骨髓增生异常综合征（MDS）为一组造血干／祖细胞克隆性疾病，表现为外周血细胞一系或多系减少、骨髓造血细胞一系或多系发育异常与无效造血，部分患者可转化为急性髓系白血病（AML）。MDS是一组异质性疾病，不同亚型或同一亚型不同患者预后差异较大。50%\~77%的原发性MDS患者伴有至少一种合并疾病[@b1]--[@b3]。近年来，MDS患者合并疾病评估在患者预后判断和治疗方案选择中的价值逐渐受到重视。本研究我们回顾性分析我院MDS患者合并疾病的发生情况，结合其他相关因素探讨合并疾病的预后意义。

病例和方法 {#s1}
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1．病例：以2001年1月至2013年4月我院连续诊治的676例原发性MDS患者为研究对象，其中男433例，女243例，中位年龄49（16～83）岁。所有患者均进行血常规、骨髓穿刺涂片（细胞形态学）、骨髓活检切片（病理形态学）、嗜银染色、染色体核型分析\[常规核型分析和（或）荧光原位杂交\]、骨髓单个核细胞流式细胞术免疫表型分型及骨髓细胞免疫组织化学染色等检查，诊断均符合文献[@b4]标准，分型均符合"WHO造血和淋巴组织肿瘤分型（2008）"MDS诊断分型标准。按照Feinstein[@b5]定义，参考相应疾病的国内诊疗指南或专家共识中的标准确诊合并疾病。根据MDS特异性合并疾病指数（MDS-CI）评分模型[@b3]对患者进行合并疾病评估。

2．研究参数：基本参数包括患者性别、年龄、诊断分型、修正的国际预后积分系统（IPSS-R)预后分组。实验室参数包括初诊时血常规、血清铁蛋白、LDH水平、骨髓穿刺涂片血细胞形态、染色体核型等。

3．随访：所有患者随访至2014年7月31日或患者死亡，随访资料来源于住院和门诊病历。对于随访期间死亡的病例，依病历记录或电话联系患者家属加以确认。总生存（OS)时间按确诊至死亡的时间或确诊至末次随访时间（2014年7月31日）计算。613例患者具有完整随访资料，中位随访时间24(1\~166)个月。

4．统计学处理：采用SPSS 17.0软件进行统计分析。计量资料采用Mann-Whitney*U*检验，数据以中位数（范围）表示；计数资料构成比的比较采用χ^2^检验；绘制Kaplan-Meier生存曲线，单因素分析应用Log-rank检验，对单因素分析有统计学意义的变量采用COX回归风险模型进行多因素分析，*P*\<0.05为差异有统计学意义。

结果 {#s2}
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1．合并疾病情况：676例患者中，合并疾病组共395例，其中男265例，女130例，中位年龄53（16～83）岁。无合并疾病组共281例，其中男168例，女113例，中位年龄45（16～78）岁。395例合并疾病组患者合并疾病包括：心血管疾病130例（32.9%）、呼吸系统疾病92例（23.3%）、消化道疾病78例（19.7%）、糖尿病73例（18.5%）、肝脏疾病63例（15.9%）、脑血管疾病15例（3.8%）、肾脏疾病13例（3.3%）、肿瘤7例（1.8%）、其他疾病164例（41.5%）；196例（49.6%）存在两种及以上合并疾病。共有465例患者完善肝炎相关标志物检查，其中89例（19.1%）患者存在肝炎病毒感染（现症感染或既往感染），34例患者HBsAg阳性（7.3%）。

2．有／无合并疾病患者各参数比较：合并疾病组与无合并疾病组患者年龄≥60岁的比例（32.4%对18.5%）、骨髓原始细胞比例中位数\[0.035（0～0.190）对0.025（0～0.190）\]、染色体核型异常比例（37.5%对35.9%）、分型诊断构成比和IPSS-R预后分组比较差异具有统计学意义（*P*值均\<0.05），而性别、外周血HGB、WBC、PLT、LDH水平及血清铁蛋白水平差异无统计学意义（*P*值均\>0.05）（[表1](#t01){ref-type="table"}）。

