โรคซึมเศร้า
โดยทั่วไป โรคซึมเศร้ารักษาได้ด้วยจิตบำบัดและยาแก้ซึมเศร้า ดูเหมือนยาจะมีประสิทธิภาพ แต่ฤทธิ์อาจสำคัญเฉพาะในผู้ที่ซึมเศร้ารุนแรงมาก ๆ เท่านั้น ไม่ชัดเจนว่ายาส่งผลต่อความเสี่ยงการฆ่าตัวตายหรือไม่ ชนิดของจิตบำบัดที่ใช้มีการบำบัดทางความคิดและพฤติกรรม (cognitive behavioral therapy) และการบำบัดระหว่างบุคคล หากมาตรการอื่นไม่เป็นผล อาจทดลองให้การรักษาทางจิตเวชด้วยไฟฟ้า (ECT) อาจจำเป็นต้องให้ผู้ป่วยที่มีควมเสี่ยงทำร้ายตนเองเข้าโรงพยาบาลแม้บางทีอาจขัดต่อความประสงค์ของบุคคล
ยาแก้ซึมเศร้า
ปัญหาอีกอย่างหนึ่งของการใช้ยาแก้ซึมเศร้าคือโอกาสที่จะมีอาการฟุ้งพล่าน (mania) ในคนไข้โรคอารมณ์สองขั้ว
ผู้อาจมีอาการคล้ายคนไข้โรคซึมเศร้าแบบขั้วเดียว (unipolar) มาก 
และดังนั้น อาจจะได้วินิจฉัยที่ผิดว่าเป็นโรคแบบขั้วเดียวแล้วให้ยาแก้ซึมเศร้า
งานศึกษาต่าง ๆ แสดงว่า อาการฟุ้งพล่านที่เกิดจายาแก้ซึมเศร้าสามารถเกิดขึ้นในคนไข้โรคอารมณ์สองขั้วได้ถึง 20-40%
สำหรับโรคนี้ ยาแก้ซึมเศร้า ซึ่งบ่อยที่สุดเป็นยากลุ่ม SSRI สามารถจุดชนวนหรือทำอาการฟุ้งพล่านหรืออาการเกือบฟุ้งพล่าน (hypomania) ให้แย่ลง