	328	237	342	595	842	5
estas	240	328	259	342	595	842	5
enzimas.	262	328	298	342	595	842	5
Constituyen	71	340	122	354	595	842	5
sin	126	340	139	354	595	842	5
embargo,	143	340	182	354	595	842	5
una	187	340	202	354	595	842	5
herramienta	206	340	257	354	595	842	5
útil	261	340	275	354	595	842	5
para	280	340	298	354	595	842	5
estudiar	71	352	103	366	595	842	5
el	107	352	114	366	595	842	5
potencial	118	352	156	366	595	842	5
terapéutico	159	352	205	366	595	842	5
de	209	352	218	366	595	842	5
los	222	352	234	366	595	842	5
activadores	238	352	284	366	595	842	5
de	288	352	297	366	595	842	5
HIF	71	364	87	378	595	842	5
en	90	364	99	378	595	842	5
los	102	364	114	378	595	842	5
modelos	116	364	150	378	595	842	5
animales	153	364	189	378	595	842	5
de	192	364	201	378	595	842	5
enfermedades	204	364	259	378	595	842	5
humanas	262	364	298	378	595	842	5
y	71	376	76	390	595	842	5
podrían	80	376	112	390	595	842	5
tener,	116	376	139	390	595	842	5
asimismo,	143	376	185	390	595	842	5
utilidad	189	376	221	390	595	842	5
clínica.	225	376	255	390	595	842	5
Han	259	376	276	390	595	842	5
sido	280	376	297	390	595	842	5
publicados	71	388	114	402	595	842	5
y	115	388	120	402	595	842	5
algunos	122	388	153	402	595	842	5
estudios	154	388	187	402	595	842	5
clínicos	188	388	219	402	595	842	5
destinados	221	388	262	402	595	842	5
a	264	388	269	402	595	842	5
validar	270	388	298	402	595	842	5
este	71	400	86	414	595	842	5
concepto.	89	400	128	414	595	842	5
Este	130	400	147	414	595	842	5
campo	150	400	176	414	595	842	5
de	179	400	188	414	595	842	5
investigación	191	400	244	414	595	842	5
evoluciona	247	400	291	414	595	842	5
a	293	400	298	414	595	842	5
un	71	412	81	426	595	842	5
ritmo	82	412	104	426	595	842	5
sostenido	105	412	142	426	595	842	5
y	144	412	149	426	595	842	5
ha	151	412	160	426	595	842	5
sido	162	412	178	426	595	842	5
recientemente	180	412	234	426	595	842	5
demostrado	236	412	282	426	595	842	5
que	283	412	298	426	595	842	5
un	71	424	81	438	595	842	5
inhibidor	83	424	119	438	595	842	5
de	121	424	131	438	595	842	5
pequeñas	133	424	170	438	595	842	5
moléculas	172	424	212	438	595	842	5
de	214	424	224	438	595	842	5
una	226	424	240	438	595	842	5
PHD	242	424	262	438	595	842	5
aumenta	264	424	298	438	595	842	5
la	71	436	78	450	595	842	5
EPO	80	436	99	450	595	842	5
y	100	436	105	450	595	842	5
el	107	436	114	450	595	842	5
hematocrito	116	436	163	450	595	842	5
en	165	436	175	450	595	842	5
los	176	436	188	450	595	842	5
pacientes	190	436	227	450	595	842	5
portadores	228	436	270	450	595	842	5
de	272	436	281	450	595	842	5
una	283	436	298	450	595	842	5
enfermedad	71	448	118	462	595	842	5
renal	121	448	141	462	595	842	5
crónica.	144	448	176	462	595	842	5
La	179	448	190	462	595	842	5
aplicación	193	448	234	462	595	842	5
clínica	237	448	264	462	595	842	5
aparece	267	448	298	462	595	842	5
bastante	71	460	104	474	595	842	5
promisoria.	107	460	153	474	595	842	5
El	156	460	165	474	595	842	5
contenido	169	460	208	474	595	842	5
de	212	460	221	474	595	842	5
hierro	225	460	249	474	595	842	5
intracelular	252	460	298	474	595	842	5
parece	71	472	98	486	595	842	5
ser	102	472	114	486	595	842	5
determinante	118	472	172	486	595	842	5
tanto	176	472	197	486	595	842	5
para	201	472	219	486	595	842	5
la	223	472	230	486	595	842	5
producción	234	472	281	486	595	842	5
del	285	472	298	486	595	842	5
HIF	71	484	87	498	595	842	5
como,	91	484	115	498	595	842	5
por	119	484	132	498	595	842	5
ende,	136	484	157	498	595	842	5
para	161	484	178	498	595	842	5
la	181	484	189	498	595	842	5
secreción	192	484	230	498	595	842	5
de	234	484	243	498	595	842	5
EPO	247	484	265	498	595	842	5
por	269	484	282	498	595	842	5
los	286	484	298	498	595	842	5
fibroblastos	71	496	118	510	595	842	5
maduros	120	496	154	510	595	842	5
túbulo	157	496	183	510	595	842	5
intersticiales	185	496	236	510	595	842	5
del	238	496	250	510	595	842	5
riñón.	253	496	276	510	595	842	5
REFERENCIAS	71	523	150	537	595	842	5
BIBLIOGRÁFICAS	152	523	249	537	595	842	5
1.	71	544	78	555	595	842	5
Wang	81	544	103	555	595	842	5
GL,	105	544	120	555	595	842	5
Semeza	124	544	153	555	595	842	5
GL.	156	544	170	555	595	842	5
Characterization	174	544	237	555	595	842	5
of	240	544	248	555	595	842	5
hypoxia	252	544	282	555	595	842	5
inducible	71	554	104	566	595	842	5
factor	108	554	128	566	595	842	5
1	132	554	136	566	595	842	5
and	139	554	152	566	595	842	5
regulation	155	554	192	566	595	842	5
of	195	554	203	566	595	842	5
DNA	206	554	225	566	595	842	5
binding	228	554	255	566	595	842	5
activity	258	554	285	566	595	842	5
by	289	554	298	566	595	842	5
hypoxia.	71	564	102	576	595	842	5
J	104	564	108	576	595	842	5
Biol	110	564	126	576	595	842	5
Chem,	128	564	152	576	595	842	5
1993;	154	564	174	576	595	842	5
268:	177	564	193	576	595	842	5
21513-8.	195	564	227	576	595	842	5
2.	71	579	78	591	595	842	5
Maxwell	81	579	113	591	595	842	5
PH,	116	579	129	591	595	842	5
Pugh	132	579	151	591	595	842	5
CW,	153	579	169	591	595	842	5
Rathcliffe	172	579	208	591	595	842	5
PJ.	211	579	222	591	595	842	5
Inducible	225	579	259	591	595	842	5
operation	262	579	296	591	595	842	5
of	71	589	79	601	595	842	5
the	82	589	94	601	595	842	5
erythropoietin	97	589	156	601	595	842	5
3'	159	589	167	601	595	842	5
enhances	170	589	207	601	595	842	5
in	210	589	218	601	595	842	5
multiple	221	589	255	601	595	842	5
cell	258	589	273	601	595	842	5
lines:	276	589	298	601	595	842	5
evidence	71	599	103	611	595	842	5
for	104	599	114	611	595	842	5
a	116	599	120	611	595	842	5
widespread	122	599	162	611	595	842	5
oxygen	164	599	190	611	595	842	5
sensing	192	599	218	611	595	842	5
mechanism.	220	599	263	611	595	842	5
Proc	264	599	281	611	595	842	5
Natl	282	599	298	611	595	842	5
Acad	71	610	90	621	595	842	5
Sci	92	610	104	621	595	842	5
USA,	106	610	126	621	595	842	5
1993;	128	610	149	621	595	842	5
90:	151	610	163	621	595	842	5
2423-7.	165	610	193	621	595	842	5
3.	71	624	78	636	595	842	5
Wang	80	624	102	636	595	842	5
GL,	105	624	120	636	595	842	5
Jiang	125	624	145	636	595	842	5
B-H,	150	624	168	636	595	842	5
Rue	171	624	186	636	595	842	5
EA	189	624	201	636	595	842	5
et	206	624	213	636	595	842	5
al.	216	624	225	636	595	842	5
Hypoxia	228	624	260	636	595	842	5
inducible	263	624	298	636	595	842	5
factor	71	634	92	646	595	842	5
1	93	634	98	646	595	842	5
is	99	634	105	646	595	842	5
a	107	634	111	646	595	842	5
basic-helix-loop-helix	112	634	191	646	595	842	5
PAS	192	634	208	646	595	842	5
heterodimer	209	634	252	646	595	842	5
regulated	254	634	287	646	595	842	5
by	289	634	298	646	595	842	5
cellular	71	645	98	657	595	842	5
