Danishefsky et son équipe vient de publier la première synthèse totale de l’EPO dans le magazine Science. Au delà de la complexité du travail réalisé, il s’agit, d’un point de vue conceptuel, d’un petit bouleversement en biochimie.

L’EPO, ErythroPOïétine, est surtout connue pour être très largement utilisée par les sportifs professionnels. De façon totalement illégal, bien sûr. Naturellement sécrété par le corps, elle agit comme facteur de croissance des précurseurs des globules rouges. La prise de cette substance permet d’accroître la concentration d’hématie dans le sang, ce qui permet un meilleur transport de l’oxygène, donc des meilleures performances dans les sports d’endurance. [Accessoirement, elle augmente la viscosité du sang, provoquant hypertension artérielle, et potentiellement caillots et thromboses]

Il s’agit d’une glycoprotéine, c’est à dire une protéine (un enchaînement d’acides aminés, 165 dans la forme humaine), sur laquelle se trouve des glucides (des oligosaccharides, 4 dans la forme humaine). Oh, ce n’est pas la plus grosse protéine, mais ce n’est plus dans la catégorie des oligopeptides non plus.

En fait, il n’existe pas une EPO, mais des EPO. Cette protéine est bien sûr formée d’après le code génétique contenu dans l’ADN. Les sites où sont greffés les oligosaccharides sont aussi pré-déterminés. Par contre la nature des oligosaccharides n’est pas fixe. En réalité, ce qu’on appelle EPO est un mélange, totalement inséparable, de nombreux composés qui ne diffèrent que par la nature des « sucres ».

L’industrie pharmaceutique sait produire de l’EPO : le gène identifié, il a été relativement aisé (du moins, on sait le faire) de la synthétiser à l’aide de lignée cellulaire modifiée. D’autres molécules analogues à l’EPO ont pu être produites par la même technique, comme la NESP, qui a 5 oligosaccharides au lieu de 4. Mais dans tous ces cas, comme pour l’EPO humaine, les sucres ne sont pas conservés (et ces formes d’EPO sont en fait des gros mélanges). « Bon, ça ne fait rien, l’important c’est que ça marche » aurait déclaré L. Armstrong à ce sujet. Hum… Je m’égare.

Bref. Dans cette publication Danishefsky et son équipe a réussi à produire une forme unique d’EPO, avec 4 oligosaccharides bien précis, par des réactions uniquement chimiques. Sans faire appel au génie génétique, ni à des organismes vivants.

La synthèse a consisté en l’utilisation de synthétiseurs de polypeptides, qui permettent d’assembler les acides aminés selon une séquence précise. Ces polypeptides ont été ensuite fonctionnalisés par les oligosaccharides, synthétisés à part, avant d’être reliés entre eux pour donner l’EPO.

Ce qui est remarquable ici, c’est que non seulement la molécule obtenue est pure, contrairement aux mélanges que constituent les EPO habituels, mais en plus, elle est parfaitement fonctionnelle, et stimule le développement des globules rouges comme la naturelle. Or il ne suffit pas de reproduire une séquence d’acides aminés pour que la protéine ainsi formée soit fonctionnelle : il faut qu’elle adopte la bonne structure 3D, ce à quoi servent en particulier ici les oligosaccharides. Les auteurs ont confirmé que ce but était atteint.

Cet exemple, peut-être un peu chanceux ne l’oublions pas, est le premier où la chimie surpasse le génie génétique pour produire des composés complexes du vivant. Il ne s’agit pas de mettre en concurrence ces deux disciplines. Mais cette puissance de feu de la chimie des molécules du vivant ouvre des perspectives immenses pour la compréhension des rôles biologiques que jouent les différentes protéines, leur structure 3D, mais aussi les modifications post-traductionnelles qu’elles subissent. (Post-traductionnelles : après la fabrication de la chaîne d’acides aminés pour faire simple). Et c’est d’après moi une petite révolution dans ce domaine.

« Erythopoietin Derived By Chemical Synthesis » P. Wang et al. Science 2013, 342, p 1357-60