anchor
stringlengths 24
214
| positive
stringlengths 403
2.16k
|
|---|---|
GATA3, kemik iliği hematopoietik kök hücrelerinin kendi yenilenme kapasitesini düzenler.
|
Kan hücrelerinin ömür boyu üretimi için kritik bir özellik olan hematopoietik kök hücre (HSC) istirahatini korumak, hayati önem taşır. Yüksek oranda zenginleştirilmiş uzun süreli yeniden kolonize edebilen HSC havuzunun (Lin(-)Sca1(+)c-Kit(hi)CD150(+)CD48(-)) yaklaşık %75'i istirahat halindedir, sadece küçük bir LT-HSC yüzdesi döngüdedir. Transkripsiyon faktörü GATA-3, timusta birden fazla aşamada T hücre gelişimi ve periferik organlarda Th2 farklılaşmasında hayati bir rol oynar. GATA-3'ün HSC'lerde ifade edildiği iyi belgelenmiştir, ancak herhangi bir pre-timik öncül hücrede GATA-3'ün rolü henüz kurulmamıştır. Bu çalışmada, Gata3 geni silinmiş farelerin daha az uzun süreli yeniden kolonize edebilen HSC ürettiğini ve Gata3 geni silinmiş LT-HSC'lerin daha azının döngüde olduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, Gata3 geni silinmiş hematopoietik öncül hücreler, 5-fluorourasil ile indüklenen myelosupresyon sonrası artan döngü durumuna giremezler. Bu nedenle, GATA-3, normal sayıda LT-HSC'lerin korunması ve bunların hücre döngüsüne girmesi için gereklidir.
|
Çinli bireylerde MTHFR genindeki TT homozigotluğu, düşük folat alımından kaynaklanan felçlere karşı daha az savunmasızdır.
|
## Amaç:
Folat ve vitamin B12, homositin metabolik sürecinde iki kritik düzenleyicidir, bu da ateroskleroz trombotik olaylarının risk faktörüdür. Düşük folat alımı veya plazma folat konsantrasyonunun artması, inme riskini artırır. Önceki rastgele kontrol edilen denemeler, folik asit takviyesinin homositin azaltmadaki etkisine ilişkin çelişkili bulgular ortaya koydu. Bu incelemenin amacı, ilgili rastgele kontrol edilen denemelerin meta analizini yaparak, farklı folat zenginleştirme durumlarının folik asit takviyesinin homositin azaltma ve inme riskini azaltmadaki etkilerini nasıl etkilediğini kontrol etmekti.
## Yöntem:
İlgili rastgele kontrol edilen denemeler, resmi literatür taraması yoluyla belirlendi. Homositin azaltımı, folat zenginleştirme durumuna göre alt gruplar halinde karşılaştırıldı. İlişkili riskler 95% güven aralıkları kullanılarak, folik asit takviyesinin inme riski ile ilişkisini değerlendirmek için bir ölçüt olarak kullanıldı.
## Çalışma Alanı:
Meta analiz, 14 rastgele kontrol edilen deneme dahil etti.
## Katılımcılar:
Toplam 39.420 hasta.
## Bulgular:
Homositin azaltımları, sırasıyla folat zenginleştirilmemiş alt grupta %26,99 (SD 1,91), folat zenginleştirilmiş alt grupta %18,38 (SD 3,82) ve kısmi folat zenginleştirilmiş alt grupta %21,30 (SD 1,98) olarak belirlendi. Folat zenginleştirilmiş ve folat zenginleştirilmemiş alt gruplar arasında anlamlı bir fark gözlemlendi (P=0,05). Inme riski, folat zenginleştirilmemiş alt grupta 0,88 (95% CI 0,77, 1,00, P=0,05), folat zenginleştirilmiş alt grupta 0,94 (95% CI 0,58, 1,54, P=0,82) ve kısmi folat zenginleştirilmiş alt grupta 0,91 (95% CI 0,82,
|
Laminler, nükleer zar yapısı bakımında hiçbir etkiye sahip değildir.
|
Makrootofaji (daha sonra otofaji olarak anılacaktır), insan hastalıklarıyla ilişkili bir metabolik membran trafiği sürecidir ve çeşitli hücresel bileşenleri parçalar. Cytoplazmik malzemelerin otofajik dönüşümü üzerine yoğunlaşan kapsamlı çalışmalar olmasına rağmen, nükleer bileşenlerin parçalanmasındaki otofajın rolü hakkında çok az şey bilinmektedir. Burada, otofajik makine, memelilerde nükleer lamina bileşenlerinin parçalanmasını aracılık ettiğini bildiriyoruz. Otofaj proteini LC3/Atg8, otofajik membran trafiği ve substrat teslimatı ile ilişkili olup, nükleer lamina proteini lamin B1 ile doğrudan etkileşime girer ve kromatin üzerindeki lamin ilişkili alanlara bağlanır. Bu LC3-lamin B1 etkileşimi, açlık sırasında lamin B1'in indirgenmesini sağlamaz, ancak onkogenik zararlara, örneğin aktif RAS tarafından, lamin B1'in parçalanmasını aracılık eder. Lamin B1'in parçalanması, lamin B1'i lisozoma teslim eden çekirdekten sitoplazma nakli ile gerçekleştirilir. Otofajın inhibisyonu veya LC3-lamin B1 etkileşiminin engellenmesi, aktif RAS tarafından tetiklenen lamin B1 kaybını önler ve onkogen tarafından indüklenen senescansı insan hücrelerinde azaltır. Çalışmamız, bu yeni otofaj fonksiyonunun, hücreleri tümörjenizden korumaya yardımcı olan bir koruyucu mekanizma olduğunu öne sürmektedir.
|
TMEM27, beta hücreleri için bir işaretçidir.
|
Terminal olarak farklılaşmış beta hücrelerinin çoğalmasını düzenleyen sinyaller ve moleküler mekanizmalar bilinmemektedir. Burada, pankreas beta hücrelerinde transmembran protein 27'nin (Tmem27, collectrin) tanımlanması ve karakterizasyonu rapor ediyoruz. Tcf1(-/-) farelerinde Tmem27 ifadesi azalır ve endokrin pankreasın hiperplazisi olan farelerde izletlerde Tmem27 ifadesi artar. Tmem27 dimerler oluşturur ve dış hücre duvarı beta hücrelerinin glikozilasyonu, kesilmesi ve atılması ile dış hücre duvarından ayrılır. Bu kesme süreci beta hücreseldir ve diğer hücre tiplerinde meydana gelmez. Tam uzunluklu Tmem27'nin aşırı ifadesi, ancak kesik veya çözünür protein değil, sodyum urasil entegrasyonunu artırırken, Tmem27'nin RNAi ile susturulması hücre çoğalmasını azaltır. Ayrıca, pankreas beta hücrelerinde artan Tmem27 ifadesi ile transgenik fareler, pankreas izletlerinin hücre büyümesini gösterir. Sonuçlarımız, pankreas beta hücrelerinde hücre büyümesini düzenleyen bir pankreas beta hücre transmembran proteini tanımlamaktadır.
|
Londra'daki trafik alanlarında yürüyüş, yaşlı yetişkinlerde akciğer fonksiyonunu geliştirir.
|
## Arka Plan
Uzun süreli kirlilik maruziyeti, özellikle yaşlı bireylerde ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan kişilerde akciğer fonksiyonu azalmasının hızlanmasına yol açabilir, ancak daha kısa süreli, daha yüksek kirlilik seviyelerinde maruz kalma, iskemik kalp hastalığı nedeniyle fazla ölüm ve KOAH nüksetmelerine katkıda bulunabilir. Yaşlı yetişkinlerde, yoğun bir caddede yüksek kirlilik seviyelerinde yürüyüşün, trafiksiz bir alanda daha düşük kirlilik seviyelerinde yürüyüşe kıyasla solunum ve kardiyovasküler tepkilere etkilerini değerlendirmeyi amaçladık.
## Yöntemler
Bu rastgele, çapraz tasarımlı çalışmada, 60 yaş ve üstü, anjiyografik olarak kanıtlanmış istikrarlı iskemik kalp hastalığı veya Global İnişimi için Obstrüktif Akciğer Hastalığı (GOLD) 2. aşaması olan KOAH'a sahip ve 6 ay boyunca klinik olarak istikrarlı olan erkek ve kadınları işe aldık. Iskemik kalp hastalığı veya KOAH'lı bireyler, mevcut veritabanlarından veya Kraliyet Brompton & Harefield NHS Vakıf Güvenliği'ndeki dış solunum ve kardiyoloji kliniklerinden seçildi. Tüm katılımcılar en az 12 ay boyunca sigara içmeyi bırakmış ve ilaçları, katılımcıların doktorlarının önerdiği şekilde çalışmanın süresince aldı. Katılımcılar, Oxford Caddesi'nde (Oxford Street) 2 saatlik bir yürüyüş veya şehir parkında (Hyde Park) yürüyüş yapmak için rastgele atıldı. Katılımcıların temelleri, yürüyüşten önce hastane laboratuvarında alındı. Her yürüyüş seansında, siyah karbon, partikül madde (PM) konsantrasyonları, ultrafine parçacıklar ve azot dioksit (NO2) konsantrasyonları ölçüldü.
## Bulgular
2012 Ekim ve 2014 Haziran tarihleri arasında, 135 katılımcı arasından 40 sağlıklı gönüllü, 40 KOAH'lı ve 39 iskemik kalp hastalığı olan kişi işe alındı. Oxford Caddesi'nde siyah karbon, NO2, PM10, PM2.5 ve ultrafine parçacık konsantrasyonları, Hyde Park'tan daha yüksekti. KOAH'lı katılımcılar, Oxford Caddesi'
|
Cnp1 N-tail varyantlarının aşırı ifadesi, scm3-139'da sıcaklık duyarlı büyüme kusurunu daha da kötüleştirir.
|
CENP-A'nın kromozom merkezlerinde belirli bir şekilde dahil edilmesini sağlayan mekanizmalar hakkında sınırlı bilgi vardır. Mis16 ve Mis18, kromozom merkezlerinde CENP-A'nın konumlandırılmasında gereklidir ve fission maya'dan insana kadar korunan bir kompleks oluşturur. Fission maya sim1 mutasyonları, kinetokor alanının susturulmasını hafifletir ve bu mutasyonlar, mayada Scm3(Sc)'nin ortologu olan Scm3(Sp)'yi bozar. Scm3(Sp), Mis16/18'e bağımlı olarak kromozom merkezlerine konumlanır ve onlar gibi geç anafazda kromozom merkezlerine rekrut edilir. Önemli olan, Scm3(Sp)'nin CENP-A(Cnp1) ile birlikte ko-afinite saflaştırılmasıdır ve Scm3(Sp), in vitro CENP-A(Cnp1) ile birlikte ilişkilendirilir, ancak bütün CENP-A(Cnp1) kromatininden bağımsız olarak konumlanır ve kromatinden farklı bir şekilde salınır. Scm3(Sc), mayada nokta kromozom merkezlerinde benzersiz bir heksamerik nükleozom oluşturmak için CENP-A(Cse4) ve histon H4 ile önerilmiştir, ancak biz, Scm3(Sp)'nin CENP-A(Cnp1) reseptörü/toplama faktörü olarak hareket ettiğini ve Mis16 ve Mis18 ile birlikte CENP-A(Cnp1)'yi Sim3 eşliğinde alan ve CENP-A(Cnp1)'nin alt kinetokor kromatinine montajını aracılık eden bir modelden yanayız.
|
Folik asit (FA) ve vitamin B6 (VB6) alımı homocistein seviyelerini düşürür.
|
Hiperkolesterolemi, genetik ve yaşam tarzı etkenleri nedeniyle ortaya çıkar, bunlara düşük folat ve vitamin B6 alımları da dahildir. Bununla birlikte, bu vitaminlerin alımının koroner kalp hastalığı (KCH) riskine olan ilişkisini gösteren veriler henüz mevcut değildir.
