โรคซึมเศร้า
โดยทั่วไป โรคซึมเศร้ารักษาได้ด้วยจิตบำบัดและยาแก้ซึมเศร้า ดูเหมือนยาจะมีประสิทธิภาพ แต่ฤทธิ์อาจสำคัญเฉพาะในผู้ที่ซึมเศร้ารุนแรงมาก ๆ เท่านั้น ไม่ชัดเจนว่ายาส่งผลต่อความเสี่ยงการฆ่าตัวตายหรือไม่ ชนิดของจิตบำบัดที่ใช้มีการบำบัดทางความคิดและพฤติกรรม (cognitive behavioral therapy) และการบำบัดระหว่างบุคคล หากมาตรการอื่นไม่เป็นผล อาจทดลองให้การรักษาทางจิตเวชด้วยไฟฟ้า (ECT) อาจจำเป็นต้องให้ผู้ป่วยที่มีควมเสี่ยงทำร้ายตนเองเข้าโรงพยาบาลแม้บางทีอาจขัดต่อความประสงค์ของบุคคล
ยาแก้ซึมเศร้า
นักวิจัยเริ่มใช้วิธีการค้นพบยาแบบ rational drug design (ที่ใช้ความเข้าใจเกี่ยวกับโมเลกุลเป้าหมายในการเลือกยาที่จะทดลอง) เพื่อสกัดเอาสารอนุพันธ์ของสารต้านฮิสทามีนที่จะออกฤทธิ์เฉพาะต่อระบบประสาทที่เกี่ยวข้อง
สารประกอบแรกที่ได้สิทธิบัตรโดยวิธีนี้ก็คือ zimelidine ในปี 2514 และยาที่วางตลาดเพื่อรักษาแรกก็คือ indalpine
และในปี 2531 องค์การอาหารและยาสหรัฐได้อนุมัติยากลุ่ม SSRI ชนิดแรกคือ ฟลูอ๊อกซิติน ซึ่งเป็นยา SSRI ที่มียอดขายเกินพันล้านดอลลาร์สหรัฐต่อปีชนิดแรก
กลุ่มนักวิจัยรวมทั้ง ดร. เดวิด ที วอง (ผู้ได้รับรางวัลสมเด็จเจ้าฟ้ามหิดลในปี 2554) ได้พัฒนาฟลูอ๊อกซิตินขึ้นที่บริษัท Eli Lilly and Company ในช่วงคริสต์ทศวรรษ 1970
SSRI จึงกลายมาเป็น "ยาแก้ซึมเศร้ารุ่นใหม่" ร่วมกับยาใหม่กลุ่มอื่น ๆ เช่น SNRI และ NRI ที่มีสัมพรรคภาพ (affinity) กับระบบเป้าหมายต่าง ๆ กัน