###### 676例骨髓增生异常综合征（MDS）患者基本临床特征

  临床特征                               所有患者(676例)    无合并疾病组(281例)   合并疾病组(395例)    *P*值
  ------------------------------------ ------------------- --------------------- ------------------- ---------
  年龄\[岁，中位数（范围）\]               49(16～83)           45(16～78)           53(16～83)       \<0.001
   ≥60岁\[例数(％)\]                        180(26.6)            52(18.5)             128(32.4)      
   \<60岁\[例数(％)\]                       496(73.4)            229(81.5)            267(67.6)      
  性别\[例数(％)\]                                                                                     0.061
   男                                       433(64.0)            168(59.8)            265(67.1)      
   女                                       243(36.0)            113(40.2)            130(32.9)      
  HGB\[g/L,中位数（范围）\]                71(23～157)          72(23～150)          70(25～157)       0.595
  WBC\[×10^9^/L,中位数（范围）\]        2.48(0.32～23.71)    2.53(0.64～23.71)    2.42(0.32～22.73)    0.359
  PLT\[×10/^9^L,中位数（范围）\]           58(1～611)           62(1～611)           52(2～595)        0.181
  骨髓原始细胞比例\[中位数（范围）\]     0.030(0～0.190)      0.025(0～0.190)      0.035(0～0.190)     0.011
  LDH\[U/L,中位数（范围）\]              193(22～1 320)       191(79～1 320)        194(22～895)       0.484
  血清铁蛋白\[µg/L,中位数（范围）\]       493(4～3 637)        472(6～3 637)        505(4～3 256)      0.105
  染色体核型异常\[例数(％)\]                249(36.8)            101(35.9)            148(37.5)        0.048
  WHO分型\[例数(％)\]                                                                                  0.035
   RA                                        28(4.1)              14(5.0)              14(3.5)       
   RN                                        2(0.3)                  0                 2(0.5)        
   RT                                        4(0.6)               3(1.1)               1(0.2)        
   RARS                                      25(3.7)              7(2.5)               18(4.6)       
   RCMD                                     322(47.6)            147(52.3)            175(44.3)      
   RAEB-1                                   135(20.0)            60(21.4)             75(19.0)       
   RAEB-2                                   141(20.9)            41(14.6)             100(25.3)      
   MDS-U                                     13(1.9)              6(2.1)               7(1.8)        
   5q−综合征                                 6(0.9)               3(1.1)               3(0.8)        
  IPSS-R分组^a^\[例数(％)\]                                                                           \<0.001
   极低危组                                  6(1.4)               3(1.6)               3(1.2)        
   低危组                                   102(23.5)            50(26.7)             52(21.0)       
   中危组                                   143(33.0)            78(41.7)             65(26.3)       
   高危组                                   95(21.9)             33(17.6)             62(25.1)       
   极高危组                                 88(20.3)             23(12.3)             65(26.3)       

注：RA：难治性贫血；RN：难治性中性粒细胞减少；RT：难治性血小板减少；RARS：难治性贫血伴有环状铁粒幼红细胞；RCMD：难治性血细胞减少伴有多系发育异常；RAEB：难治性贫血伴有原始细胞过多；MDS-U：MDS不能分类；IPSS-R：修正的国际预后评分系统；a：434例符合条件患者纳入IPSS-R分组，其中无合并疾病组187例，合并疾病组247例

比较不同年龄（≥60岁与\<60岁）患者合并疾病构成情况，年龄≥60岁患者心血管系统疾病、肿瘤、呼吸系统疾病、消化道疾病及糖尿病的发生率均高于年龄\<60岁患者，差异均有统计学意义（*P*值均\<0.05），其余各系统疾病发生率差异无统计学意义（*P*值均\>0.05）。