02	100	645	109	657	595	842	5
tension.	111	645	139	657	595	842	5
Proc	141	645	158	657	595	842	5
Natl	160	645	175	657	595	842	5
Acad	177	645	196	657	595	842	5
Sci	198	645	209	657	595	842	5
USA,	211	645	232	657	595	842	5
1995;	234	645	254	657	595	842	5
92:	256	645	268	657	595	842	5
5510-4.	270	645	298	657	595	842	5
4.	71	659	78	671	595	842	5
Jiang	81	659	103	671	595	842	5
B-H,	107	659	126	671	595	842	5
Semenza	134	659	169	671	595	842	5
GL,	173	659	189	671	595	842	5
Bauer	196	659	220	671	595	842	5
C	224	659	230	671	595	842	5
et	234	659	242	671	595	842	5
al.	246	659	256	671	595	842	5
Hypoxia	263	659	297	671	595	842	5
inducible	71	670	104	681	595	842	5
factor	105	670	125	681	595	842	5
1	127	670	131	681	595	842	5
levels	133	670	153	681	595	842	5
vary	155	670	170	681	595	842	5
exponentially	172	670	220	681	595	842	5
over	221	670	237	681	595	842	5
a	238	670	242	681	595	842	5
physiologically	244	670	298	681	595	842	5
relevant	71	680	100	692	595	842	5
range	102	680	122	692	595	842	5
of	124	680	132	692	595	842	5
02	134	680	143	692	595	842	5
tension.	145	680	174	692	595	842	5
American	175	680	211	692	595	842	5
J	213	680	217	692	595	842	5
Physiol,	219	680	248	692	595	842	5
1996;	251	680	271	692	595	842	5
271:	273	680	289	692	595	842	5
C	292	680	298	692	595	842	5
1172-80.	71	690	103	702	595	842	5
5.	71	705	78	717	595	842	5
Makino	80	705	110	717	595	842	5
Y,	114	705	121	717	595	842	5
Cao	128	705	143	717	595	842	5
R,	146	705	155	717	595	842	5
Svensson	161	705	198	717	595	842	5
K	204	705	210	717	595	842	5
et	214	705	221	717	595	842	5
al.	224	705	234	717	595	842	5
Inhibitory	238	705	277	717	595	842	5
PAS	280	705	297	717	595	842	5
domain	71	715	98	727	595	842	5
protein	99	715	125	727	595	842	5
is	126	715	132	727	595	842	5
a	134	715	138	727	595	842	5
negative	140	715	170	727	595	842	5
regulator	172	715	204	727	595	842	5
of	206	715	213	727	595	842	5
hypoxia	215	715	244	727	595	842	5
inducible	246	715	279	727	595	842	5
gene	281	715	297	727	595	842	5
expresion.	71	725	108	737	595	842	5
Nature	110	725	135	737	595	842	5
2001;	137	725	158	737	595	842	5
414:550-4.	160	725	199	737	595	842	5
6.	71	740	78	752	595	842	5
Maynard	81	740	113	752	595	842	5
MA,	117	740	133	752	595	842	5
Qih	136	740	150	752	595	842	5
Chung	153	740	176	752	595	842	5
J	181	740	184	752	595	842	5
et	187	740	194	752	595	842	5
al.	197	740	206	752	595	842	5
Multiple	209	740	239	752	595	842	5
splice	244	740	265	752	595	842	5
variants	267	740	295	752	595	842	5
of	71	750	78	762	595	842	5
the	79	750	90	762	595	842	5
human	91	750	115	762	595	842	5
HIF-3	116	750	138	762	595	842	5
alpha	139	750	158	762	595	842	5
locus	159	750	177	762	595	842	5
are	179	750	189	762	595	842	5
targets	191	750	213	762	595	842	5
of	215	750	222	762	595	842	5
the	223	750	234	762	595	842	5
VHLE3	235	750	263	762	595	842	5
ubiquitin	264	750	295	762	595	842	5
ligase	71	760	92	772	595	842	5
complex.	94	760	127	772	595	842	5
J	130	760	133	772	595	842	5
Biol	135	760	151	772	595	842	5
Chem,	153	760	177	772	595	842	5
2003;	179	760	200	772	595	842	5
278:	202	760	218	772	595	842	5
11032-40.	220	760	257	772	595	842	5
Acta	71	793	95	808	595	842	5
Med	98	793	120	808	595	842	5
Per	123	793	141	808	595	842	5
28(2)	144	793	169	808	595	842	5
2011	172	793	196	808	595	842	5
7.	312	59	319	71	595	842	5
Wiesener	320	59	355	71	595	842	5
MS,	360	59	376	71	595	842	5
Turkley	380	59	410	71	595	842	5
H,	414	59	423	71	595	842	5
Allen	427	59	448	71	595	842	5
WE	452	59	467	71	595	842	5
et	469	59	475	71	595	842	5
al.	478	59	487	71	595	842	5
Induction	489	59	525	71	595	842	5
of	530	59	537	71	595	842	5
endothelial	312	69	352	81	595	842	5
PAS	354	69	369	81	595	842	5
domain	371	69	398	81	595	842	5
protein-1	400	69	433	81	595	842	5
by	434	69	443	81	595	842	5
hypoxia:	445	69	476	81	595	842	5
characterization	480	69	538	81	595	842	5
and	312	79	325	91	595	842	5
comparison	327	79	369	91	595	842	5
with	371	79	387	91	595	842	5
hypoxia-inducible	389	79	455	91	595	842	5
factor-1α,	457	79	492	91	595	842	5
Blood	494	79	516	91	595	842	5
1998;	518	79	539	91	595	842	5
92:	312	89	323	101	595	842	5
2260-8.	326	89	353	101	595	842	5
8.	312	103	319	115	595	842	5
Wiesener	322	103	354	115	595	842	5
MS,	356	103	371	115	595	842	5
Jurgensen	374	103	407	115	595	842	5
JS,	411	103	421	115	595	842	5
Rosenberger	424	103	466	115	595	842	5
C	468	103	474	115	595	842	5
et	477	103	483	115	595	842	5
al.	486	103	494	115	595	842	5
Widespread,	498	103	540	115	595	842	5
hypoxia-inducible	312	113	382	125	595	842	5
expression	388	113	429	125	595	842	5
of	432	113	440	125	595	842	5
HIF-2α	446	113	474	125	595	842	5
in	478	113	485	125	595	842	5
hypoxic	491	113	521	125	595	842	5
and	526	113	540	125	595	842	5
ischemic	312	123	348	135	595	842	5
rat	353	123	364	135	595	842	5
kidneys.	370	123	404	135	595	842	5
J	407	123	410	135	595	842	5
Am	413	123	427	135	595	842	5
Soc	430	123	445	135	595	842	5
Nephrol,	448	123	483	135	595	842	5
54,	489	123	501	135	595	842	5
2002;	504	123	527	135	595	842	5
13:	530	123	541	135	595	842	5
1721-32.	312	133	344	145	595	842	5
9.	312	148	319	159	595	842	5
Rosenberger	320	148	365	159	595	842	5
C,	366	148	375	159	595	842	5
Mandriota	376	148	413	159	595	842	5
S,	414	148	421	159	595	842	5
Jurgensen	423	148	459	159	595	842	5
JS	460	148	469	159	595	842	5
et	470	148	477	159	595	842	5
al.	478	148	487	159	595	842	5
Expression	312	159	352	171	595	842	5
of	355	159	363	171	595	842	5
hypoxia-inducible	366	159	431	171	595	842	5
factor-1α	434	159	467	171	595	842	5
and	471	159	484	171	595	842	5
2α	487	159	496	171	595	842	5
in	499	159	506	171	595	842	5
hypoxic	510	159	539	171	595	842	5
and	312	170	325	182	595	842	5
ischemic	327	170	359	182	595	842	5
rat	361	170	371	182	595	842	5
kidneys.	373	170	403	182	595	842	5
J	406	170	409	182	595	842	5
Am	411	170	424	182	595	842	5
Soc	427	170	440	182	595	842	5
Nephrol	442	170	472	182	595	842	5
2002;	474	170	495	182	595	842	5
13:	497	170	508	182	595	842	5
271-3.	511	170	534	182	595	842	5
10.	312	186	324	198	595	842	5
Warnecke	327	186	364	198	595	842	5
C,	367	186	376	198	595	842	5
Zaborowska	380	186	426	198	595	842	5
Z,	430	186	438	198	595	842	5
Kurreck	441	186	472	198	595	842	5
J	476	186	480	198	595	842	5
et	484	186	490	198	595	842	5
al.	312	196	321	208	595	842	5
Differentiating	325	196	380	208	595	842	5
the	384	196	395	208	595	842	5
functional	399	196	437	208	595	842	5
role	441	196	455	208	595	842	5
of	459	196	467	208	595	842	5
hypoxia-inducible	470	196	539	208	595	842	5
factor	312	206	333	218	595	842	5
*HIF(	336	206	358	218	595	842	5
-	361	206	364	218	595	842	5