Amaç: Folat ve vitamin B6 alımlarını, ölümcül olmayan kalp krizi (MK) ve ölümcül koroner kalp hastalığı (KCH) oluşumuna olan ilişkilerini incelemek.
Yöntem: Prospektif kohort çalışması.
Katılımcılar ve Ayar: 1980'de, herhangi bir kardiyovasküler hastalık, kanser, hiperkolesterolemi veya diyabet geçmişi olmayan 80.082 kadın, Hemşireler Sağlığı Çalışması'nda ayrıntılı bir gıda sıklığı anketini doldurdu. Bu anketten, folat ve vitamin B6'nın alışılmadık alımları elde edildi.
Ana Değerlendirme: Ölümcül olmayan MK ve ölümcül KCH, Dünya Sağlık Örgütü kriterleriyle doğrulanmıştır.
Sonuçlar: 14 yıllık takip döneminde, 658 ölümcül olmayan MK ve 281 ölümcül KCH vakası belirlendi. Kardiyovasküler risk faktörleri, sigara içme ve hipertansiyon ve alkol, lif, vitamin E ve doymuş, çok doymuş ve trans yağ alımları dahil olmak üzere kontrol edildikten sonra, KCH'nin ekstrem beşli arasındaki göreceli riskleri (RR) 0,69 (güven aralığı [CI], 0,55-0,87) folat için (ortalama alım 696 mikrogram/gün vs 158 mikrogram/gün) ve 0,67 (CI, 0,53-0,85) vitamin B6 için (ortalama alım 4,6 mg/gün vs 1,1 mg/gün) idi. Aynı değişkenleri kontrol eden RR, en yüksek folat ve vitamin B6 alımının en düşükü arasında 0,55 (CI, 0,41-0,74) idi. KCH riski, düzenli olarak çoklu vitaminler kullanan kadınlarda (RR=0,76; CI, 0,65-0
|
HDAC6'yı inhibe etmek, ARID1A mutasyonu olan tümörlere sahip farelerin hayatta kalmasını artırır.
|
ARID1A, SWI/SNF kromatin yeniden yapılandırma kompleksinin bir alt birimi kodlayan, tüm insan kanserlerinde en sık mutasyona uğrayan epigenetik düzenleyicidir. ARID1A ve TP53 mutasyonları tipik olarak birbirini dışlar. Bu genetik özelliğe bağlı terapötik yaklaşımlar henüz keşfedilmeyi beklemektedir. Burada, ARID1A mutasyonlu yumurtalık kanserlerinde HDAC6 aktivitesinin hayati önem taşıdığını gösteriyoruz. Klinik olarak uygulanabilir bir küçük molekül inhibitörü ile HDAC6 aktivitesinin inhibisyonu, ARID1A mutasyonlu tümörlere sahip farelerin hayatta kalmasını önemli ölçüde artırdı. Bu, ARID1A mutasyonlu, ancak tipik tümörlerde olmayan, tümörlerin büyümesi ve yayılmasının baskılanmasıyla korelasyona sahipti. ARID1A mutasyonlu hücrelerde HDAC6 aktivitesine bağımlılık, ARID1A'nın doğrudan transkripsiyonel baskılamasıyla HDAC6'nın baskılanmasıyla korelasyona sahipti. HDAC6 inhibisyonu, ARID1A mutasyonlu hücrelerin seçici olarak apoptozini teşvik etti. HDAC6, p53'ün pro-apoptotik bir post-translasyonel modifikasyonu olan Lys120'yi doğrudan deasetil eder. Bu nedenle, ARID1A mutasyonu, p53'ün apoptozü teşvik eden fonksiyonunu, HDAC6'nın düzenlenmesiyle artırarak devre dışı bırakır. Bu sonuçlar, ARID1A mutasyonlu kanserler için farmakolojik HDAC6 inhibisyonunun bir terapötik strateji olduğunu göstermektedir.
|
DESMOND programı kilo kaybında önemli bir etkiye sahip olmadığını gösteriyor.
|
## Amaç
Yeni teşhis edilmiş tip 2 diyabetli bireyler için tek bir eğitim ve kendilik yönetimi yapılandırılmış programın faydalarının üç yıl boyunca sürdürülebilir olup olmadığını ölçmektir.
## Tasarım
Birkaç merkezde, ilk bakım düzeyinde, uygulama düzeyinde rastgeleleştirme ile üç yıllık takip bir çok merkezli kümelenmiş rastgele kontrol deneyi.
## Ayar
Birleşik Krallık'taki 13 ilk bakım sitesinde yer alan 207 genel uygulama.
## Katılımcılar
Orijinal denemenin dahil edilen 824 katılımcının 731'i takip için uyguntu. Biyomedikal veriler 604 (82.6%) ve anket verileri 513 (70.1%) katılımcıdan toplandı.
## Müdahale
Toplulukta iki eğitimli sağlık profesyoneli eğitmeni tarafından altı saatlik yapılandırılmış grup eğitimi programı, rutin bakımla karşılaştırıldığında.
## Ana Sonuç Ölçümleri
Ana sonuç, glikozile hemoglobin (HbA1c) seviyeleriydi. İkincil sonuçlar kan basıncı, vücut ağırlığı, kan lipit seviyeleri, sigara içme durumu, fiziksel aktivite, yaşam kalitesi, hastalık inançları, depresyon, diyabetin duygusal etkisi ve ilaç kullanımıydı.
## Sonuçlar
Üç yıl sonra HbA1c seviyeleri her iki grupta da düşmüştü. Başlangıç ve küme ayarlamaları yapıldıktan sonra fark anlamlı değildi (-0.02, %95 güven aralığı -0.22 ile 0.17). Gruplar biyomedikal ve yaşam tarzı sonuçlarında ve ilaç kullanımında farklılık göstermedi. Müdahale grubunda, 12. ayda görülen beş sağlık inancından dörünün üzerinde önemli faydalar üç yıl boyunca sürdürüldü (P<0.01). Depresyon puanları ve yaşam kalitesi üç yıl sonra farklılık göstermedi.
## Sonuç
Yeni teşhis edilmiş tip 2 diyabetli bireyler için tek bir program, üç yıl sonra biyomedikal veya yaşam tarzı sonuçlarında fark göstermesine rağmen, bazı hastalık inançlarında sürdürülebilir iyileştirmeler gösterdi.
## Deneme Kayıt
Current Controlled Trials ISRCTN17844016.
|
Mitokondriler apoptozda önemli bir rol oynar.
|
Mitokondriler, çoğu ökaryotik hücrelerde birincil enerji üretim sistemidir. Ayrıca, ara metabolizma, kalsiyum sinyali ve apoptozda da rol oynarlar. Bu iyi bilinen işlevler göz önüne alındığında, mitokondriyal disfonksiyonun tüm dokularda basit ve öngörülebilir bir dizi kusur oluşturması beklenebilir. Ancak, mitokondriyal disfonksiyon çok hücreli organizmalarda çok yönlü etkilere sahiptir. Kesin olarak, mitokondrilerin temel biyolojisinin hala anlaşılması gereken çok şeyi vardır. Burada, bu organellerin dinamiklerinin (birleşmesi ve bölünmesi) gelişim ve hastalıkta önemli olduğunu öne süren son çalışmaları tartışıyoruz.
|
Nitrik oksit tüketimi, vasküler spazmın nedenidir.
|
Gecikmiş beyin damar sıkışması, içsel anevrizma tedavisi başarılı olsa bile en az %15 hastada kalıcı nörolojik defisitlere veya ölüme neden olur. Azalmış nitrik oksit biyoyararlılığı, beyin damar sıkışmasının gelişimi ile ilişkilendirilmiştir.
**Amaç**: Nitrit infüzyonlarının gecikmiş beyin damar sıkışmasını önleyip önlemediğini belirlemek.
**Tasarım, Yer ve Katılımcılar**: Toplamda 14 uyuşuk maymun, kendi kan pıhtısını sağ orta serebral arterin etrafına yerleştirdi. Beyin arteriografisi, pıhtı yerleştirilmeden önce ve 7. ve 14. günlerde sıkışmanın değerlendirilmesi için yapıldı. Çalışma, Ağustos 2003 ile Şubat 2004 tarihleri arasında gerçekleştirildi.
** Müdahaleler **: 90 mg sodyum nitrit intravenöz çözeltisi 24 saat boyunca damar içi verilmesi ve günlük 45 mg sodyum nitrit bolusu (n=3); 180 mg sodyum nitrit intravenöz çözeltisi 24 saat boyunca damar içi verilmesi (n=3); veya kontrol tuzlu su çözeltisi infüzyonu (n=8). Her biri 14 gün boyunca sürekli olarak verildi.
**Ana Sonuç Ölçümleri**: Kan ve omurilik sıvısında nitrit, S-nitrosotiol ve methemoglobin seviyeleri ve arteriografik sıkışmanın derecesi.