完整随访的613例患者中，共有87例（14.2%）患者转化成AML，其中合并疾病患者组占16.7%（366例中61例），不伴合并疾病患者组占10.5%（247例中26例），差异有统计学意义（*P*=0.037）。

3．预后相关因素分析：单因素分析结果见[表2](#t02){ref-type="table"}，年龄≥60岁（*P*\<0.001），男性（*P*\<0.001），HGB\<100 g/L（*P*\<0.001），中性粒细胞绝对值计数\<0.8×10^9^/L（*P*\<0.001），PLT（\<50/50～\<100/≥100×10^9^/L）（*P*=0.001），LDH水平\>250 U/L（*P*=0.001），血清铁蛋白水平\>220 µg/L（*P*=0.001），骨髓原始细胞比例（\>0.100/\>0.050～0.100/≤0.050）（*P*\<0.001），染色体核型异常（*P*\<0.001），IPSS-R分组（*P*\<0.001）以及合并心血管疾病（*P*\<0.001）、脑血管疾病（*P*\<0.001）、肝脏疾病（*P*\<0.001）、呼吸系统疾病（*P*\<0.001）、肾脏疾病（*P*\<0.001）、消化道疾病（*P*=0.011）、糖尿病（*P*\<0.001）及其他疾病（*P*\<0.001）为影响患者OS时间的预后因素。而肝炎病毒感染（*P*=0.062）及合并肿瘤（*P*=0.179）对于患者预后无显著影响（[表2](#t02){ref-type="table"}）。进一步采用COX回归模型对单因素分析有预后意义的因素进行多因素分析，结果显示年龄（*HR*=1.803，95% *CI* 1.270～2.560，*P*=0.001）、合并疾病（*HR*=3.051，95% *CI* 2.018～4.612，*P*\<0.001）、LDH水平（*HR*=1.473，95% *CI* 1.066～2.036，*P*=0.19）及IPSS-R分组（*HR*=1.745，95% *CI* 1.478～2.060，*P*\<0.001）是影响MDS患者OS时间的独立预后因素。

###### 影响骨髓增生异常综合征患者总生存（OS）时间的单因素分析

  临床特征            例数       OS时间(月）        *P*值   临床特征            例数       OS时间(月）        *P*值
  ------------------ ------ --------------------- --------- ------------------ ------ --------------------- ---------
  年龄（岁）                                       \<0.001  染色体核型异常                                   \<0.001
   ≥60                167    23 (95%*CI* 19～27)             是                 225     29(95%*CI* 9～39)   
   \<60               446    50(95%*CI* 28～72)              否                 165    70(95%*CI* 44～96)   
  性别                                             \<0.001  合并心血管疾病                                   \<0.001
   男                 391    29(95%*CI* 24～34)              是                 121    17(95%*CI* 14～20)   
   女                 222    55(95%*CI* 21～89)              否                 492    54(95%*CI* 43～65)   
  HGB(g/L)                                         \<0.001  合并脑血管疾病                                   \<0.001
   \<100              527    32(95%*CI* 26～38)              是                  15     15(95%*CI* 9～21)   
   ≥100                79    121 (95%*CI*未达到)             否                 598    40 (95%*CI* 32～48)  
  ANC(×10^9^/L)                                    \<0.001  合并肝脏疾病                                     \<0.001
   \<0.8              260    28(95%*CI* 24～32)              是                  59    24(95%*CI* 15～33)   
   ≥0.8               346    50(95%*CI* 36～64)              否                 554    45(95%*CI* 36～54)   
  PLT(×10^9^/L)                                     0.001   合并呼吸系统疾病                                 \<0.001
   \<50               247    26(95%*CI* 20～32)              是                  89    15(95%*CI* 12～18)   
   50～\<100          143    45(95%*CI* 25～65)              否                 524    51(95%*CI* 40～62)   
   ≥100               189    50(95%*CI* 34～66)             合并肾脏疾病                                     \<0.001
  LDH(U/L)                                          0.001    是                  12     10(95%*CI* 4～16)   
   \>250              170    25 (95%*CI* 19～31)             否                 601    40 (95%*CI* 32～48)  
   ≤250               347    40(95%*CI* 31～49)             合并消化道疾病                                    0.011
  IPSS-R分组                                       \<0.001   是                  72    24(95%*CI* 18～30)   
   极低危组            6     58(95%*CI* 39～77)              否                 541    45(95%*CI* 36～54)   
   低危组              93           未及                    合并糖尿病                                      
   中危组             133    83(95%*CI* 37～129)             是                  69    20(95%*CI* 15～25)    \<0.001
   高危组              86    21 (95%*CI* 15～27)             否                 544    45(95%*CI* 37～53)   
   极高危组            79    15(95%*CI* 12～18)             合并其他疾病                                     \<0.001
  血清铁蛋白(µg/L)                                  0.001    是                 150    25(95%*CI* 21～29)   
   \>220              446    31(95% *CI* 23～39)             否                 463    49(95%*CI* 37～61)   
   ≤220               136    54（95%*CI*未达到）            肝炎病毒感染                                      0.062
  骨髓原始细胞比例                                 \<0.001   是                  89    26(95%*CI* 17～35)   
   \>0.100            104    18(95% *CI* 13～23)             否                 376    32 (95%*CI* 25～39)  
   \>0.050～0.100     130    20(95%*CI* 16～24)             合并肿瘤                                          0.179
   ≤0.050             368    70(95%*CI* 49～91)              是                  6      18(95%*CI* 5～31)   
                                                             否                 607    37(95%*CI* 29～45)   