1α	367	206	376	218	595	842	5
and	380	206	393	218	595	842	5
HIF-2α	396	206	422	218	595	842	5
(*EPAS-1)	426	206	465	218	595	842	5
by	468	206	477	218	595	842	5
the	480	206	491	218	595	842	5
use	494	206	506	218	595	842	5
of	509	206	517	218	595	842	5
RNA	520	206	539	218	595	842	5
interference:	312	216	357	228	595	842	5
erythropoietin	359	216	410	228	595	842	5
is	412	216	418	228	595	842	5
a	420	216	424	228	595	842	5
HIF	426	216	441	228	595	842	5
-	443	216	446	228	595	842	5
2α	448	216	457	228	595	842	5
target	459	216	479	228	595	842	5
gene	481	216	498	228	595	842	5
in	500	216	507	228	595	842	5
HEP	509	216	526	228	595	842	5
3B	528	216	539	228	595	842	5
and	312	226	325	238	595	842	5
kelly	327	226	345	238	595	842	5
cells.	347	226	366	238	595	842	5
Faseb	368	226	389	238	595	842	5
J,	392	226	397	238	595	842	5
2004;18:1462-4.	400	226	459	238	595	842	5
11.	312	240	323	252	595	842	5
Raval	327	240	349	252	595	842	5
RR,	353	240	367	252	595	842	5
Lau	371	240	386	252	595	842	5
KW,	390	240	407	252	595	842	5
Tran	410	240	428	252	595	842	5
MG	432	240	447	252	595	842	5
et	451	240	457	252	595	842	5
al.	461	240	470	252	595	842	5
Contrasting	474	240	519	252	595	842	5
properties	312	250	348	262	595	842	5
of	351	250	358	262	595	842	5
hypoxia-inducible	361	250	426	262	595	842	5
factor	429	250	450	262	595	842	5
1	453	250	457	262	595	842	5
(HIF-1)	460	250	488	262	595	842	5
and	491	250	504	262	595	842	5
HIF-2	507	250	529	262	595	842	5
in	532	250	539	262	595	842	5
von	312	260	325	272	595	842	5
Hippel-Lindau	329	260	382	272	595	842	5
associated	385	260	422	272	595	842	5
renal	425	260	443	272	595	842	5
cell	446	260	459	272	595	842	5
carcinoma.	462	260	502	272	595	842	5
Mol	505	260	520	272	595	842	5
Cell	524	260	539	272	595	842	5
Biol,	312	270	330	282	595	842	5
2005;	332	270	352	282	595	842	5
25:5675-86.	355	270	398	282	595	842	5
12.	312	285	323	296	595	842	5
Jakkola	326	285	354	296	595	842	5
P,	357	285	363	296	595	842	5
Mole	366	285	385	296	595	842	5
DR,	389	285	404	296	595	842	5
Tian	407	285	423	296	595	842	5
Y-M	426	285	443	296	595	842	5
et	446	285	453	296	595	842	5
al.	456	285	465	296	595	842	5
Targeting	468	285	502	296	595	842	5
of	506	285	513	296	595	842	5
HIF-1α	312	295	339	306	595	842	5
to	342	295	349	306	595	842	5
the	353	295	364	306	595	842	5
von	367	295	381	306	595	842	5
Hippel-Lindau	384	295	437	306	595	842	5
ubiquitylation	441	295	492	306	595	842	5
complex	495	295	526	306	595	842	5
by	530	295	539	306	595	842	5
O2	312	305	323	316	595	842	5
–	324	305	329	316	595	842	5
regulated	330	305	363	316	595	842	5
prolyl-hydroxylation.	365	305	441	316	595	842	5
Science,	442	305	472	316	595	842	5
2001;	474	305	494	316	595	842	5
292:468-72.	496	305	539	316	595	842	5
13.	312	319	323	331	595	842	5
Ivan	324	319	340	331	595	842	5
M,	341	319	352	331	595	842	5
Kowdo	353	319	379	331	595	842	5
K,	381	319	389	331	595	842	5
Yang	390	319	410	331	595	842	5
et	411	319	417	331	595	842	5
al.	419	319	428	331	595	842	5
HIFα	429	319	448	331	595	842	5
targeted	449	319	477	331	595	842	5
for	479	319	489	331	595	842	5
VHL-	490	319	512	331	595	842	5
mediated	312	329	345	341	595	842	5
destruction	347	329	387	341	595	842	5
by	389	329	398	341	595	842	5
proline	399	329	425	341	595	842	5
hydroxylation:	427	329	480	341	595	842	5
implications	482	329	526	341	595	842	5
for	528	329	539	341	595	842	5
O2	312	339	323	351	595	842	5
sensing.	327	339	357	351	595	842	5
Science,	359	339	389	351	595	842	5
2001;	391	339	412	351	595	842	5
292:464-8.	414	339	453	351	595	842	5
14.	312	353	323	365	595	842	5
Lando	327	353	352	365	595	842	5
D,	356	353	365	365	595	842	5
Peet	373	353	390	365	595	842	5
DJ,	395	353	408	365	595	842	5
Whelan	413	353	444	365	595	842	5
DA	448	353	462	365	595	842	5
et	466	353	473	365	595	842	5
al.	478	353	488	365	595	842	5
Asparagine	492	353	539	365	595	842	5
hydroxylation	312	363	363	375	595	842	5
of	367	363	374	375	595	842	5
the	378	363	389	375	595	842	5
HIF	392	363	407	375	595	842	5
transactivation	411	363	465	375	595	842	5
domain:	468	363	498	375	595	842	5
a	502	363	506	375	595	842	5
hypoxic	509	363	539	375	595	842	5
switch.	312	373	338	385	595	842	5
Science,	340	373	370	385	595	842	5
2002;	372	373	393	385	595	842	5
295:858-61.	395	373	439	385	595	842	5
15.	312	387	323	399	595	842	5
Schofield	325	387	357	399	595	842	5
CJ,	358	387	369	399	595	842	5
Ratcliffe	373	387	401	399	595	842	5
PJ.	403	387	413	399	595	842	5
Oxygen	414	387	441	399	595	842	5
sensing	442	387	467	399	595	842	5
by	469	387	477	399	595	842	5
HIF	479	387	493	399	595	842	5
hydroxylases.	494	387	540	399	595	842	5
Nat	312	397	325	409	595	842	5
Rev	327	397	342	409	595	842	5
Mol	344	397	359	409	595	842	5
Cell	361	397	376	409	595	842	5
Biol,	378	397	396	409	595	842	5
2004;	398	397	419	409	595	842	5
5:343-54.	421	397	456	409	595	842	5
16.	312	412	324	423	595	842	5
Masson	329	412	360	423	595	842	5
N,	365	412	374	423	595	842	5
Willian	378	412	409	423	595	842	5
C,	414	412	423	423	595	842	5
Maxwell	427	412	463	423	595	842	5
PH	467	412	479	423	595	842	5
et	484	412	491	423	595	842	5
al.	496	412	506	423	595	842	5
Independent	312	422	356	433	595	842	5
function	359	422	389	433	595	842	5
of	393	422	400	433	595	842	5
two	403	422	417	433	595	842	5
destruction	420	422	460	433	595	842	5
domains	463	422	493	433	595	842	5
in	496	422	503	433	595	842	5
hypoxia-	507	422	539	433	595	842	5
inducible	312	432	346	443	595	842	5
factor-α	350	432	379	443	595	842	5
chains	382	432	406	443	595	842	5
activated	410	432	443	443	595	842	5
by	446	432	455	443	595	842	5
prolyl	459	432	481	443	595	842	5
hydroxylation.	485	432	539	443	595	842	5
EMBO	312	442	338	453	595	842	5
Journal,	340	442	369	453	595	842	5
2001;	371	442	392	453	595	842	5
20:5197-206.	394	442	442	453	595	842	5
17.	312	456	323	468	595	842	5
Epstein	327	456	355	468	595	842	5
AC,	358	456	373	468	595	842	5
Gleadle	377	456	406	468	595	842	5
JM,	410	456	424	468	595	842	5
Mcneill	427	456	456	468	595	842	5
LA	459	456	471	468	595	842	5
et	474	456	481	468	595	842	5
al	485	456	491	468	595	842	5
C.	495	456	503	468	595	842	5
elegans	312	466	339	478	595	842	5
EGL-9	341	466	366	478	595	842	5
and	367	466	380	478	595	842	5
mammalian	382	466	425	478	595	842	5
homologues	427	466	471	478	595	842	5
defines	473	466	498	478	595	842	5
a	500	466	504	478	595	842	5
family	506	466	529	478	595	842	5
of	531	466	539	478	595	842	5
dioxygenases	312	476	360	488	595	842	5
that	363	476	377	488	595	842	5
regulate	380	476	409	488	595	842	5
HIF	412	476	426	488	595	842	5
by	429	476	438	488	595	842	5
