However, the problem still remained insurmountable, until in 1953 Max Perutz discovered that the phase problem in analysis of the diffraction patterns could be solved by multiple isomorphous replacement — comparison of patterns from several crystals; one from the native protein, and others that had been soaked in solutions of heavy metals and had metal ions introduced in different well-defined positions.
Avšak stále zostával problém neprekonaný, až v roku 1953 Max Perutz objavil, že problematická fáza analýzy difrakčných obrazcov by mohla byť vyriešená viacnásobným izomorfným nahradením – porovnaním zákonitostí z niekoľkých kryštálov; jedného z natívneho proteínu, a ďalšieho, ktorý by bol naložený v roztoku ťažkých kovov a mal ióny kovov dosadené na rôznych, presne stanovených pozíciách.