**Sonuçlar**: Kontrol maymunlarda, kan omurilik sıvısı nitrit ortalama (SD) seviyeleri, 7. günde 3.1 (1.5) mikromol/L'den 0.4 (0.1) mikromol/L'ye ve 14. günde 0.4 (0.4) mikromol/L'ye düştü (P=0.03). 8 kontrol maymunun hepsi sağ orta serebral arterde önemli sıkışmaya gelişti, bu da 1 maymunda felç ve ölüme neden oldu. Sodyum nitrit infüzyonları, kan ve omurilik sıvısında nitrit ve methemoglobin seviyelerini (toplam hemoglobinın %2.1'inden az
|
Raptor'un silinmesi G-CSF seviyelerini artırır.
|
Myeloid kökenli baskılayıcı hücreler (MDSC'ler), birincil ve metastatik kanser ilerlemesinde kritik roller oynar. MDSC düzenlemesi, aynı türdeki malignansten muzdarip olan hastalar arasında bile büyük ölçüde değişkenlik gösterir ve bu heterojenliği yöneten mekanizmalar büyük ölçüde bilinmez. Burada, insan tümör genomik verilerini ve sincenik memeli tümör modellerini bütünleştirerek, kanser hücrelerindeki mTOR sinyalizasyonunun, memeli tümörün MDSC birikimini uyarmak için G-CSF'yi nasıl düzenlediğini gösteriyoruz. Bu yolu veya aktivatörlerini (örneğin, FGFR) engelleyen, tümör ilerlemesini bozar, bu da MDSC'leri veya G-CSF'yi geri getirerek kısmen kurtarılır. Tümör başlatıcı hücreler (TIC'ler) yüksek G-CSF seviyelerine sahiptir. MDSC'ler, tümör hücrelerinde Notch'u etkinleştirerek, geri beslemeli bir döngü oluşturarak TIC sıklığını karşılıklı olarak artırır. İlkel meme kanserleri ve hasta türemiş xenograft'ların analizleri, bu mekanizmaları hastalarda doğrular. Bu bulgular, mTOR sinyalizasyonunun pro-tumorjenik MDSC'leri işe almak için non-kanonik bir onkogenik rolü olduğunu ve belirli kanser alt gruplarının farklı bir bağışıklık mikro ortamı teşvik etmek ve buna bağımlı olduğunu gösterir.
|
Mitokondriler enerji üretiminde önemli bir rol oynar.
|
Mitokondriler, çoğu ökaryotik hücrelerde birincil enerji üretim sistemidir. Ayrıca, ara metabolizma, kalsiyum sinyali ve apoptozda da rol oynarlar. Bu iyi bilinen işlevler göz önüne alındığında, mitokondriyal disfonksiyonun tüm dokularda basit ve öngörülebilir bir dizi kusur oluşturması beklenebilir. Ancak, mitokondriyal disfonksiyon çok hücreli organizmalarda çok yönlü etkilere sahiptir. Kesin olarak, mitokondrilerin temel biyolojisinin hala anlaşılması gereken çok şeyi vardır. Burada, bu organellerin dinamiklerinin (birleşmesi ve bölünmesi) gelişim ve hastalıkta önemli olduğunu öne süren son çalışmaları tartışıyoruz.
|
Kardiyak dokuya yerleşen makrofajlar, elektriksel aktiviteye doğrudan katkıda bulunur.
|
Organa özgü dokuda yerleşik makrofajların sabit durumdaki kalpteki işlevleri bilinmemektedir. Burada, kardiyak makrofajların atrioventriküler düğümün uzak kısmındaki elektrik iletimi kolaylaştırdığını gösteriyoruz, burada iletken hücreler, uzanmış makrofajlar arasında yoğun bir şekilde yer alır ve konneksin 43'ü ifade eder. Spontane atım yapan kardiyomiyositlere konneksin-43'ü içeren gap bağlantıları yoluyla bağlandığında, kardiyak makrofajlar negatif istirahat membran potansiyeline sahiptir ve kardiyomiyositlerle senkronize olarak depolarize olurlar. Tersine, makrofajlar kardiyomiyositlerin istirahat membran potansiyelini daha pozitif hale getirir ve hesaplamalı modellemeye göre, onların yeniden polarizasyonunu hızlandırır. Kanalrhodopsin-2'yi ifade eden makrofajların fotostimülasyonu atrioventriküler iletimi iyileştirir, ancak makrofajlarda konneksin 43'ün koşullu silinmesi ve doğuştan eksik makrofajlar atrioventriküler iletimi geciktirir. Cd11bDTR faresinde makrofajların yok edilmesi progresif atrioventriküler bloğa neden olur. Bu gözlemler, normal ve anormal kardiyak iletimin makrofajlarda yer aldığını ima eder.
|
Dscam1, bağışıklık sistemi için hiper değişken bir desen tanıma reseptörü olarak işlev görür.
|
İnsektin doğuştan gelen bağışıklık sisteminin etkinleşmesi, patojenle ilişkili moleküler desenlerle etkileşime girebilen sınırlı sayıda desen tanıma reseptörlerine (PRR'ler) bağlıdır. Burada, Anopheles gambiae'de bağışıklık savunmasında rol oynayan geniş bir yelpazede PRR'ler üreten yeni bir işlevi rapor ediyoruz. Sivrisinek Down sendromu hücre yapışma molekülü geni, AgDscam, karmaşık bir genom organizasyonu ile 101 ekson içerir ve farklı yapışma alanlarının ve etkileşim özelleştirmelerinin farklı kombinasyonlarını içeren 31.000'den fazla potansiyel alternatif splice formu üretebilir. AgDscam, enfeksiyona karşı yanıt olarak, patojen zorlamasına özgü splice form repertuarları üretir. Geçici AgDscam susturma, bakteriyel ve Plasmodium gibi sıtma paraziti enfeksiyonlarına karşı sivrisineğin direncini zayıflatır. AgDscam, bakterilerle ilişkilendirilebildiği ve splice form özel bir şekilde savunmada rol oynadığı fagositozu aracılık eder. AgDscam, A. gambiae'nin doğuştan gelen bağışıklık sisteminin çok değişkenli bir PRR'sidir.
|
Yetişkin dokusal makrofajlar embriyonik yumurta kesesi ve fetüs karaciğerinden köken alır.
|
Makrofajlar, vücudun dokularında dağılmış olarak bulunurlar ve hem homeostazda hem de hastalıkta rol oynarlar. Son zamanlarda, yetişkin dokularındaki çoğu makrofajın embriyonik gelişim sırasında, dolaşımdaki monositlerden değil, ortaya çıktığı açıklığa varmıştır. Her dokunun kendi embriyonik kökenli ve yetişkin kökenli makrofaj kompozisyonu vardır, ancak farklı kökenlere sahip makrofajların işlevsel olarak birbirinin yerine geçip geçmediğinin veya sabit durumda benzersiz rollerinin olup olmadığı belirsizdir. Bu yeni anlayış, dolaşımdaki monositlerin işlevini de yeniden düşünmeyi teşvik eder. Klasik Ly6c(hi) monositler, dinlenme organlarının dışvasküler alanda devriye gezerken, Ly6c(lo) nonklasik monositler, vasküler alanda devriye gezer. İltihap, monitlerin makrofajlara farklılaşmasını tetikler, ancak sabit durumda ve iltihap sırasında yeni işe alınan ve yerleşik makrofajların benzer işlevlere sahip olup olmadığı belirsizdir. Burada, dokusal makrofajların karmaşık kökenini tanımlamak için kullanılan araçları ve sabit durumda ve iltihap sırasında makrofaj işlevlerinin düzenlenmesinde dokusal nişin ve ontolojik kökenin göreceli katkılarını tartışıyoruz.
|
Tip 1 diyabet, T reg gelişimi üzerinde ince bozulmalarla ilişkilidir.
|
Genom genişlikli ilişkilendirme çalışmaları, hastalıkla ilişkili kromozom bölgelerini belirlemekte. Ancak, ikna edici tekrarlama sonrasında bile, nedenli varyant(lar)ın lokalizasyonu, büyük örnek setlerinde kapsamlı yeniden dizileme, kapsamlı genotipleme ve istatistiksel analizler gerektirmektedir, bu da hedeflenen işlevsel çalışmaları tetikler. Burada, tip 1 diyabet (T1D) ile ilişkilendirme, interleukin 2 reseptörü alfa (IL2RA) gen bölgesi içinde iki bağımsız SNP grubuna, 14 ve 40 kb'lık örtüşen bölgelere, IL2RA 1. intronu ve IL2RA ve RBM17'nin 5' bölgelerine yayılmıştır (odds oranı = 2.04, 95% güven aralığı = 1.70–2.45; P = 1.92 × 10^-28; kontrol sıklığı = 0.635). Ayrıca, IL2RA T1D duyarlılığı genotiplerini, dolaşımdaki biyomarkör, çözünür IL-2RA seviyeleriyle ilişkilendirdik (P = 6.28 × 10^-28), bu da kalıtsal olarak daha düşük bağışıklık tepkisine sahip olmanın T1D'ye yatkınlık gösterdiğini öne sürmektedir.
|
RANK-RANKL yolunun sinyalleşmesi, Aire'yi ifade eden meduller timik epitel hücrelerinin gelişimi ile bilinen bir ilişkisi yoktur.
|
Medüler timik epitel hücreleri (mTEC), otoimmün düzenleyici (Aire) ve periferik dokuya özgü kendi antijenlerinin ifadesi yoluyla T hücre kendi toleransını sağlar. Bununla birlikte, mTEC gelişimiyle ilgili sinyaller büyük ölçüde belirsizdir. Burada, mTEC gelişiminin kritik düzenlenmesinde reseptör aktivatörü NF-kappaB (RANK) ve CD40 sinyallerinin önemini gösteriyoruz. Embriyonik gelişim sırasında yalnızca RANK sinyali mTEC gelişimi için esastır, ancak postnatal farelerde, mTEC gelişiminin medüller mikro ortamı kurmak için başarılı bir şekilde kurulması CD40 ve RANK sinyallerinin işbirliği gerektirir. Fetal timik stroma üzerindeki RANK veya CD40'ın in vitro bağlanması, TRAF6, NF-kappaB indükleyen kinaz (NIK) ve IkappaB kinaz beta (IKKbeta) bağımlı bir şekilde mTEC gelişimini tetikler. Bu sonuçlar, gelişimsel aşama bağımlı olarak RANK ve CD40 arasındaki işbirliğinin mTEC gelişimini teşvik ettiğini ve bu sayede kendi toleransını sağladığını gösterir.
|
Melanomun %90'ı, PD-1 blokejine objektif bir yanıt gösteren hastalarda ilerleme yaşayacaktır.
|
ÖNEMLİLİK Programlı Ölüm 1 (PD-1) yolu, melanomda bağışıklık tepkilerini sınırlar ve insanlaştırılmış anti-PD-1 monoklonal antikor pembrolizumab ile engellenebilir.
HEDEF Pembrolizumab ile tümör yanıtı ve genel hayatta kalma arasındaki ilişkiyi karakterize etmek.
YÖNTEM, YERLEŞİM VE KATILIMCILAR Açık etiketli, çok kohortlu, faz 1b klinik denemeleri (kayıt, Aralık 2011-Eylül 2013). Ortalama takip süresi 21 aydır. Deneme, Avustralya, Kanada, Fransa ve Amerika Birleşik Devletleri'ndeki akademik tıp merkezlerinde gerçekleştirilmiştir. 18 yaş ve üstü ve ileri veya metastatik melanoma olan hastalar dahil etme kriterlerine sahipti. 655 kayıtlı hastadan (87 ipilimumab bilmeyen ve 48 ipilimumab tedavisi görmüş olan 135 hastadan oluşan bir non-rastgele kohort ve 226 ipilimumab bilmeyen ve 294 ipilimumab tedavisi görmüş olan 520 hastadan oluşan rastgele kohortlar) veri toplandı. Güvenlik analizleri için kesme tarihi 18 Nisan 2014, etkinlik analizleri için ise 18 Ekim 2014 olarak belirlendi.
MARUZ KALMA Pembrolizumab, 10 mg/kg her 2 haftada bir, 10 mg/kg her 3 haftada bir veya 2 mg/kg her 3 haftada bir, hastalığın ilerlemesi, kabul edilemez toksisite veya araştırmacının kararı ile devam edene kadar uygulandı.
ANA SONUÇLAR VE DEĞERLENDİRMELER Ana son nokta, bağımsız merkezi inceleme tarafından değerlendirilen, bazilinde ölçülebilir hastalıkta en az bir kez tam yanıt veya kısmi yanıt (en iyi genel yanıt) gösteren hastaların yüzdesiydi. İkincil son noktalar toksisite, yanıt süresi, ilerleme serbest hayatta kalma ve genel hayatta kalmaydı.