prolyl	441	476	463	488	595	842	5
hydroxylation.	466	476	518	488	595	842	5
Cell,	521	476	539	488	595	842	5
2001;	312	486	332	498	595	842	5
107:	335	486	351	498	595	842	5
43-54.	353	486	376	498	595	842	5
18.	312	500	323	512	595	842	5
Bruick	325	500	351	512	595	842	5
RK,	353	500	368	512	595	842	5
Mcnight	370	500	402	512	595	842	5
SL.	404	500	418	512	595	842	5
A	422	500	429	512	595	842	5
conserved	430	500	469	512	595	842	5
family	471	500	496	512	595	842	5
of	498	500	506	512	595	842	5
prolyl-	508	500	534	512	595	842	5
4-hydroxylases	312	510	367	522	595	842	5
that	369	510	383	522	595	842	5
modify	385	510	411	522	595	842	5
HIF.	413	510	429	522	595	842	5
Science,	431	510	462	522	595	842	5
2001;	464	510	484	522	595	842	5
294:	487	510	503	522	595	842	5
1337-40.	505	510	537	522	595	842	5
19.	312	524	323	536	595	842	5
Min	327	524	342	536	595	842	5
JH,	345	524	358	536	595	842	5
Yang	361	524	380	536	595	842	5
H,	383	524	392	536	595	842	5
Ivan	396	524	412	536	595	842	5
M	415	524	423	536	595	842	5
et	427	524	433	536	595	842	5
al.	437	524	446	536	595	842	5
Structure	449	524	483	536	595	842	5
of	486	524	494	536	595	842	5
an	497	524	506	536	595	842	5
HIF	510	524	524	536	595	842	5
1α	312	534	321	546	595	842	5
–	324	534	328	546	595	842	5
pVHL	331	534	354	546	595	842	5
complex:	356	534	389	546	595	842	5
hydroxyproline	392	534	448	546	595	842	5
recognition	450	534	491	546	595	842	5
in	494	534	501	546	595	842	5
signaling.	503	534	539	546	595	842	5
Science,	312	544	342	556	595	842	5
2002;	344	544	365	556	595	842	5
296:1886-9.	367	544	411	556	595	842	5
20.	312	559	323	570	595	842	5
Hon	325	559	341	570	595	842	5
WC,	342	559	359	570	595	842	5
Wilson	361	559	387	570	595	842	5
MI,	389	559	402	570	595	842	5
Harlos	404	559	428	570	595	842	5
K	430	559	437	570	595	842	5
et	439	559	445	570	595	842	5
al.	447	559	456	570	595	842	5
Structural	458	559	494	570	595	842	5
basis	496	559	514	570	595	842	5
for	312	569	323	580	595	842	5
the	326	569	337	580	595	842	5
recognition	341	569	383	580	595	842	5
of	387	569	394	580	595	842	5
hydroxyproline	398	569	455	580	595	842	5
in	459	569	466	580	595	842	5
HIF-1α	469	569	497	580	595	842	5
by	500	569	509	580	595	842	5
pVHL.	513	569	539	580	595	842	5
Nature,	312	579	339	590	595	842	5
2002;	341	579	361	590	595	842	5
417:975-8.	364	579	403	590	595	842	5
21.	312	593	323	605	595	842	5
Hewitson	325	593	359	605	595	842	5
KS,	361	593	375	605	595	842	5
Mcneill	377	593	405	605	595	842	5
LA,	406	593	420	605	595	842	5
Riordan	422	593	451	605	595	842	5
MV	453	593	467	605	595	842	5
et	469	593	475	605	595	842	5
al.	477	593	486	605	595	842	5
HIF	488	593	502	605	595	842	5
asparagine	312	603	350	615	595	842	5
hydroxylase	351	603	394	615	595	842	5
is	396	603	402	615	595	842	5
identical	403	603	434	615	595	842	5
to	435	603	442	615	595	842	5
FIH	444	603	458	615	595	842	5
and	460	603	473	615	595	842	5
is	474	603	480	615	595	842	5
related	482	603	506	615	595	842	5
to	507	603	514	615	595	842	5
cuprin	516	603	538	615	595	842	5
structural	312	613	346	625	595	842	5
family.	348	613	373	625	595	842	5
J	375	613	379	625	595	842	5
Biol	381	613	397	625	595	842	5
Chem,	399	613	423	625	595	842	5
2002;	425	613	445	625	595	842	5
277:26351-55.	448	613	500	625	595	842	5
22.	312	627	323	639	595	842	5
Lando	327	627	350	639	595	842	5
D,	354	627	363	639	595	842	5
Peet	366	627	382	639	595	842	5
DJ,	386	627	398	639	595	842	5
Gorman	402	627	432	639	595	842	5
JJ	434	627	442	639	595	842	5
et	445	627	452	639	595	842	5
al.	455	627	464	639	595	842	5
FIH-1	468	627	490	639	595	842	5
is	494	627	500	639	595	842	5
an	504	627	512	639	595	842	5
aspariginyl	312	637	351	649	595	842	5
hydroxylase	353	637	396	649	595	842	5
enzyme	398	637	425	649	595	842	5
that	427	637	440	649	595	842	5
regulates	442	637	474	649	595	842	5
the	475	637	486	649	595	842	5
transcriptional	488	637	539	649	595	842	5
activity	312	647	339	659	595	842	5
of	341	647	349	659	595	842	5
HIF.	351	647	367	659	595	842	5
Genes	369	647	392	659	595	842	5
Dev,	394	647	410	659	595	842	5
2002;	413	647	433	659	595	842	5
16:	435	647	447	659	595	842	5
1466-71.	449	647	481	659	595	842	5
23.	312	661	323	673	595	842	5
Mahon	326	661	351	673	595	842	5
PC,	353	661	367	673	595	842	5
Hirota	369	661	392	673	595	842	5
K,	394	661	403	673	595	842	5
Semenza	405	661	438	673	595	842	5
GL.	440	661	454	673	595	842	5
FIH-1:	456	661	481	673	595	842	5
a	483	661	487	673	595	842	5
novel	490	661	510	673	595	842	5
protein	312	671	337	683	595	842	5
that	339	671	353	683	595	842	5
interacts	354	671	385	683	595	842	5
with	386	671	402	683	595	842	5
HIF-α	404	671	426	683	595	842	5
and	428	671	441	683	595	842	5
VHL	443	671	461	683	595	842	5
to	463	671	470	683	595	842	5
mediate	471	671	500	683	595	842	5
repression	502	671	539	683	595	842	5
of	312	681	319	693	595	842	5
HIF-1	321	681	343	693	595	842	5
transcriptional	346	681	398	693	595	842	5
activity.	400	681	428	693	595	842	5
Genes	430	681	453	693	595	842	5
Dev	455	681	470	693	595	842	5
2001;	472	681	493	693	595	842	5
15:2675-86.	495	681	539	693	595	842	5
24.	312	696	324	707	595	842	5
Hirsila	329	696	357	707	595	842	5
M,	361	696	372	707	595	842	5
Koivunen	377	696	416	707	595	842	5
P,	421	696	428	707	595	842	5
Gunzler	433	696	465	707	595	842	5
V	469	696	475	707	595	842	5
et	480	696	487	707	595	842	5
al.	491	696	501	707	595	842	5
Characterization	312	706	373	717	595	842	5
of	376	706	384	717	595	842	5
the	388	706	399	717	595	842	5
human	402	706	427	717	595	842	5
prolyl	431	706	453	717	595	842	5
4	456	706	461	717	595	842	5
–	464	706	469	717	595	842	5
hydroxylases	472	706	521	717	595	842	5
that	525	706	538	717	595	842	5
modify	312	716	338	727	595	842	5
the	340	716	351	727	595	842	5
HIF.	353	716	369	727	595	842	5
J	372	716	375	727	595	842	5
Biol	377	716	393	727	595	842	5
Chem,	395	716	419	727	595	842	5
2003;	421	716	442	727	595	842	5
278:30772-80.	444	716	497	727	595	842	5
25.	312	730	323	742	595	842	5
Koivunen	326	730	361	742	595	842	5
P,	364	730	371	742	595	842	5
Hirila	373	730	394	742	595	842	5
M,	397	730	407	742	595	842	5
Gunzler	410	730	439	742	595	842	5
V	441	730	448	742	595	842	5
et	451	730	457	742	595	842	5
al.	460	730	469	742	595	842	5
Catalytic	472	730	504	742	595	842	5
properties	312	740	353	752	595	842	5
of	357	740	365	752	595	842	5
the	369	740	382	752	595	842	5
aspariginyl	386	740	431	752	595	842	5
hidroxylase	436	740	483	752	595	842	5
(FIH)	487	740	510	752	595	842	5
in	515	740	522	752	595	842	5
the	526	740	539	752	595	842	5
oxygen	312	750	338	762	595	842	5
sensing	342	750	369	762	595	842	5