注：ANC：中性粒细胞绝对计数；*CI*：置信区间

4．合并疾病与患者生存的关系：根据MDS-CI评分模型对于伴有合并疾病的MDS患者进行合并疾病分组，低、中、高危患者中位OS时间分别为32（1～153）、19（2～85）、13（1～37）个月，而不伴有合并疾病的患者中位OS时间为96（1～166）个月，差异有统计学意义（*P*\<0.001）（[图1](#figure1){ref-type="fig"}）。进一步将IPSS-R不同危度组患者根据MDS-CI评分模型进行再分组，因极低危患者仅有3例，不满足统计条件，未纳入分析。IPSS-R低危、中危及高危组患者根据MDS-CI分组OS时间差异均有统计学意义（*P*值均\<0.01），而极高危组患者根据MDS-CI分组OS时间差异无统计学意义（*P*=0.130）（[图2](#figure2){ref-type="fig"}）。

![骨髓增生异常综合征特异性合并疾病指数（MDS-CI）评分模型不同危险度患者与无合并疾病的患者生存曲线](cjh-36-03-196-g001){#figure1}

![修正版国际预后积分系统（IPSS-R）不同危险度患者应用骨髓增生异常综合征（MDS）特异性合并疾病指数（MDS-CI）评分模型分层的生存曲线\
A：IPSS-R 低危组；B：IPSS-R 中危组；C：IPSS-R 高危组；D：IPSS-R 极高危组](cjh-36-03-196-g002){#figure2}

讨论 {#s3}
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合并疾病是指在基础疾病发生之前或者进展过程中出现的独立于基础疾病的疾病，其出现可能影响基础疾病的治疗策略及疾病转归[@b5]--[@b6]。本组病例中伴有合并疾病患者共395例，占患者总人群的58.4%，与欧美国家相关文献报道[@b1]--[@b3]一致。

本研究结果显示伴有合并疾病的患者中49.6%存在两种及以上合并疾病，其中合并心血管疾病（32.9%）、呼吸系统疾病（23.3%）及消化道疾病（19.7%）最为常见。合并心血管疾病、脑血管疾病、呼吸系统疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、消化道疾病、糖尿病患者的OS时间较不伴这些疾病的患者明显缩短，而存在肝炎病毒感染（现症或既往感染）及合并肿瘤的患者OS时间较不伴这些疾病的患者差异无统计学意义。根据COX比例风险模型，在本组病例中，脑血管疾病、肾脏疾病、呼吸系统疾病及心血管疾病相较于其他系统疾病而言，对患者生存影响权重更大。