SONUÇLAR 655 hastadan (ortalama [aralık] yaş 61 [18-94] yaş; 405 [62%]
|
Omnivorlar, diyetik L-karnitin kaynaklı olarak etoburlardan daha fazla trimetilamin N-oksit üretirler.
|
İntestinal mikrobiota, kolin ve fosfatidilkolin metabolizması sonucunda trimetilamin (TMA) üretir ve bu da proaterojenik bir tür olan trimetilamin-N-oksit (TMAO) olarak daha da metabolize edilir. Burada, intestinal mikrobiota tarafından diyet L-karnitininin (kırmızı ette bol miktarda bulunan bir trimetilamin) metabolizmasının da TMAO ürettiğini ve farelerde aterosklerozu hızlandırdığını gösteriyoruz. Omnivor insan konuları, L-karnitinin alımından sonra mikrobiota bağımlı bir mekanizma yoluyla TMAO üretmek için daha fazlasını üretti, veganlar veya vejetaryenler ise daha az üretti. İnsan dışkısında belirli bakteri türlerinin varlığı, hem plazma TMAO konsantrasyonu hem de diyet durumu ile ilişkiliydi. Kalp değerlendirmesi yapılan konuları (n = 2.595) incelerken plazma L-karnitin seviyeleri, hem mevcut kardiyovasküler hastalık (KVD) hem de önemli olumsuz kardiyovasküler olaylar (miyokard enfarktüsü, inme veya ölüm) riskini artırdı, ancak bu sadece aynı anda yüksek TMAO seviyelerine sahip olan kişilerde gerçekleşti. Farelerde kronik L-karnitin diyet takviyesi, bağırsak mikrobiota kompozisyonunu değiştirdi, TMA ve TMAO sentezini önemli ölçüde artırdı ve aterosklerozu artırdı, ancak bu, aynı anda bağırsak mikrobiota bastırıldığında gerçekleşmedi. Bağırsak mikrobiota bütünlüğüne sahip farelerde, TMAO veya karnitin veya kolin diyet takviyesi, in vivo ters kolesterol taşınımını azalttı. Bu nedenle, intestinal mikrobiota, yüksek kırmızı et tüketimi ile KVD riski arasındaki iyi bilinen bağlantıya katkıda bulunabilir.
|
p53'ün aktivitesini düzenleyen p53 BER'lere (p53 Enhancer Bölgeleri) bağlanması, p53 bağımlı eRNA'ların üretimi yoluyla transkripsiyonu ve hücre döngüsünü durdurur.
|
Hedef genlerin içinde veya yakınında bağlanma, hücre proliferasyonu ve hayatta kalma ile ilişkili olan p53 tümör baskılayıcı geninin transkripsiyonunu ve hücre döngüsü ilerlemesini düzenler. Genom çapında kromatin bağlanma profilleri kullanarak, p53'ün ayrıca bilinen p53 hedef genlerinden uzakta bulunan bölgelere bağlandığını açıklıyoruz. İlginç bir şekilde, bu bölgelerin çoğu korunmuş p53 bağlanma sitelerine ve tüm bilinen güçlendirici bölgelerin özelliklerine sahiptir. Bu p53 bağlı güçlendirici bölgeler (p53BER'ler) gerçekten de güçlendirici aktivite içerir ve birden fazla komşu genle iç kromozomik etkileşim kurarak uzun mesafeli p53 bağımlı transkripsiyon düzenlenmesini iletir. Ayrıca, p53BER'ler, p53 bağımlı bir şekilde, güçlendirici RNA'lar (eRNA'lar) üretir ve bu da etkileşimli hedef genlerin verimli transkripsiyonel güçlendirilmesini ve p53 bağımlı hücre döngüsü duraklamasının indüklenmesini sağlar. Bu nedenle, sonuçlarımız p53'ün transkripsiyonel güçlendirme aktivitesini atfeder ve tek bir genomik bağlanma sitesinden birden fazla geni düzenleyebilme kapasitesine sahiptir. Ayrıca, p53BER'lerden eRNA üretimi p53'ün transkripsiyonel güçlendirme etkinliği için gereklidir.
|
Ribozom proteini (RP) ifadesi kısmen stres etkinleştirilmiş düzenleyiciler tarafından kontrol edilir.
|
Sağlıklı hücreler, çevrelerini izlemek ve hücre stresi durumunda güçlü tepkiler oluşturmak için karmaşık sistemler kullanır. Stres, dış etkenlerden kaynaklanıp ya da mutasyon ve hastalıktan kaynaklanan kusurlardan kaynaklanıp da oluşabilir. Hücreler, uygun savunmaları oluşturmak için hassas bir şekilde tepki vermeli. Çok yönlü stres yanıtları genellikle büyüme ve hücre döngüsünün ilerlemesinin durmasıyla birlikte gelir, bu da hasar görmüş maddelerin yayılmasını sınırlar ve sınırlı hücre kaynaklarının savunmaya yeniden tahsis edilmesini sağlar. Bu nedenle, stres savunması ve hızlı büyüme, hücre için rekabet eden çıkarlar temsil eder. Eukaryotik hücrelerin savunma ve çoğalma arasında dengeyi nasıl ayarladığı ve özellikle bu kararı kontrol eden düzenleyici ağlar hakkında bilgi, iyi anlaşılmamıştır. Bu bakış açısıyla, son çalışmalarımızda, mayada stres etkinleştirilmiş sinyalleme ağını çıkararak, stres savunmasını ve büyüme ile hücre döngüsünün ilerlemesini kontrol eden yolları ve bu kararları kontrol eden düzenleyicileri yakalamıştık. Mayadaki ve memelilerin stres yanıtları arasındaki benzerlikleri vurgular ve mayadaki stres etkinleştirilmiş sinyalleme ağlarının, insan kanserlerinde sinyalleme bozukluklarına ışık tutabileceğini araştırırız.
|
N-kadherin'e yönelik monoklonal antikor kullanımı metastazları teşvik eder.
|
Androjen bağımlıdan kastrasyon direnci prostat kanserine (CRPC) geçiş, belirsiz moleküler etiolojiye sahip ölümcül bir olaydır. Isojenik androjen bağımlı ve CRPC xenograft'larda gen ifadesini karşılaştırarak, tekrarlanabilir bir N-kadherin ifadesi artışını bulduk, bu da CRPC'li bireylerin birincil ve metastatik tümörlerinde de yükseltilmişti. N-kadherini nonmetastatik, androjen bağımlı prostat kanseri modellerinde ektopik olarak ifade etmek, kastrasyon direnci, istilası ve metastazını tetikledi. N-kadherinin ekto domenine karşı monoklonal antikorlar, prostat kanseri hücrelerinin in vitro'da çoğalmasını, yapışmasını ve istilasını azalttı. In vivo'da, bu antikorlar, çoklu kurulmuş CRPC xenograft'ların büyümesini yavaşlattı, yerel istilayı ve metastazı engelledi ve daha yüksek dozlarda, tam gerilemeye yol açtı. N-kadherin'e özgü antikorlar, kastrasyon direncinin ortaya çıkış süresini önemli ölçüde geciktirdi, tümör histolojisini ve angiogenezi etkiledi ve AKT serin-treon kinaz aktivitesini ve serum interlekin-8 (IL-8) sekresyonunu azalttı. Bu veriler, hem prostat kanseri metastazının hem de kastrasyon direncinin ana nedeninin N-kadherin olduğunu göstermektedir. Bu faktöre karşı monoklonal antikorlarla terapötik hedefleme, önemli klinik fayda sağlayabilir.
|
Nijeryalı doktorlar, Amerika Birleşik Devletleri'nde eğitim görmüş alt Sahra Afrika doktorlarının en büyük bölümünü oluştururlar.
|
ARKA PLAN The büyük ölçekli doktorların alt Sahra Afrika'dan (SSA) yüksek gelirli ülkelere göçü, ciddi bir kalkınma kaygısıdır. Amacımız, ABD'de çalışan SSA doktorlarının mevcut göç eğilimlerini belirlemektir. YÖNTEM VE BULGULAR Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Küresel Sağlık Çalışma İstatistikleri'nden doktor verilerini ve 2011 Amerikan Tıp Derneği (AMA) Doktor Ana Dosyası'ndan (AMA-PM) mezuniyet ve staj verilerini analiz ettik. SSA ülkelerinde eğitim görmüş veya doğan ve şu anda ABD'de pratik yapan doktorları belirledik. Göç oranlarını, ABD'ye giriş yılını, göç öncesi pratik yıllarını ve ABD'deki kalma sürelerini tahmin ettik. 2011 AMA-PM'ye göre, 28 SSA ülkesinde doğan veya eğitim gören 10.819 doktor vardı. Bu doktorların %68'i (n = 7.370) SSA'da eğitim görmüş, %20'si (n = 2.126) ABD'de eğitim görmüş ve %12'si (n = 1.323) hem SSA hem de ABD dışında eğitim görmüştü. Toplamın %96'sını (n = 10.377) aktif doktorlar (yaş ≤ 70) oluşturuyordu. SSA'da eğitim görmüş doktorların göç eğilimleri 2002'den 2011'e kadar tüm kaynak ülkelerden artmış, tek istisna Güney Afrika'dı. Güney Afrika'dan ABD'ye doktor göçü %8 (-156) azaldı. Geçen on yılda göç %50'den fazla arttı: Nijerya (%1.113) ve Gana (%243), %100'den fazla arttı: Etiyopya (%274), ve %200'den fazla arttı: Sudan (%244). Liberya, ABD'ye göç eden doktorların en çok etkilendiği ülkeydi, 2011 AMA-PM'de tahmini doktorlarının %77'si (n = 175) burada bulunuyordu. Ortalama olarak, SSA'da eğitim görmüş doktorlar ABD'de 18 yıl kaldı. ABD'ye girmeden önce
|
Sepsis ile ilişkili ölüm oranları 2009'dan 2014'e kadar arttı.
|
Önemli tahminler, taleplere dayalı analizlerden elde edilen verilere dayanarak, sepsis vakalarının sayısının arttığını ve sepsis nedeniyle ölüm oranlarının azaldığını göstermektedir. Bununla birlikte, taleplere dayalı veriler klinik doğruluk eksikliği içerebilir ve zaman içinde tanı ve kodlama uygulamalarında değişikliklere maruz kalabilir.
**Amaç:** 2009-2014 yılları arasında ayrıntılı klinik veriler kullanılarak ABD'de sepsis vakalarının sayısını ve eğilimleri tahmin etmek.
**Çalışma Tasarımı, Ayar ve Nüfusu:** 2009-2014 yılları arasında 409 akademik, topluluk ve federal hastaneye yatırılan yetişkin hastalardan oluşan bir retrospektif kohort çalışması.
**Maruz Kalma:** Sepsis, üçüncü uluslararası konsensüs tanımları için sepsis ve septik şok (Sepsis-3) kriterlerini uyarlayarak, olası enfeksiyon ve eşzamanlı akut organ disfonksiyonu klinik göstergeleriyle belirlenmiştir.