pathway	372	750	403	762	595	842	5
are	406	750	417	762	595	842	5
distinct	421	750	447	762	595	842	5
from	451	750	468	762	595	842	5
those	472	750	491	762	595	842	5
of	494	750	502	762	595	842	5
its	505	750	514	762	595	842	5
prolyl	517	750	539	762	595	842	5
4-hydroxylases.	312	760	369	772	595	842	5
J	371	760	375	772	595	842	5
Biol	377	760	393	772	595	842	5
Chem,	395	760	419	772	595	842	5
2004;279:9899-04.	421	760	490	772	595	842	5
167	522	793	540	808	595	842	5
Patrick	436	38	466	51	595	842	6
Wagner	468	38	500	51	595	842	6
Grau	503	38	524	51	595	842	6
26.	57	68	68	80	595	842	6
Maxwell	71	68	103	80	595	842	6
Ph,	105	68	117	80	595	842	6
Osmond	120	68	151	80	595	842	6
Ph,	153	68	165	80	595	842	6
Pugh	168	68	186	80	595	842	6
Cw	189	68	202	80	595	842	6
et	204	68	211	80	595	842	6
al.	214	68	222	80	595	842	6
Identification	225	68	273	80	595	842	6
of	276	68	283	80	595	842	6
the	57	78	68	90	595	842	6
renal	70	78	88	90	595	842	6
erythropoietin-producing	91	78	181	90	595	842	6
cells	183	78	200	90	595	842	6
using	202	78	222	90	595	842	6
transgenic	224	78	261	90	595	842	6
mice.	264	78	283	90	595	842	6
Kidney	57	88	83	100	595	842	6
Int	85	88	95	100	595	842	6
1993;44:1149-62.	98	88	162	100	595	842	6
27.	57	104	68	116	595	842	6
Goldberg	69	104	103	116	595	842	6
Ma,	104	104	118	116	595	842	6
Glass	120	104	140	116	595	842	6
GA,	141	104	156	116	595	842	6
Cunningham	158	104	204	116	595	842	6
Jm	205	104	216	116	595	842	6
et	217	104	224	116	595	842	6
al.	225	104	234	116	595	842	6
The	235	104	249	116	595	842	6
regulated	251	104	283	116	595	842	6
expression	57	114	95	126	595	842	6
of	97	114	105	126	595	842	6
erythropoietin	107	114	158	126	595	842	6
by	160	114	169	126	595	842	6
two	170	114	184	126	595	842	6
human	186	114	210	126	595	842	6
hepatoma	212	114	247	126	595	842	6
cell	249	114	262	126	595	842	6
lines.	264	114	283	126	595	842	6
Proc	57	124	73	136	595	842	6
Natl	75	124	91	136	595	842	6
Acad	93	124	112	136	595	842	6
Sci,	114	124	128	136	595	842	6
USA,	130	124	150	136	595	842	6
1987;	152	124	173	136	595	842	6
84:	175	124	187	136	595	842	6
7972-6.	189	124	217	136	595	842	6
28.	57	139	68	151	595	842	6
Semenza	69	139	101	151	595	842	6
Gl,	102	139	113	151	595	842	6
Nejfelt	115	139	139	151	595	842	6
Mk,	141	139	155	151	595	842	6
Chi	157	139	169	151	595	842	6
Sm	171	139	183	151	595	842	6
et	184	139	191	151	595	842	6
al.	192	139	200	151	595	842	6
Hif	202	139	214	151	595	842	6
nuclear	215	139	241	151	595	842	6
factors	242	139	266	151	595	842	6
bind	268	139	283	151	595	842	6
to	57	149	64	161	595	842	6
an	66	149	75	161	595	842	6
enhancer	78	149	110	161	595	842	6
element	113	149	141	161	595	842	6
located	144	149	170	161	595	842	6
3'	172	149	180	161	595	842	6
to	182	149	189	161	595	842	6
the	192	149	203	161	595	842	6
human	205	149	230	161	595	842	6
erythropoietin	232	149	283	161	595	842	6
gene.	57	159	76	171	595	842	6
Proc	78	159	95	171	595	842	6
Natl	97	159	112	171	595	842	6
Acad	114	159	133	171	595	842	6
Sci	135	159	147	171	595	842	6
USA,	149	159	169	171	595	842	6
1991;	172	159	192	171	595	842	6
88:	194	159	206	171	595	842	6
5680-4.	208	159	236	171	595	842	6
29.	57	175	68	187	595	842	6
Pugh	71	175	89	187	595	842	6
Cw,	93	175	107	187	595	842	6
Tan	110	175	123	187	595	842	6
Cc,	126	175	138	187	595	842	6
Jones	141	175	161	187	595	842	6
RW	164	175	178	187	595	842	6
et	181	175	188	187	595	842	6
al.	191	175	199	187	595	842	6
Functional	202	175	241	187	595	842	6
analysis	244	175	273	187	595	842	6
of	276	175	283	187	595	842	6
an	57	185	65	197	595	842	6
orxyen-regulated	69	185	132	197	595	842	6
transcriptional	135	185	188	197	595	842	6
enhancer	192	185	225	197	595	842	6
lying	229	185	248	197	595	842	6
3'	251	185	259	197	595	842	6
to	262	185	269	197	595	842	6
the	272	185	283	197	595	842	6
mouse	57	195	80	207	595	842	6
erythropoietin	84	195	135	207	595	842	6
gene.	138	195	158	207	595	842	6
Proc	161	195	178	207	595	842	6
Natl	181	195	197	207	595	842	6
Acad	199	195	219	207	595	842	6
Sci,	222	195	236	207	595	842	6
USA,	239	195	259	207	595	842	6
1991;	263	195	283	207	595	842	6
88:	57	205	68	217	595	842	6
10553-7.	70	205	103	217	595	842	6
30.	57	221	69	233	595	842	6
Edmunds	73	221	109	233	595	842	6
Me,	113	221	129	233	595	842	6
Devoy	133	221	158	233	595	842	6
M,	162	221	173	233	595	842	6
Tomson	177	221	208	233	595	842	6
Crv	212	221	226	233	595	842	6
et	231	221	237	233	595	842	6
al.	242	221	251	233	595	842	6
Plasma	255	221	283	233	595	842	6
erythropoietin	57	231	108	243	595	842	6
levels	110	231	131	243	595	842	6
and	134	231	147	243	595	842	6
acquired	149	231	180	243	595	842	6
cystic	183	231	204	243	595	842	6
disease	207	231	233	243	595	842	6
of	235	231	243	243	595	842	6
the	245	231	256	243	595	842	6
kidney	259	231	283	243	595	842	6
in	57	241	64	253	595	842	6
patients	68	241	97	253	595	842	6
receiving	100	241	135	253	595	842	6
regular	139	241	165	253	595	842	6
haemodialysis	169	241	222	253	595	842	6
treatment.	226	241	263	253	595	842	6
Br	267	241	276	253	595	842	6
J	280	241	283	253	595	842	6
Haematol,	57	251	94	263	595	842	6
1991;	96	251	117	263	595	842	6
78:	119	251	130	263	595	842	6
275-7.	133	251	156	263	595	842	6
31.	57	266	68	278	595	842	6
Scorte	71	266	94	278	595	842	6
Gagna	96	266	120	278	595	842	6
M,	122	266	132	278	595	842	6
Ding	135	266	153	278	595	842	6
K,	156	266	164	278	595	842	6
Zhanc	167	266	190	278	595	842	6
Q	192	266	199	278	595	842	6
et	201	266	208	278	595	842	6
al.	210	266	219	278	595	842	6
HIF-2α	222	266	248	278	595	842	6
regulates	251	266	283	278	595	842	6
murine	57	276	84	288	595	842	6
hematopoietic	88	276	143	288	595	842	6
development	147	276	197	288	595	842	6
in	201	276	208	288	595	842	6
an	212	276	221	288	595	842	6
erythropoietin-	225	276	283	288	595	842	6
dependent	57	286	94	298	595	842	6
manner.	96	286	125	298	595	842	6
Blood,	127	286	151	298	595	842	6
2005;	153	286	174	298	595	842	6
105:	176	286	192	298	595	842	6
3133-40.	194	286	227	298	595	842	6
32.	57	302	68	314	595	842	6
Brusselmans	70	302	116	314	595	842	6
K,	118	302	127	314	595	842	6
Compernole	129	302	173	314	595	842	6
T,	175	302	182	314	595	842	6
Tjwa	184	302	202	314	595	842	6
M	204	302	212	314	595	842	6
et	214	302	221	314	595	842	6
al.	223	302	232	314	595	842	6
Heterozygous	233	302	283	314	595	842	6
deficiency	57	312	98	324	595	842	6
of	103	312	111	324	595	842	6
HIF-2α	115	312	144	324	595	842	6
protects	149	312	180	324	595	842	6
mice	185	312	204	324	595	842	6
against	208	312	236	324	595	842	6
pulmonary	241	312	283	324	595	842	6
hypertension	57	322	103	334	595	842	6
and	105	322	118	334	595	842	6