本组MDS患者中有7.3% HBsAg阳性，与我国2006年全国性调查时7.2%的患者HBsAg阳性率相近[@b7]。乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性分布，而我国是HBV感染高流行地区，血液病患者尤其是MDS患者，大部分需要用到免疫调节、化疗等治疗，这些治疗方案在为存在肝炎病毒感染（现症或既往感染）的患者带来获益的同时，也隐藏着HBV再激活或者拷贝数增加的风险，导致HBV相关肝损伤，甚至爆发重型肝炎。对于这部分患者治疗前及治疗过程中监测HBV DNA水平，必要时予以抗HBV治疗是必不可少的。

国外多项相关研究显示合并肿瘤是MDS患者的预后不良因素[@b1]--[@b3],[@b8]--[@b9]，而在本研究中，有无合并肿瘤的患者OS时间差异无统计学意义，我们认为本组病例中合并肿瘤的患者病例数过少可能是造成这种结果的主要原因。

完整随访的613例患者中共有87例进展为AML，提示合并疾病对MDS向白血病转化产生影响。既往有研究认为，合并疾病的存在会不同程度地引起机体免疫功能紊乱，导致体内免疫监视功能受到影响，骨髓中的异常原始细胞可能会因此而增殖加速，从而加速了MDS疾病进程[@b10]。

目前，国际上MDS合并疾病评估常用的积分模型主要有4种。Charlson合并疾病指数（CCI）[@b11]及成年人合并疾病评估27项（ACE-27）评分模型[@b12]的相关研究开展较早，较为成熟，而两种模型应用面也较广，但是疾病针对性不强。造血干细胞移植合并疾病指数（HCT-CI）评分模型[@b13]可部分弥补上述两种评分模型疾病针对性欠佳的缺陷，但该模型主要适用于拟行造血干细胞移植的患者，也并不适用于全部MDS患者。2011年Della等[@b3]对意大利Pavia地区840例MDS患者进行研究分析，根据COX比例风险模型及MDS患者的合并疾病临床特征总结得出对于这组患者预后最有独立提示意义的5类合并疾病，进而提出MDS-CI评分模型。它是针对MDS患者提出的特异性的评分模型，更具有疾病针对性，计算程序简洁，实用性强，并且可以在疾病进程中进行实时评价。本组MDS-CI不同危险度患者及无合并疾病患者中位OS时间比较，差异有统计学意义。

我们将MDS-CI应用于IPSS-R不同危险度的患者，结果显示将IPSS-R低危、中危及高危3组患者应用MDS-CI评分模型分层，各组患者OS时间差异有统计学意义，而对于极高危的患者，MDS-CI评分分层后患者的OS时间差异无统计学意义。Zipperer等[@b9]分别对IPSS-R较低危（极低危及低危）患者及较高危（中危、高危及极高危）患者应用MDS-CI进行分层，各组患者的生存时间具有显著差异（*P*值分别为0.000及0.005）。我们认为，极高危患者疾病本身对生存的威胁多高于合并疾病，本组患者多为基础疾病进展相关死亡，合并疾病所能起到的影响作用可能较小，从而导致伴或不伴合并疾病的IPSS-R极高危患者OS时间差异无统计学意义。

综上，本研究结果提示合并疾病是独立于年龄及IPSS-R的MDS患者的预后影响因素。综合年龄、IPSS-R及合并疾病对MDS患者进行预后评估，可进一步为患者的治疗策略制定、转归判断提供强有力的帮助。本研究为单中心回顾性研究，尚有待进一步行多中心前瞻性研究进一步证实。