**Ana Çıktılar ve Ölçümler:** 2009-2014 yılları arasında sepsis vakalarının sayısı, sonuçları ve eğilimleri hesaplanmıştır ve taleplere dayalı tahminlerle karşılaştırılmıştır.
**Sonuçlar:** 2014 yılında 2.901.019 yetişkin yatırımdan 173.690 (ortalama yaş 66,5 [SD 15,5] yaş; 77.660 [42,4%] kadın) sepsis vakası klinik kriterlerle belirlenmiştir. Bu vakalardan 26.061'i (15,0%) hastanede öldü ve 10.731'i (6,2%) huzurevlerine tahliye edildi. 2009-2014 yılları arasında, klinik kriterlerle belirlenen sepsis vakalarının sayısı (%0,6 mutlak değişim/yıl [95% CI, -2,3% ile 3,5%], P = 0,67) kararlı kalırken, taleplere dayalı olarak belirlenen vaka sayısı (%10,3/yıl [95% CI, 7,2% ile 13,3%], P < 0,001) arttı. Hast
|
Bariatrik cerrahi, zihinsel sağlık üzerinde olumlu etkilere yol açar.
|
## Önemi
Bariatrik cerrahi, ciddi obeziteye sahip bireylerde sürdürülebilir kilo kaybı ve iyileştirilmiş fiziksel sağlık durumu ile ilişkilidir. Mental sağlık bozuklukları, bariatrik cerrahi arayan hastalarda yaygın olabilir; ancak bu bozuklukların yaygınlığı ve cerrahi sonrası sonuçlarla ilişkisi bilinmemektedir.
## Amaç
Bariatrik cerrahi adayları ve alıcıları arasında mental sağlık bozukluklarının yaygınlığını belirlemek, cerrahi öncesi mental sağlık bozukluklarının bariatrik cerrahi sonrası sağlık sonuçlarıyla ilişkisini değerlendirmek ve cerrahi ile mental sağlık durumlarının klinik seyrinin ilişkisini incelemek.
## Veri Kaynakları
PubMed, MEDLINE (OVID üzerinden) ve PsycINFO veritabanlarında 1988 yılı Ocak'tan 2015 yılı Kasım'a kadar yayınlanan çalışmaları aradık. Çalışma kalitesi, uyarlanmış bir risk önyargısı aracı kullanılarak değerlendirildi; kanıt kalitesi, GRADE (Önerilerin Değerlendirilmesi, Geliştirilmesi ve Değerlendirilmesi) kriterlerine göre derecelendirildi.
## Bulgular
Kabul kriterlerini karşılayan 68 yayın tespit ettik: bunlardan 59'u cerrahi öncesi mental sağlık bozukluklarının yaygınlığını (65.363 hasta) ve 27'si cerrahi öncesi mental sağlık bozuklukları ile cerrahi sonrası sonuçların ilişkisini (50.182 hasta) rapor etti. Bariatrik cerrahi arayan ve uygulanan hastalarda en yaygın mental sağlık bozuklukları, rastgele etkiler tahminlerine göre depresyon (19% [95% güven aralığı, 14%-25%]) ve yeme bozukluğu (17% [95% güven aralığı, 13%-21%]) idi. Öncü mental sağlık bozuklukları ile cerrahi sonrası kilo kaybı arasındaki ilişki hakkında çelişkili kanıtlar vardı. Ne depresyon ne de yeme bozukluğu, kilo sonuçlarında tutarlı farklılıklarla ilişkili değildi. Bununla birlikte, bariatrik cerrahi, depresyonun (7 çalışma; %8-74 azalma) ve depresif semptomların şiddetinin (6 çalışma; %40-70 azalma) cerrahi sonrası oranlarında tutarlı olarak azalma ile ilişkiliydi.
## Sonuç ve Önemi
Mental sağlık bozuklukları, bariatrik cer
|
Osteositler, G-CSF ile tetiklenen HSPC mobilizasyonu sürecinde kritik bir rol oynar.
|
Kemik iliği (BM) nişi, hematopoetik kök/öncü hücre (HSPC) göçünü nishanın dışına ve dolaşım sistemine doğru düzenleyen çoklu hücre tiplerinden oluşur. Burada, osteositlerin, olgun kemikteki ana hücresel bileşenin, HSPC çıkışını düzenleyen düzenleyiciler olduğunu gösteriyoruz. Granülosit kolonizasyon faktörü (G-CSF), klinik olarak HSPCs'i hareket ettirmek için kullanılan, osteosit ağının morfolojisi ve gen ifadesinde değişikliklere neden olur, bu da osteoblastlarda değişikliklerden önce gerçekleşir. Bu hızlı yanıt, muhtemelen sempatik sinir sisteminin kontrolü altındadır, çünkü osteositler β2-adrenerjik reseptörü ifade eder ve cerrahi simpatiktezi önler. Osteositlerin hedefli imhası veya bozulmuş osteosit ağına sahip fareler, kemik iliğinde HSPCs'in benzer sayılarında sahip olsa da, G-CSF'e yanıt olarak HSPCs'i hareket ettiremezler. Bu sonuçlar birlikte, kemik iliği/kemik nişi arayüzünün kritik olarak kemik matrisinin içinden kontrol edildiğini ve bu sonuçta kemik dokularının hematopoetik işlevde önemli bir fizyolojik rol oynadığını gösteriyor.
|
CD44v6, kanser metastazını sürükleyen konstitütif ve yeniden programlanmış kanser kök hücreleriyle ilişkili değildir.
|
Kanser kök hücreleri tümör oluşumunu ve metastazını yönlendirir, ancak metastatik özelliklerin nasıl edinildiği iyi anlaşılmamıştır. Burada, tüm kolon kanser kök hücreleri (CR-Kök Hücreleri) tümör ilişkili hücreler tarafından salgılanan hepatosit büyüme faktörü (HGF), osteopontin (OPN) ve stromal türetilmiş faktör 1α (SDF-1) gibi sitokinlerin etkisiyle CD44v6'yı ifade ettiklerini gösteriyoruz. Bu sitokinler, Wnt/β-katenin yolunu etkinleştirerek CR-Kök Hücrelerinin göçünü ve metastazını teşvik eder. CD44v6(-) öncül hücreler metastatik lezyonlara neden olmaz, ancak sitokinlerle tedavi edildiğinde CD44v6'yı ifade eder ve metastatik kapasite kazanır. Önemli olan, fosfatidylinositol 3-kinaz (PI3K) inhibisyonu, özellikle CD44v6 CR-Kök Hücrelerini öldürür ve metastatik büyümeyi azaltır. Hastalık grupları arasında, düşük CD44v6 seviyeleri, hayatta kalma olasılığının artmasıyla ilişkilidir. Bu nedenle, kolon kanseri metastatik süreci, CD44v6'yı ifade eden kanser kök hücreleri tarafından başlatılır ve bu hem işlevsel bir biyomarkördür hem de terapötik bir hedef.
|
Entegre bakım, çoklu komorbiditeleri ele almak için etkisizdir.
|
## Amaç
Kronik fiziksel hastalıklar ve depresyonun entegre bakımının etkinliğini, engelli olma oranlarını azaltma ve yaşam kalitesini iyileştirme açısından değerlendirmek.
## Çalışma Tasarımı
Seattle, Washington'daki 14 birincil bakım kliniğinde çok koşullu işbirlikçi bakımın depresyon ve kötü kontrol edilmiş diyabet ve/veya koroner kalp hastalığı risk faktörleri ile karşılaştırıldığı, orta yaş ve yaşlı bireyler arasında rastgele kontrollü bir deneme.
## Katılımcılar
Diyabet veya koroner kalp hastalığı veya her ikisine sahip ve kan basıncı 140/90 mmHg'den fazla, düşük yoğunluklu lipoprotein konsantrasyonu >3.37 mmol/L, veya glikozile hemoglobin 8.5% veya daha yüksek seviyelerde ve PHQ-9 depresyon puanları ≥10 olan hastalar.
## Müdahale
12 aylık bir müdahale, diyabet ve koroner kalp hastalığı risk faktörleri için "hedefe ulaşma" programı ile depresyon için işbirlikçi bakımın entegrasyonu yoluyla depresyon, glikemik kontrol, kan basıncı ve lipit kontrolünü iyileştirmeyi amaçlamaktadır. Müdahale, diyabet ve risk faktörleri için hastalık kontrolünü izlemek ve depresyon, hiperglisemi, hipertansiyon ve hiperlipidemi için farmakoterapi sağlamak için öz yönetim desteği, hastalık kontrolü izleme ve farmakoterapi birleştirir.
## Ana Sonuç Ölçümleri
Sosyal rol engeli (Sheehan engelli ölçek), genel yaşam kalitesi derecelendirmesi ve Dünya Sağlık Örgütü engellilik değerlendirme programı (WHODAS-2) ölçekleri, günlük aktivitelerde engelleri (mobilite, kişisel bakım, ev işleri) ölçmek için kullanılır.
## Sonuçlar
214 hasta dahil edildi (106 müdahale ve 108 rutin bakım), 97 müdahale hastasında (92%) ve 92'sinde (87%) altı ayda ve 12 ayda engelli ve yaşam kalitesi ölçümleri elde edildi, ve 96 rutin bakım hastasında (89%) ve 92'sinde (85%) altı ayda ve 12 ayda. Temel değerlerden altı ve 12 ay sonra Sheehan engelli ölçekte
|
ATM ve Rad3 ile ilişkili proteinin silinmesi akut doku kaybına neden olur.
|
Gelişimsel anormallikler, kanser ve erken yaşlanma, her biri DNA hasar yanıtı (DDR) kusurlarıyla bağlantılıdır. ATR kontrol noktası düzenleyicisi mutasyonları, farelerde (pregastrasyon letalitesi) ve insanlarda (Seckel sendromu) gelişimsel kusurlar neden olur. Burada, yetişkin farelerde ATR'nin ortadan kaldırılmasının dokusal homeostaz kusurlarına ve yaşa bağlı fenotiplerin hızlı ortaya çıkmasına yol açtığını gösteriyoruz. Histolojik ve genetik analizler, ATR'nin silinmesinin sürekli hücre çoğalması gerektiren dokularda akut hücre kaybına neden olduğunu göstermektedir. Önemli olan, ATR geni çıkarma farelerindeki timik atrofiye, alopesi ve saç dökülmesinin, dokuya özgü kök ve öncül hücrelerde dramatik azalmalarla ve dokunun yenileme ve homeostatik kapasitesinin tükenmesiyle ilişkili olmasıdır. Genel olarak, bu çalışmalar, yetişkinlerde bir gelişimsel olarak önemli DDR geninin silinmesiyle azaltılan yenileyici kapasitenin, yaşa bağlı fenotiplerin erken ortaya çıkmasına yeterli olduğunu öne sürmektedir.
|
MafA fosforilasyonu, ubiquitinasyonunu artırır.