right	119	322	136	334	595	842	6
ventricular	138	322	177	334	595	842	6
dysfunction	178	322	220	334	595	842	6
during	222	322	246	334	595	842	6
prolonged	247	322	283	334	595	842	6
hypoxia.	57	332	88	344	595	842	6
J	90	332	94	344	595	842	6
Clin	96	332	111	344	595	842	6
Invest,	114	332	138	344	595	842	6
2003;	140	332	161	344	595	842	6
111:	163	332	178	344	595	842	6
1519-27.	181	332	213	344	595	842	6
33.	57	348	68	360	595	842	6
Yu	71	348	81	360	595	842	6
Ay,	83	348	95	360	595	842	6
Shimoda	98	348	130	360	595	842	6
La,	133	348	144	360	595	842	6
Iyer	147	348	162	360	595	842	6
Nv	165	348	176	360	595	842	6
et	179	348	185	360	595	842	6
al.	188	348	197	360	595	842	6
Impaired	200	348	232	360	595	842	6
physiological	235	348	283	360	595	842	6
responses	57	358	92	370	595	842	6
to	96	358	103	370	595	842	6
chronic	107	358	134	370	595	842	6
hypoxia	138	358	167	370	595	842	6
in	171	358	178	370	595	842	6
mice	182	358	200	370	595	842	6
partially	203	358	234	370	595	842	6
deficient	237	358	269	370	595	842	6
for	273	358	283	370	595	842	6
HIF-1α.	57	368	86	380	595	842	6
J	94	369	97	381	595	842	6
Clin	99	369	115	381	595	842	6
Invest,	117	369	141	381	595	842	6
1999;	144	369	164	381	595	842	6
103:	166	369	182	381	595	842	6
691-6.	185	369	208	381	595	842	6
34.	57	384	68	396	595	842	6
Maranchie	70	384	108	396	595	842	6
Jk,	110	384	120	396	595	842	6
Zhany.	121	384	146	396	595	842	6
Nox-4	148	384	170	396	595	842	6
is	172	384	178	396	595	842	6
critical	180	384	205	396	595	842	6
for	206	384	217	396	595	842	6
hypoxia-inducible	218	384	283	396	595	842	6
factor	57	394	78	406	595	842	6
2-alpha	82	394	109	406	595	842	6
transcriptional	113	394	166	406	595	842	6
activity	170	394	198	406	595	842	6
in	201	394	208	406	595	842	6
von	212	394	226	406	595	842	6
Hippel-Lindau	229	394	283	406	595	842	6
deficient	57	404	88	416	595	842	6
renal	90	404	108	416	595	842	6
cell	110	404	123	416	595	842	6
carcinoma.	125	404	165	416	595	842	6
Cancer	167	404	193	416	595	842	6
Res,	197	404	213	416	595	842	6
2005;	215	404	236	416	595	842	6
65:9190-3.	238	404	277	416	595	842	6
35.	57	420	68	432	595	842	6
William	72	420	102	432	595	842	6
C,	106	420	115	432	595	842	6
Nicholls	119	420	151	432	595	842	6
Lg,	154	420	167	432	595	842	6
Ratcliffe	171	420	204	432	595	842	6
Pj	208	420	215	432	595	842	6
et	219	420	226	432	595	842	6
al.	230	420	239	432	595	842	6
The	243	420	257	432	595	842	6
prolyl	261	420	283	432	595	842	6
hydroxylase	57	430	101	442	595	842	6
enzymes	105	430	137	442	595	842	6
that	140	430	154	442	595	842	6
acts	157	430	171	442	595	842	6
as	175	430	182	442	595	842	6
oxygen	186	430	213	442	595	842	6
sensors	216	430	243	442	595	842	6
regulating	246	430	283	442	595	842	6
destruction	57	440	97	452	595	842	6
of	99	440	106	452	595	842	6
HIF-α.	109	440	133	452	595	842	6
Adv	135	440	150	452	595	842	6
Enzyme	153	440	182	452	595	842	6
Regul,	184	440	208	452	595	842	6
2004;	210	440	231	452	595	842	6
44:	233	440	245	452	595	842	6
75-92.	247	440	270	452	595	842	6
36.	57	455	69	467	595	842	6
Metzen	73	455	101	467	595	842	6
E,	105	455	113	467	595	842	6
Berchner-Pfannschmidt	117	455	209	467	595	842	6
O,	213	455	222	467	595	842	6
Stengl	226	455	250	467	595	842	6
P	254	455	259	467	595	842	6
et	263	455	270	467	595	842	6
al.	274	455	283	467	595	842	6
Intracellular	57	465	104	477	595	842	6
localization	108	465	153	477	595	842	6
of	157	465	165	477	595	842	6
human	169	465	194	477	595	842	6
HIF-1α	198	465	226	477	595	842	6
hydroxylases:	230	465	284	477	595	842	6
implications	57	475	101	487	595	842	6
for	103	475	113	487	595	842	6
oxygen	115	475	142	487	595	842	6
sensing.	143	475	173	487	595	842	6
J	174	475	178	487	595	842	6
Cell	179	475	194	487	595	842	6
Sci,	196	475	210	487	595	842	6
2003;	212	475	232	487	595	842	6
116:	234	475	250	487	595	842	6
1319-26.	251	475	283	487	595	842	6
37.	57	491	68	503	595	842	6
Stolze	70	491	93	503	595	842	6
Ip,	95	491	105	503	595	842	6
Tian	107	491	124	503	595	842	6
Ym,	126	491	142	503	595	842	6
Appelhoff	144	491	180	503	595	842	6
Rj	183	491	191	503	595	842	6
et	194	491	200	503	595	842	6
al.	203	491	212	503	595	842	6
Genetic	214	491	242	503	595	842	6
analysis	245	491	274	503	595	842	6
of	276	491	283	503	595	842	6
the	57	501	68	513	595	842	6
role	70	501	84	513	595	842	6
of	86	501	94	513	595	842	6
the	96	501	107	513	595	842	6
asparaginyl	109	501	151	513	595	842	6
hydroxylase	153	501	197	513	595	842	6
factor	199	501	220	513	595	842	6
inhibiting	222	501	257	513	595	842	6
HIF	260	501	274	513	595	842	6
in	276	501	283	513	595	842	6
regulating	57	511	93	523	595	842	6
HIF	95	511	110	523	595	842	6
transcriptional	112	511	164	523	595	842	6
target	166	511	187	523	595	842	6
genes.	189	511	211	523	595	842	6
J	214	511	217	523	595	842	6
Biol	219	511	235	523	595	842	6
Chem,	237	511	261	523	595	842	6
2004;	263	511	283	523	595	842	6
279:	57	521	73	533	595	842	6
42719-25.	75	521	112	533	595	842	6
38.	57	537	68	549	595	842	6
Selak	70	537	90	549	595	842	6
Ma,	92	537	107	549	595	842	6
Armour	108	537	137	549	595	842	6
Sm,	139	537	153	549	595	842	6
Mackenzie	155	537	195	549	595	842	6
Ed	197	537	207	549	595	842	6
et	209	537	216	549	595	842	6
al.	218	537	227	549	595	842	6
Succinate	229	537	264	549	595	842	6
links	266	537	283	549	595	842	6
TCA	57	547	75	559	595	842	6
cycle	76	547	95	559	595	842	6
dysfuntion	96	547	135	559	595	842	6
to	137	547	144	559	595	842	6
oncogenesis	145	547	189	559	595	842	6
by	191	547	200	559	595	842	6
inhibiting	201	547	236	559	595	842	6
HIF-α	238	547	260	559	595	842	6
prolyl	262	547	283	559	595	842	6
hydroxylase.	57	557	103	569	595	842	6
Cancer	105	557	131	569	595	842	6
Cell,	133	557	150	569	595	842	6
2005;	152	557	173	569	595	842	6
7:	175	557	182	569	595	842	6
77-85.	184	557	208	569	595	842	6
39.	57	572	68	584	595	842	6
Pollard	70	572	96	584	595	842	6
Pj,	98	572	108	584	595	842	6
Briere	110	572	133	584	595	842	6
Jj,	135	572	143	584	595	842	6
Alam	145	572	165	584	595	842	6
Na	167	572	178	584	595	842	6
et	180	572	186	584	595	842	6
al.	189	572	197	584	595	842	6
Accumulation	199	572	250	584	595	842	6
of	252	572	260	584	595	842	6
Krebs	262	572	283	584	595	842	6
cycle	57	582	76	594	595	842	6
intermediates	78	582	126	594	595	842	6
and	129	582	142	594	595	842	6
over-expression	146	582	204	594	595	842	6
of	206	582	213	594	595	842	6
HIF-1α	216	582	242	594	595	842	6
in	245	582	252	594	595	842	6
tumours	254	582	283	594	595	842	6
which	57	592	79	604	595	842	6
result	81	592	101	604	595	842	6
from	104	592	121	604	595	842	6
germline	124	592	156	604	595	842	6
FH	158	592	169	604	595	842	6
and	172	592	185	604	595	842	6
SDH	187	592	205	604	595	842	6
mutations.	208	592	246	604	595	842	6
Hum	248	592	266	604	595	842	6
Mol	268	592	283	604	595	842	6
Genet.	57	602	80	614	595	842	6
2005;	83	602	103	614	595	842	6
14:	105	602	117	614	595	842	6
2231-9.	119	602	147	614	595	842	6
40.	57	619	68	630	595	842	6
Isaacs	72	619	94	630	595	842	6
Js,	98	619	107	630	595	842	6
Jung	111	619	128	630	595	842	6
Yj,	132	619	143	630	595	842	6
Mole	147	619	166	630	595	842	6
Dr	170	619	179	630	595	842	6
et	183	619	190	630	595	842	6
al.	193	619	202	630	595	842	6
HIF	206	619	220	630	595	842	6
over	224	619	240	630	595	842	6
expression	244	619	283	630	595	842	6
correlates	57	629	93	641	595	842	6
with	96	629	113	641	595	842	6
biallelic	116	629	146	641	595	842	6
loss	150	629	164	641	595	842	6
of	168	629	175	641	595	842	6
fumarate	179	629	212	641	595	842	6
hydratase	215	629	251	641	595	842	6
in	254	629	261	641	595	842	6
renal	265	629	283	641	595	842	6
168	57	793	75	808	595	842	6
cancer	298	68	321	80	595	842	6
:	324	68	327	80	595	842	6
novel	330	68	350	80	595	842	6
role	353	68	367	80	595	842	6
of	370	68	378	80	595	842	6
fumarate	381	68	413	80	595	842	6
in	416	68	423	80	595	842	6
regulation	426	68	462	80	595	842	6
of	466	68	473	80	595	842	6
HIF	476	68	491	80	595	842	6
stability.	494	68	524	80	595	842	6
Cancer	298	78	323	90	595	842	6
Cell,	325	78	343	90	595	842	6
2005;	345	78	365	90	595	842	6
8:	368	78	375	90	595	842	6
143-53.	377	78	405	90	595	842	6
41.	298	94	309	106	595	842	6
Gustafsson	311	94	351	106	595	842	6
Mv,	354	94	368	106	595	842	6
Zheng	370	94	393	106	595	842	6
X,	396	94	404	106	595	842	6
Pereira	407	94	432	106	595	842	6
T	434	94	440	106	595	842	6
et	442	94	449	106	595	842	6
al.	451	94	460	106	595	842	6
Hypoxia	462	94	493	106	595	842	6
requires	495	94	524	106	595	842	6
notch	298	104	318	116	595	842	6
signaling	320	104	353	116	595	842	6
to	356	104	363	116	595	842	6
maintain	365	104	397	116	595	842	6
the	399	104	410	116	595	842	6
undifferentiated	413	104	470	116	595	842	6
cell	473	104	486	116	595	842	6
state.	488	104	507	116	595	842	6
Dev	509	104	524	116	595	842	6
Cell,	298	115	315	126	595	842	6
2005;	317	115	338	126	595	842	6
9:	340	115	347	126	595	842	6
617-28.	349	115	377	126	595	842	6
42.	298	130	310	142	595	842	6
Vanderkool	314	130	359	142	595	842	6
Jm,	364	130	377	142	595	842	6
Ereciuska	381	130	420	142	595	842	6
M,	425	130	435	142	595	842	6
Silver	440	130	463	142	595	842	6
Ia.	468	130	478	142	595	842	6
Oxygen	482	130	513	142	595	842	6
in	517	130	524	142	595	842	6
mammalian	298	141	340	152	595	842	6
tissue:	343	141	366	152	595	842	6
methods	369	141	399	152	595	842	6
of	402	141	410	152	595	842	6
measurements	412	141	464	152	595	842	6
and	467	141	480	152	595	842	6
affinities	483	141	514	152	595	842	6
of	517	141	524	152	595	842	6
various	298	151	324	163	595	842	6
reactions.	326	151	361	163	595	842	6
Am	363	151	376	163	595	842	6
J	379	151	382	163	595	842	6
Physiol,	384	151	414	163	595	842	6
1991,	416	151	436	163	595	842	6
260:C1131-50.	438	151	492	163	595	842	6
43.	298	167	309	178	595	842	6
Ceradini	312	167	343	178	595	842	6
Dj,	346	167	358	178	595	842	6
Kulkarni	361	167	393	178	595	842	6
Ar,	396	167	407	178	595	842	6
Callaghan	410	167	447	178	595	842	6
MJ	450	167	461	178	595	842	6
et	465	167	471	178	595	842	6
al.	474	167	483	178	595	842	6
Progenitor	486	167	524	178	595	842	6
cell	298	177	311	189	595	842	6
traffiking	313	177	347	189	595	842	6
is	349	177	355	189	595	842	6
regulated	358	177	391	189	595	842	6
by	394	177	403	189	595	842	6
hypoxic	405	177	434	189	595	842	6
gradients	436	177	469	189	595	842	6
through	472	177	500	189	595	842	6
HIF-1	502	177	524	189	595	842	6
induction	298	187	332	199	595	842	6
of	334	187	341	199	595	842	6
SDF-1.	344	187	370	199	595	842	6
Nat	372	187	385	199	595	842	6
Med,	387	187	406	199	595	842	6
2004;	408	187	429	199	595	842	6
10:	431	187	443	199	595	842	6
858-64.	445	187	473	199	595	842	6
44.	298	203	309	215	595	842	6
Pugh	313	203	332	215	595	842	6
Cw,	336	203	351	215	595	842	6
Ratcliffe	354	203	387	215	595	842	6
PJ.	391	203	402	215	595	842	6
Regulation	406	203	447	215	595	842	6
of	451	203	459	215	595	842	6
angiogenesis	463	203	512	215	595	842	6
by	515	203	525	215	595	842	6
hypoxia:	298	213	329	225	595	842	6
role	331	213	345	225	595	842	6
of	348	213	355	225	595	842	6
the	357	213	368	225	595	842	6
HIF	371	213	385	225	595	842	6
system.	387	213	415	225	595	842	6
Nat	417	213	430	225	595	842	6
Med,	432	213	451	225	595	842	6
2003;	453	213	474	225	595	842	6
9:677-84.	476	213	511	225	595	842	6
45.	298	229	309	241	595	842	6
Maxwell	312	229	344	241	595	842	6
Ph,	346	229	358	241	595	842	6
Pugh	361	229	379	241	595	842	6
Cw,	382	229	396	241	595	842	6
Ratcliffe	399	229	430	241	595	842	6
Pj.	433	229	443	241	595	842	6
Activation	445	229	483	241	595	842	6
of	486	229	493	241	595	842	6
the	496	229	507	241	595	842	6
HIF	510	229	524	241	595	842	6
pathway	298	239	328	251	595	842	6
in	330	239	337	251	595	842	6
cancer.	340	239	365	251	595	842	6
Curr	367	239	384	251	595	842	6
Opin	386	239	404	251	595	842	6
Genet	406	239	428	251	595	842	6
Dev,	430	239	447	251	595	842	6
2001;11:293-9.	449	239	504	251	595	842	6
46.	298	255	309	267	595	842	6
Semenza	312	255	344	267	595	842	6
Gl.	347	255	358	267	595	842	6
Targeting	361	255	395	267	595	842	6
HIF-1	398	255	420	267	595	842	6
for	423	255	433	267	595	842	6
cancer	436	255	460	267	595	842	6
therapy.	463	255	491	267	595	842	6
Nat	494	255	507	267	595	842	6
Rev	510	255	524	267	595	842	6
Cancer,	298	265	325	277	595	842	6
2003;	327	265	348	277	595	842	6
3:	350	265	357	277	595	842	6
721-32.	359	265	387	277	595	842	6
47.	298	281	309	293	595	842	6
Kung	312	281	332	293	595	842	6
Al,	335	281	346	293	595	842	6
Zabludoff	350	281	386	293	595	842	6
Sd,	389	281	401	293	595	842	6
France	404	281	428	293	595	842	6
Ds	432	281	442	293	595	842	6
et	445	281	452	293	595	842	6
al.	455	281	464	293	595	842	6
Small	467	281	488	293	595	842	6
molecule	491	281	524	293	595	842	6
blockade	298	291	330	303	595	842	6
of	334	291	341	303	595	842	6
transcriptional	345	291	397	303	595	842	6
coactivation	401	291	445	303	595	842	6
of	449	291	456	303	595	842	6
the	460	291	471	303	595	842	6
HIF	474	291	489	303	595	842	6
pathway.	492	291	525	303	595	842	6
Cancer	298	301	323	313	595	842	6
Cell,	325	301	343	313	595	842	6
2004;	345	301	365	313	595	842	6
6:	368	301	375	313	595	842	6
33-43.	377	301	400	313	595	842	6
48.	298	317	309	329	595	842	6
Kasper	311	317	337	329	595	842	6
Lh,	339	317	351	329	595	842	6