|
Maf onkoproteinleri, AP-1 süper ailesine ait b-Zip transkripsiyon faktörleridir. Gelişimsel, metabolik ve tümörjenik süreçlerde rol oynarlar. Maf proteinleri, insan çoklu mielomunun yaklaşık %50'sinde aşırı ifade edilir. Burada, Maf'ın dönüşüm aktivitesinin GSK-3 bağımlı fosforilasyona bağlı olduğunu gösteriyoruz ve GSK-3 tarafından yapılan fosforilasyonun bir proteinin onkogenik aktivitesini artırabileceğini kanıtlıyoruz. Mikroarray analizi kullanarak, GSK-3 tarafından medyasyona tabi Maf fosforilasyonu ile düzenlenen bir gen ifade alt programı tanımladık. Ayrıca, GSK-3'ün MafA'yı ardışık olarak S61, T57, T53 ve S49 kalıntılarında fosforile ettiğini, bu da proteinin ubiquitinasyonunu ve degradasyonunu indüklediğini gösteriyoruz. Tuhaf bir şekilde, bu fosforilasyon MafA'nın transkripsiyonel aktivitesini artırır, çünkü koaktivatör P/CAF'ın rekrut edilmesini sağlar. Ayrıca, P/CAF'ın MafA'yı ubiquitinasyon ve degradasyondan koruduğunu gösteriyoruz, bu da koaktivatör kompleksinin serbest bırakılmasının ardından MafA'nın polyubiquitinlenip degradasyona uğrayarak yanıtın sonlandırılmasına izin verdiğini öne sürüyor.
|
Doğum ağırlığı meme kanseri ile negatif bir ilişkisi vardır.
|
Arka plan: Gelişen kanıtlar, hamilelik öncesi deneyimin meme kanseri gelişme riskinde bir ilişki olduğunu öne sürmektedir. Potansiyel alt mekanizmalar, annenin endojen cinsel hormon ve büyüme hormonlarının miktarındaki varyasyon, germ hücre mutasyonları, kanser kök hücrelerinin oluşumu ve diğer genetik veya epigenetik olaylara dayanmaktadır. Hamilelik öncesi maruz kalmalar ve meme kanseri riski için mevcut verileri incelemiş ve nicel olarak özetlemiş olduk. YÖNTEMLER: Hamilelik öncesi faktörlerle meme kanseri riski arasındaki ilişkiyi değerlendiren çalışmaları sistematik olarak aradık. Her bir hamilelik öncesi faktörü, doğum ağırlığı, doğum boyu, ebeveynlerin doğumdaki yaşı, gebelik yaşı, dietilstilbestrol intrauterin maruziyeti, ikiz üyeliği, annenin preeklampsi veya eklampsisi ve diğer faktörler ayrı ayrı incelendi. BULGULAR: 1 Ekim 1980 ile 21 Haziran 2007 tarihleri arasında yayınlanan 57 çalışmayı belirledik. Doğum ağırlığı (relatif risk [RR] 1.15 [95% güven aralığı 1.09-1.21]), doğum boyu (1.28 [1.11-1.48]), annenin yaşı (1.13 [1.02-1.25]) ve babanın yaşı (1.12 [1.05-1.19]) ile meme kanseri riski artışı gözlemlendi. Annenin preeklampsi ve eklampsisi (0.48 [0.30-0.78]) ve ikiz üyeliği (0.93 [0.87-1.00]) ile meme kanseri riski azaldı. Gebelik yaşı (0.95 [0.71-1.26]) veya annenin dietilstilbestrol tedavisi (1.40 [0.86-2.28]) ile meme kanseri riski arasında ilişki bulunmadı. YORUM: intrauterin ortam, yetişkinlikte meme kanseri yatkınlığı gösteren kadınlara katkıda bulunur. Bu yatkınlığı yaratan intrauterin mekanizmaların açıklanması gerekmektedir.
|
MUC1-C, IκB kinaz beta ile etkileşerek NF-κB p65 sinyal yolunu aktive eder.
|
Nükleik faktör-κB (NF-κB) çeşitli insan malignanslarda, anlaşılmayan mekanizmalar tarafından sürekli olarak etkinleştirilir. MUC1 onkoproteini, çoğu insan kanserinde anormal şekilde aşırı ifade edilir ve NF-κB'ye benzer şekilde, apoptozu engeller ve dönüşümü tetikler. Bu çalışma, insan kanser hücrelerinde MUC1'in aşırı ifadesinin NF-κB p65'in sürekli etkinleşmesiyle ilişkili olduğunu gösterir. MUC1'in in vivo IKK (ikeb kinaz kompleksi) ile etkileşim gösterdiğini ve MUC1 sitoplazmik alanın IKKβ ve IKKγ ile doğrudan bağlandığını gösteriyoruz. MUC1'in hem IKKβ hem de IKKγ ile etkileşimi, IKKβ'nin etkinleşmesi ve IκBα'nın fosforilasyonu ve degradasyonu için gereklidir. Non-malignant epitel hücrelerinde yapılan çalışmalar, MUC1'in TNF-R1 kompleksiyle rekrut edildiğini ve TNFα uyarımında IKKβ-IKKγ ile etkileşim gösterdiğini ortaya koyuyor. TNFα'ya bağlı MUC1 rekrutasyonu, TRADD ve TRAF2'ye bağlıdır, ancak RIP1 ölüm alan kinazına bağlı değildir. Ayrıca, MUC1'in etkinleştirdiği IKKβ, TAK1 ve TAB2'ye bağlıdır. Bu bulgular, MUC1'in fizyolojik IKKβ etkinleşmesinde önemli olduğunu ve insan kanserlerinde bulunan MUC1'in aşırı ifadesinin IKKβ-NF-κB p65 yolunun sürekli indüklenmesine yol açtığını göstermektedir.
|
DESMOND programı yaşam tarzı sonuçları üzerinde önemli bir etkiye sahip olmadığını gösteriyor.
|
## Amaç
Yeni teşhis edilmiş tip 2 diyabetli bireyler için tek bir eğitim ve kendilik yönetimi yapılandırılmış programın faydalarının üç yıl boyunca sürdürülebilir olup olmadığını ölçmektir.
## Tasarım
Birkaç merkezde, ilk bakım düzeyinde, uygulama düzeyinde rastgeleleştirme ile üç yıllık takip bir çok merkezli kümelenmiş rastgele kontrol deneyi.
## Ayar
Birleşik Krallık'taki 13 ilk bakım sitesinde yer alan 207 genel uygulama.
## Katılımcılar
Orijinal denemenin dahil edilen 824 katılımcının 731'i takip için uyguntu. Biyomedikal veriler 604 (82.6%) ve anket verileri 513 (70.1%) katılımcıdan toplandı.
## Müdahale
Toplulukta iki eğitimli sağlık profesyoneli eğitmeni tarafından altı saatlik yapılandırılmış grup eğitimi programı, rutin bakımla karşılaştırıldığında.
## Ana Sonuç Ölçümleri
Ana sonuç, glikozile hemoglobin (HbA1c) seviyeleriydi. İkincil sonuçlar kan basıncı, vücut ağırlığı, kan lipit seviyeleri, sigara içme durumu, fiziksel aktivite, yaşam kalitesi, hastalık inançları, depresyon, diyabetin duygusal etkisi ve ilaç kullanımıydı.
## Sonuçlar
Üç yıl sonra HbA1c seviyeleri her iki grupta da düşmüştü. Başlangıç ve küme ayarlamaları yapıldıktan sonra fark anlamlı değildi (-0.02, %95 güven aralığı -0.22 ile 0.17). Gruplar biyomedikal ve yaşam tarzı sonuçlarında ve ilaç kullanımında farklılık göstermedi. Müdahale grubunda, 12. ayda görülen beş sağlık inancından dörünün üzerinde önemli faydalar üç yıl boyunca sürdürüldü (P<0.01). Depresyon puanları ve yaşam kalitesi üç yıl sonra farklılık göstermedi.
## Sonuç
Yeni teşhis edilmiş tip 2 diyabetli bireyler için tek bir program, üç yıl sonra biyomedikal veya yaşam tarzı sonuçlarında fark göstermesine rağmen, bazı hastalık inançlarında sürdürülebilir iyileştirmeler gösterdi.
## Deneme Kayıt
Current Controlled Trials ISRCTN17844016.
|
Alirocumab tedavisi, apo(a) fraksiyonel temizleme oranını azaltır.
|
## Arka Plan
Alirocumab, proprotein convertase subtilisin/kexin tip 9 (PCSK9) için bir monoklonal antikor, plazma düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol ve apolipoprotein B100 (apoB) seviyelerini düşürür. Fare ve hücre çalışmaları, LDL azaltmasının PCSK9 inhibitörleri tarafından sağlandığını ve bu inhibitörlerin insan lipoprotein metabolizması üzerindeki etkilerinin karakterize edilmediğini ortaya koymuştur. Özellikle, PCSK9 inhibitörlerinin çok düşük yoğunluklu lipoprotein (VLDL) veya ara yoğunluklu lipoprotein (IDL) metabolizmasını etkilediği bilinmemektedir. PCSK9 inhibisyonu ayrıca plazma lipoprotein (a) seviyelerinde azalmaya da neden olur. Plazma Lp(a) seviyelerinin düzenlenmesi, özellikle LDL reseptörlerinin Lp(a) temizlenmesindeki rolü, iyi tanımlanmamıştır ve alirocumab'ın insanlarda Lp(a) seviyelerini düşürdüğüne dair mekanizmik çalışmalar henüz yayınlanmamıştır.
## Yöntemler
On sekiz (10 kadın, 8 erkek) katılımcı, iki dönemli, plasebo kontrollü bir çalışmada yer aldı. Katılımcılar, 2 hafta aralıklarla 2 doz plasebo aldıktan sonra, 2 hafta aralıklarla 5 doz 150 mg alirocumab aldı. Her dönemin sonunda, apoB ve apo(a) için fraksiyonel temizleme oranları (FCR'ler) ve üretim oranları (PR'ler) belirlendi. On katılımcıda, postprandiyal trigliserid ve apoB48 seviyeleri ölçüldü.
## Bulgular
Alirocumab, ultracentrifüjle ayrılmış LDL-C'yi %55,1, LDL-apoB'yi %56,3 ve plazma Lp(a)'yı %18,7 oranında azalttı. LDL-apoB'deki düşüş, LDL-apoB FCR'nin %80,4 artması ve LDL-apoB PR'nin %23,9 azalması nedeniyle gerçekleşti. Sonuncusu, IDL-apoB FCR'nin %46,1 artmasına ve IDL'den LDL'ye dönüşümün %27,2 azalmasına bağlıydı. Apo(a) FCR
|
Rhesus maymunlarında, günlük altçene içi enjeksiyonlar, rektal yolla bulaşan simian-insan bağışıklık yetmezliği virüsüne karşı koruma sağlar.
|
ARKA PLANDA Etkili bir aşı olmaması nedeniyle HIV küresel olarak yayılmaya devam etmektedir, bu da virüsün yayılmasını sınırlamak için yeni stratejilere ihtiyaç duyulduğunu vurgulamaktadır. Antiretroviral ilaçlarla önlem öncesi tedavi (PrEP), yüksek etkili ve ekonomik olarak uygun PrEP modları belirlenirse etkili bir müdahale stratejisi olabileceğini kanıtlayabilir. Biz, insan bulaşımını yakından taklit eden bir maymun modelinde artan antiviral aktiviteye sahip günlük ve aralıklı PrEP rejimlerini değerlendirdik. YÖNTEM VE BULGULAR Bir tekrarlı bulaşım maymun modeli kullandık ve 14 haftada bir rektal virüs zorlamaları yaptık. Üç ilaç tedavisi, her biri farklı altı maymun grubuna günde bir kez verildi. Grup 1, insan dozuna eşdeğer emtricitabine (FTC) altından subkütan olarak tedavi edildi, grup 2, insan dozuna eşdeğer hem FTC hem de tenofovir disoproxil fumarat (TDF) ağız yoluyla aldı ve grup 3, FTC'nin insan dozuna benzer ve tenofovir'in daha yüksek bir dozunu altından subkütan olarak alan benzer bir doz aldı. Bir dördüncü grupta, altı maymun (grup 4), her haftaki virüs zorlamasından önce ve sonra 2 saatlik bir aralıkla grup 3'e benzer bir PrEP rejimi aralıklı olarak aldı. Sonuçlar, herhangi bir ilaç tedavisi almayan 18 kontrol maymunun sonuçlarıyla karşılaştırıldı. Grup 1 ve 2'de tedavi edilen maymunların enfeksiyon riski, tedavi almayan maymunlara göre 3,8 ve 7,8 kat daha düşüktü (p = 0,02 ve p = 0,008, sırasıyla). Grup 3'teki altı maymun tamamen korunmuştu. Kırılma enfeksiyonları, akut viremiyi azalttı; iki hayvanın ilaç direnci görüldü. Grup 4'teki altı maymun, aralıklı PrEP aldığında tamamen korunmuştu. SONUÇLAR Bu model, tek ilaçlarla günlük PrEP'nin koruyucu olabileceğini, ancak koruma düzeyini artırmak için antiretroviral ilaçların bir kombinasyonunun gerekebileceğini öne sürmektedir. Kısa ama güçlü aralıklı PrEP, bu SHIV
|
Rac1 homologu CED-10'un etkinleştirilmesi, SRGP-1 mutasyonu olan Caenorhabditis elegans'ta canlı hücreleri öldürür.
|
Çok hücreli hayvanlar vücutlarında ölmekte olan hücreleri hızla temizler. Bu hücre temizleme süreçlerini düzenleyen birçok yol evrim boyunca korunmuştur. Burada, *srgp-1* geninin hem *Caenorhabditis elegans* hem de memeliler hücrelerinde hücre temizlemesini düzenleyen negatif bir düzenleyici olduğunu belirtiyoruz. *srgp-1* fonksiyonunun kaybı, apoptotik hücrelerin yutulmasını iyileştirirken, *srgp-1* aşırı ifadesi, apoptotik hücre cesetlerinin temizlenmesini engeller. Gösteriyoruz ki *SRGP-1*, yutan hücrelerde işlev görür ve *CED-10* (Rac1) için bir GTPaz aktivasyon proteini (GAP) olarak işlev görür. İlginç bir şekilde, *srgp-1* fonksiyonunun kaybı, sadece zaten ölen hücrelerin temizlenmesini değil, aynı zamanda alt ölümcül apoptotik, nekrotik veya sitotoksik yaralanmalar yoluyla ölümün eşiğine getirilen hücrelerin de temizlenmesini teşvik eder. Buna karşılık, bozulmuş yutma, hasar görmüş hücrelerin temizlenmesini engeller ve uzun vadeli hayatta artışı sağlar. Öneriyoruz ki *C. elegans*, dokudaki uygunsuz hücreleri tanımlamak ve temizlemek için bir ilkel ama evrimsel olarak korunmuş tarama mekanizması olarak yutma makinesini kullanır.
|
β1/Ketel, mikrotubülleri bağlayabilir.
|
P446L mutasyonu olan Drosophila importin-beta (P446L-imp-beta), dominant negatif bir şekilde nükleer zar (NE) montajını engelleyen bir protein olarak raporlanmıştır. P446L-imp-beta'nın çalışma mekanizmasını açıklarken, Sepharose topları üzerinde in vitro NE montajını incelemiş olduk. Drosophila embriyosu ekstraktları, Ran ile kaplanmış Sepharose topları üzerinde NE montajını desteklerken, P446L-imp-beta'nın ekstraktlara eklenmesiyle NE montajı gerçekleşmez. Ayrıca, importin-beta ile kaplanmış toplar üzerinde de bir NE oluşur. Şaşırtıcı bir şekilde, P446L-imp-beta, Sepharose toplarına bağlandığında, normal importin-beta kadar verimli bir şekilde NE vesiküllerini çeker. P446L-imp-beta'nın davranışındaki bu tutarsızlık, mikrotüb (MT) bağlama yeteneğinin, normal importin-beta'ya kıyasla arttığı ile ilgilidir. Normal importin-beta, MT'lere bağlanabilir ve RanGTP ile etkileşime girdiğinde bağlanma azalırken, P446L-imp-beta, RanGTP ile MT'lerden kaldırılamaz. P446L-imp-beta, normal importin-beta gibi, mitozun sonunda NE montajında gerekli olduğu bilinen bazı tipteki nucleoporinler ile bağlanır. Görünüşe göre, P446L-imp-beta'nın NE montajını engellemesi etkisi, bazı NE montajında gerekli olan nucleoporinleri MT'lere bağlayarak onları engellemesinden kaynaklanmaktadır.
|
Kanser ile ilişkili fibroblastlar (CAFs), kanser hücreleriyle etkileşime girerek CAFların oluşumunu ve aktivasyonunu aracılık eder.
|
Kanserler karmaşık dokusal ortamlarda gelişir ve bu ortamlardan sürekli büyüme, istilâ ve metastaz için bağımlıdır. Tümör hücrelerinden farklı olarak, tümör mikro ortamı (TME) içindeki stromal hücre türleri genetik olarak kararlıdır ve bu nedenle direnç ve tümör tekrarı riski daha az olan çekici bir tedavi hedefi oluştururlar. Bununla birlikte, özellikle pro-tumorjenik TME'yi bozmak zorlu bir görevdir, çünkü TME hem tümörjeniz için hem de ters etkiler yaratma kapasitesine sahiptir. Ayrıca, birçok çalışma mikro ortamın tümör hücrelerini normalleştirebileceğini göstermiştir, bu da stromal hücrelerin yeniden eğitilmesinin, hedeflenen imha yerine, kanseri tedavi etmek için etkili bir strateji olabileceğini öne sürmektedir. Burada, tümör ilerlemesinin ve metastazın belirli aşamalarında TME'nin çelişkili rollerini ve son zamanlarda TME içindeki stromal hücreleri anti-tumorjenik etkiler yaratacak şekilde yeniden eğitmeye yönelik tedavi girişimlerini tartışıyoruz.
|
Kalsiyum iyonlarının döngüsü, UCP1'e bağlı olmayan termojenik bir mekanizma.
|
Uncoupling protein 1 (UCP1), kahverengi yağda kışa dayanmayan termogenezde merkezi bir rol oynar; ancak, bej yağdaki rolü hala belirsizdir. Burada, bej yağda UCP1'e bağlı olmayan güçlü bir termogenez mekanizması rapor ediyoruz. Bu mekanizma, sarco/endoplazmik retikülum kalsiyum-ATPaz 2b (SERCA2b) ve ryanodine reseptörü 2 (RyR2) tarafından artırılan ATP'ye bağlı kalsiyum döngüsünü içerir. SERCA2b'nin inhibisyonu, insanlarda ve farelerde, ayrıca domuzlarda UCP1'e bağlı olmayan bej yağ termogenezini bozar. Öte yandan, α1 ve/veya β3 adrenergik reseptörlerin etkinleştirilmesi veya SERCA2b-RyR2 yolunun uyarıcı etkileri, bej adipositlerde UCP1'e bağlı olmayan termogenezleri uyarır. UCP1'in yokluğunda, bej yağ dinamik olarak glikozu artırılmış glikoliz, tricarboxilik asit metabolizması ve piruvat dehidrojenaz aktivitesi yoluyla ATP'ye bağlı termogenez için kullanır; bu nedenle, bej yağ, vücut ağırlığı kaybı bağımsız olarak glikoz toleransını iyileştiren bir 'glikoz emici' olarak işlev görür. Çalışmamız, bej yağın kalsiyum döngüsü yoluyla enerji homeostazını kontrol eden kanonsel olmayan bir termogenez mekanizmasını ortaya çıkarıyor.
|
Kırıkların zirve sıklığı, erken ergenlik dönemindeki büyüme patlamasında gerçekleşir.
|
ÇOCUKLARDA DISTAL KÖPÜK KEMİK KIRIKLARININ ORANINDAKİ DEĞİŞİM
Distal ön kol kırıklarının çocuklarda zirve zamanı, ergenlik büyüme patlamasının zamanı etrafında gerçekleşir, muhtemelen fiziksel aktivite bu geçici kemik kütlesi eksikliği nedeniyle artar ve maksimum kemik büyümesi sırasında kalsiyum talebi artar. Fiziksel aktivite veya diyet değişiklikleri, bu nedenle, ön kol kırığı riskini etkileyebilir.
HEDEF, YÖNTEM, VE HASTALAR
Rochester, Minnesota'daki nüfusa dayalı bir çalışma, 1969-1971, 1979-1981, 1989-1991 ve 1999-2001 yılları arasında distal ön kol kırıkları olan 35 yaşın altındaki bireyler arasında.
Ana Çıktı Ölçümü
Dört zaman dilimi için tahmin edilen distal ön kol kırıklarının yıllık yaş ve cinsiyet ayarlanmış oranları.