Boussouar	354	317	392	329	595	842	6
F,	394	317	400	329	595	842	6
Boyd	403	317	422	329	595	842	6
K	425	317	431	329	595	842	6
et	433	317	440	329	595	842	6
al.	442	317	451	329	595	842	6
Two	453	317	469	329	595	842	6
transactivation	471	317	524	329	595	842	6
mechanisms	298	328	342	339	595	842	6
cooperate	345	328	380	339	595	842	6
for	383	328	394	339	595	842	6
the	397	328	408	339	595	842	6
bulk	411	328	427	339	595	842	6
of	430	328	438	339	595	842	6
HIF-1	441	328	463	339	595	842	6
responsive	466	328	504	339	595	842	6
gene	507	328	524	339	595	842	6
expression.	298	338	338	350	595	842	6
Embo	341	338	362	350	595	842	6
J,	364	338	370	350	595	842	6
2005;	372	338	393	350	595	842	6
24:	395	338	407	350	595	842	6
3846-58.	409	338	441	350	595	842	6
49.	298	354	309	365	595	842	6
Knowles	311	354	343	365	595	842	6
Hj,	345	354	356	365	595	842	6
Raval	358	354	379	365	595	842	6
Rr,	380	354	391	365	595	842	6
Harris	393	354	416	365	595	842	6
Al	417	354	426	365	595	842	6
et	428	354	434	365	595	842	6
al.	436	354	445	365	595	842	6
Effect	447	354	468	365	595	842	6
of	470	354	478	365	595	842	6
ascorbate	480	354	514	365	595	842	6
on	515	354	524	365	595	842	6
the	298	364	309	376	595	842	6
activity	310	364	337	376	595	842	6
of	339	364	346	376	595	842	6
HIF	348	364	363	376	595	842	6
in	364	364	371	376	595	842	6
cancer	373	364	396	376	595	842	6
cells.	398	364	417	376	595	842	6
Cancer	418	364	444	376	595	842	6
Res,	446	364	461	376	595	842	6
2003;63:	463	364	495	376	595	842	6
1764-8.	497	364	524	376	595	842	6
50.	298	380	309	391	595	842	6
Majumder	312	380	349	391	595	842	6
Pk,	352	380	364	391	595	842	6
Febbo	366	380	389	391	595	842	6
Pg,	392	380	403	391	595	842	6
Bikoff	406	380	430	391	595	842	6
R	432	380	438	391	595	842	6
et	441	380	448	391	595	842	6
al.	450	380	459	391	595	842	6
mTOR	462	380	487	391	595	842	6
inhibition	489	380	524	391	595	842	6
reverses	298	390	326	402	595	842	6
Akt-dependent	327	390	380	402	595	842	6
prostate	383	390	411	402	595	842	6
intraepithelial	412	390	461	402	595	842	6
neoplasia	462	390	495	402	595	842	6
thorugh	497	390	524	402	595	842	6
regulation	298	400	333	412	595	842	6
of	335	400	342	412	595	842	6
apoptotic	344	400	377	412	595	842	6
and	378	400	391	412	595	842	6
HIF-1	393	400	415	412	595	842	6
dependent	416	400	453	412	595	842	6
pathways.	454	400	490	412	595	842	6
Nat	491	400	504	412	595	842	6
Med,	506	400	524	412	595	842	6
2004;	298	410	318	422	595	842	6
10:	320	410	332	422	595	842	6
594-601.	334	410	366	422	595	842	6
51.	298	426	309	438	595	842	6
Blouw	312	426	336	438	595	842	6
B,	338	426	347	438	595	842	6
Song	349	426	368	438	595	842	6
H,	371	426	379	438	595	842	6
Tihan	382	426	403	438	595	842	6
T	405	426	411	438	595	842	6
et	413	426	420	438	595	842	6
al.	423	426	432	438	595	842	6
The	434	426	448	438	595	842	6
hypoxic	451	426	480	438	595	842	6
response	483	426	514	438	595	842	6
of	517	426	524	438	595	842	6
tumors	298	436	323	448	595	842	6
is	325	436	331	448	595	842	6
dependent	334	436	371	448	595	842	6
on	374	436	383	448	595	842	6
their	386	436	402	448	595	842	6
microenvironment.	405	436	473	448	595	842	6
Cancer	479	436	504	448	595	842	6
Cell,	507	436	524	448	595	842	6
2003;	298	447	318	458	595	842	6
4:	320	447	327	458	595	842	6
133-46.	330	447	357	458	595	842	6
52.	298	462	309	474	595	842	6
Carmeliet	312	462	348	474	595	842	6
P,	351	462	357	474	595	842	6
Dor	360	462	374	474	595	842	6
Y,	377	462	385	474	595	842	6
Herbert	388	462	416	474	595	842	6
J-M	419	462	434	474	595	842	6
et	437	462	443	474	595	842	6
al	447	462	453	474	595	842	6
Role	456	462	473	474	595	842	6
of	477	462	484	474	595	842	6
HIF-1α	487	462	514	474	595	842	6
in	517	462	524	474	595	842	6
hypoxia-mediated	298	473	366	484	595	842	6
apoptosis,	370	473	408	484	595	842	6
cell	411	473	425	484	595	842	6
proliferation	429	473	476	484	595	842	6
and	480	473	494	484	595	842	6
tumour	497	473	524	484	595	842	6
angiogenesis.	298	483	346	495	595	842	6
Nature,	349	483	375	495	595	842	6
1998;	378	483	398	495	595	842	6
394:	400	483	416	495	595	842	6
485-90.	419	483	446	495	595	842	6
53.	298	499	309	510	595	842	6
Nwogu	312	499	338	510	595	842	6
Ji,	341	499	349	510	595	842	6
Geenen	352	499	379	510	595	842	6
D,	382	499	391	510	595	842	6
Bean	393	499	412	510	595	842	6
M	414	499	422	510	595	842	6
et	425	499	432	510	595	842	6
al.	434	499	443	510	595	842	6
Inhibition	446	499	481	510	595	842	6
of	484	499	491	510	595	842	6
collagen	494	499	524	510	595	842	6
synthesis	298	509	332	521	595	842	6
with	335	509	352	521	595	842	6
prolyl	355	509	378	521	595	842	6
4-hydroxylase	381	509	434	521	595	842	6
inhibitor	438	509	470	521	595	842	6
improves	474	509	508	521	595	842	6
left	512	509	524	521	595	842	6
ventricular	298	519	337	531	595	842	6
function	341	519	371	531	595	842	6
and	375	519	388	531	595	842	6
alters	391	519	411	531	595	842	6
the	415	519	426	531	595	842	6
pattern	429	519	455	531	595	842	6
of	458	519	466	531	595	842	6
left	469	519	481	531	595	842	6
ventricular	485	519	524	531	595	842	6
dilatation	298	529	332	541	595	842	6
after	335	529	351	541	595	842	6
myocardial	355	529	395	541	595	842	6
infarction.	398	529	435	541	595	842	6
Circulation,	439	529	481	541	595	842	6
2001;	485	529	505	541	595	842	6
104:	508	529	524	541	595	842	6
2216-21.	298	539	330	551	595	842	6
54.	298	555	309	567	595	842	6
Gűnzler	311	555	340	567	595	842	6
W,	343	555	353	567	595	842	6
Muthukrishnan	355	555	410	567	595	842	6
E,	413	555	421	567	595	842	6
Neumayer	423	555	461	567	595	842	6
E	463	555	469	567	595	842	6
et	471	555	478	567	595	842	6
al.	481	555	489	567	595	842	6
FG-2216	492	555	524	567	595	842	6
increases	298	566	331	577	595	842	6
hemoglobin	335	566	379	577	595	842	6
concentration	382	566	432	577	595	842	6
in	436	566	443	577	595	842	6
anemic	446	566	473	577	595	842	6
patients	476	566	505	577	595	842	6
with	508	566	524	577	595	842	6
chronic	298	576	325	588	595	842	6
kidney	328	576	352	588	595	842	6
disease	355	576	381	588	595	842	6
(CKD).	385	576	412	588	595	842	6
J	415	576	418	588	595	842	6
Am	421	576	435	588	595	842	6
Soc	438	576	451	588	595	842	6
Nephrol,	454	576	486	588	595	842	6
2005;	489	576	510	588	595	842	6
66:	513	576	524	588	595	842	6
396-401.	298	586	330	598	595	842	6
CORRESPONDENCIA	298	611	410	626	595	842	6
Patrick	298	629	326	642	595	842	6
Wagner	328	629	359	642	595	842	6
Grau	362	629	382	642	595	842	6
pwagner2310@yahoo.es	298	643	397	656	595	842	6
Acta	399	793	423	808	595	842	6
Med	426	793	448	808	595	842	6
Per	451	793	469	808	595	842	6
28(2)	472	793	498	808	595	842	6
2011	501	793	524	808	595	842	6