SONUÇLAR
Benzer şekilde yaş ve cinsiyet ayarlanmış yıllık oranlar, 1969-1971'den 1979-1981'e ve 1989-1991'e kadar 263.3 (güven aralığı [GR], 231.1-295.4) ile 322.3 (GR, 285.3-359.4) olarak artarken, 1999-2001'de 372.9 (GR, 339.1-406.7) ile düzeldi. Yaş ayarlanmış oranlar, 1999-2001'de 1969-1971'e kıyasla erkeklerde %32 (409.4 [GR, 359.9-459.0] vs 309.4 [GR, 259.3-359.5]; P=0.01) ve kadınlarda %56 (334.3 [GR, 288.6-380.1
|
Pioneer faktörü OCT3/4'ün büyük kromatin yeniden yapılandırma faktörleri ile bilinen bir etkileşimi yoktur.
|
Oct4, iyi bilinen bir transkripsiyon faktörü, kök hücre kendi yenilenmesi, çoklu potansiyellik ve somatik hücre yeniden programlamada temel roller oynar. Bununla birlikte, Oct4'ün kritik düzenleyici faaliyetlerini belirleyen Oct4 ile ilişkili protein kompleksleri ve içsel protein-protein etkileşimleri hakkında sınırlı bilgi mevcuttur. Burada, fare embriyosel kök hücrelerde (mESCs) Oct4 protein komplekslerini saflaştırmak için geliştirilmiş bir bağlılık saflaştırma yaklaşımı ve kütle spektrometresi kullandık ve mESCs'nin kendi yenilenmesi ve çoklu potansiyelliği için önemli birçok yeni Oct4 ortağı keşfettik. Önemli olan, Oct4'ün çoklu kromatin değiştirme kompleksleriyle ilişkili olduğunu bulmak, bu komplekslerin kök hücre bakımı ve somatik hücre yeniden programlamada bilinen ve yeni kanıtlanmış işlevsel önemi vardır. Çalışmamız, genetik ve epigenetik düzenlemenin kök hücre çoklu potansiyelliği üzerindeki sağlam bir biyokimyasal temel oluşturur ve alternatif faktör temelli yeniden programlama stratejilerini keşfetmek için bir çerçeve sağlar.
|
Folat eksikliği, homocistein kan seviyelerini artırır.
|
ARKA PLAN Düşük serum homocistein seviyelerini folik asit ile düşürmek, iskemik kalp hastalığı nedeniyle meydana gelen ölüm oranlarını azaltması beklenmektedir. Homocistein azaltımı, 1 mg/gün dozunda folik asit ile maksimum olduğu bilinmektedir, ancak daha düşük dozların (gıda zenginleştirme ile ilgili) etkisi net değildir. YÖNTEMLER 151 iskemik kalp hastalığı olan hastayı, 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 ve 1.0 mg/gün dozlarında folik asit veya plasebo alımına rastgele ayırdık. Açlık kan örnekleri, serum homocistein ve serum folat analizi için başlangıçta, takviyenin 3 ay sonra ve folik asit kullanımının durdurulmasının 3 ay sonra alındı. SONUÇLAR Serum homocistein seviyesi, artan folik asit dozu ile azaldı, maksimum 0.8 mg/gün folik asit dozunda, plasebo ile karşılaştırıldığında homocistein azaltımı (23%) 2.7 mikromol/L'ye ulaştı, bu da 1 mg/gün ve üzeri folik asit dozlarının bilinen etkisine benzer. Kişinin başlangıçtaki serum homocistein seviyesi ne kadar yüksek olursa, folik asite verdiği yanıt da o kadar büyük olur, ancak başlangıç seviyesine bakılmaksızın istatistiksel olarak anlamlı azalmalar görüldü. Serum folat seviyesi, her 0.1 mg folik asit için yaklaşık doğrusal olarak (5.5 nmol/L) arttı. Plasebo grubunda, zaman içinde serum homocistein seviyelerindeki dalgalanmalar, folik asit etkisine kıyasla büyük olduğu için, bireyin azaltımını izlemek pratik değildir. SONUÇLAR 0.8 mg/gün folik asit dozu, popülasyondaki homocistein seviyelerinin aralığında maksimum serum homocistein seviyesi azaltımını sağlamak için gerekli gibi görünüyor. Mevcut ABD gıda zenginleştirme seviyeleri, elde edilebilir homocistein azaltımının sadece küçük bir kısmını sağlayacaktır.
|
Migren ile aura, iskemik felçle ilişkilidir.
|
## Amaç
Migren ve kardiyovasküler hastalık, özellikle inme, miokard enfarktüsü ve kardiyovasküler hastalık nedeniyle ölüm arasındaki ilişkiyi değerlendirmek.
## Çalışma Tasarımı
Sistematik inceleme ve meta-analiz.
## Veri Kaynakları
Elektronik veritabanları (PubMed, Embase, Cochrane Kütüphanesi) ve Ocak 2009'a kadar yayınlanan dahil edilen çalışmaların ve incelemelerin referans listelerini içeren kaynaklar.
## Seçme Kriterleri
Migren veya belirli migren alt tipleri ile kardiyovasküler hastalık arasındaki ilişkiyi araştıran vaka-kontrol ve kohort çalışmaları.
## İnceleme Yöntemleri
İki araştırmacı, belirlenen çalışmaların uygunluğunu iki aşamalı bir yaklaşımla bağımsız olarak değerlendirdi. Uyuşmazlıklar konsensüsle çözüldü. Migren ve kardiyovasküler hastalık kategorilerine göre çalışmalar gruplandırıldı.
## Veri Çıkarımı
İki araştırmacı verileri çıkardı. Toplu göreceli riskler ve %95 güven aralıkları hesaplandı.
## Sonuçlar
Çalışmalar, katılımcı özellikleri ve kardiyovasküler hastalık tanımı açısından heterojenlik gösterdi. Dokuz çalışma, herhangi bir migren ile iskemik inme arasındaki ilişkiyi (toplu göreceli risk 1.73, %95 güven aralığı 1.31-2.29) inceledi. Ek analizler, migren ile aura belirtileri olan kişiler arasında (2.16, 1.53-3.03) migren olmadan aura belirtileri olan kişiler (1.23, 0.90-1.69; aura durumu için meta-regresyon P=0.02) arasında anlamlı olarak daha yüksek bir risk olduğunu gösterdi. Ayrıca sonuçlar, kadınlarda (2.08, 1.13-3.84) erkeklere (1.37, 0.89-2.11) göre daha yüksek bir risk olduğunu öne sürüyor. 45 yaşın altındaki yaş, sigara içme ve oral kontraseptif kullanımı riski daha da artırdı. Sekiz çalışma, migren ile miokard enfarktüsü (1.12, 0.95-1.32) arasındaki ilişkiyi ve beş
|
Gen düzenleyici bölgelerdeki dizin korunumu, korunmuş işlevsellik için zayıf bir tahmincidir.
|
Memelilerin radyasyonu, genomun nonsenkromik bölgelerinde hızlı değişikliklerle eşleşti, ancak memelilerde düzenleyici evrim hakkında kapsamlı bir anlayışımız yok. Burada, 20 memeli türünden altı farklı sırada karaciğerde aktif olan promotör ve düzenleyicilerin evrimini izliyoruz, H3K27 asetilasyonu ve H3K4 trimetilasyonu genomik zenginliğinin profilini çıkararak. Rapor ediyoruz ki, düzenleyici elementlerin hızlı evrimi memelilerin genomlarının evrensel bir özelliğidir. En son evrimleşen düzenleyicilerin çoğu, atasal DNA'nın yeniden kullanımı ile ortaya çıkar, tekrarlayıcı öğelerin tür-özgü genişlemeleri değil. Buna karşılık, karaciğer promotörlerinin çoğu, bu türler arasında kısmen veya tamamen korunmuştur. Verilerimiz ayrıca, son zamanlarda evrimleşen düzenleyicilerin pozitif seçilim altında olan genlerle ilişkili olabileceğini de ortaya koyuyor, bu yaklaşımın genomik dizilerde düzenleyici uyarlamaları belirlemedeki gücünü gösteriyor. Bu sonuçlar, memelilerin düzenleyici evrimini destekleyen fonksiyonel genetik temeller hakkında önemli içgörüler sunuyor.
|
MafA fosforilasyonu, ubiquitinasyonunu azaltır.
|
Maf onkoproteinleri, AP-1 süper ailesine ait b-Zip transkripsiyon faktörleridir. Gelişimsel, metabolik ve tümörjenik süreçlerde rol oynarlar. Maf proteinleri, insan çoklu mielomunun yaklaşık %50'sinde aşırı ifade edilir. Burada, Maf'ın dönüşüm aktivitesinin GSK-3 bağımlı fosforilasyona bağlı olduğunu gösteriyoruz ve GSK-3 tarafından yapılan fosforilasyonun bir proteinin onkogenik aktivitesini artırabileceğini kanıtlıyoruz. Mikroarray analizi kullanarak, GSK-3 tarafından medyasyona tabi Maf fosforilasyonu ile düzenlenen bir gen ifade alt programı tanımladık. Ayrıca, GSK-3'ün MafA'yı ardışık olarak S61, T57, T53 ve S49 kalıntılarında fosforile ettiğini, bu da proteinin ubiquitinasyonunu ve degradasyonunu indüklediğini gösteriyoruz. Tuhaf bir şekilde, bu fosforilasyon MafA'nın transkripsiyonel aktivitesini artırır, çünkü koaktivatör P/CAF'ın rekrut edilmesini sağlar. Ayrıca, P/CAF'ın MafA'yı ubiquitinasyon ve degradasyondan koruduğunu gösteriyoruz, bu da koaktivatör kompleksinin serbest bırakılmasının ardından MafA'nın polyubiquitinlenip degradasyona uğrayarak yanıtın sonlandırılmasına izin verdiğini öne sürüyor.
|
β-yüzey açılması, pleurotolizin por oluşumu sırasında gerçekleşir.
|
Membran saldırı kompleksi/perforin benzeri (MACPF) proteinler, por oluşturma proteinlerinin en büyük süper ailesini oluşturur ve bağışıklık ve patogenezde kritik roller oynar. Solunabilir monomerler, konformasyonel geçişler yoluyla büyük membran porlarına toplanır ve bu geçişler hala yapısal ve mekanizmik olarak karakterize edilmemiştir. Burada, 11 Å çözünürlükte kriyo elektron mikroskopisi (kriyo-EM) yapısının yanı sıra her iki bileşenin (lipid bağlayan PlyA proteini ve por oluşturma MACPF bileşeni PlyB) kristal yapılarını sunuyoruz. Bu veriler, 13 katlı, 80 Å çapında ve 100 Å yüksekliğinde bir por açıklıyor. Her alt birim, PlyB molekülü üzerine bir membran bağlı PlyA dimeri içerir. EM haritasının çözünürlüğü ve biyofiziksel ve hesaplamalı deneyler, MACPF por birleştirmesindeki alt alanların güvenli atanmasını sağladı. PlyB'deki ana konformasyonel değişiklikler, MACPF alanındaki bükülmüş ve çarpık merkezi β-sayfanın yaklaşık 70° açılmasıdır, bu da iki α-heliks bölgesini (TMH1 ve TMH2) transmembran β-saçları (TMH1 ve TMH2) olarak dışarı çıkarır ve yeniden katlar. Üç farklı disülfit bağ tuzağında tutulan hazır por ara yapılarını belirledik. Bu verileri moleküler modelleme ve esnek uydurma ile analiz ederek, β-sayfanın açılması için olası bir trajektori oluşturduk. Sonuçlar, MACPF konformasyonel değişikliğinin, bir korunmuş heliks-döndürme-heliks motifinin TMH2'nin üstüne etkileşiminin bozulması ile tetiklendiğini öne sürüyor. Serbest bırakıldıktan sonra, transmembran bölgelerin β-saçları oluşturmak için üstten aşağıya zıplayan hidrojen bağlarının arka arkaya bağlanmasıyla bir por oluşturduklarını öneriyoruz. MACPF alanındaki ara yapılar, solunabilir monomerden por'a geçiş için bir yapısal paradigm sağlar ve bu, süper ailenin tamamında korunmuş olabilir. TMH2 bölgesi, her iki TMH kümesinin serbest bırakılmasında kritik olduğu için, bu bölgenin doğal MACPF işlevi inhibitörleri tarafından hedeflenmesinin nedenini
|
GATA3, kemik iliği hematopoietik kök hücrelerinin hücre döngüsü ilerlemesini düzenler.
|
Kan hücrelerinin ömür boyu üretimi için kritik bir özellik olan hematopoietik kök hücre (HSC) istirahatini korumak, hayati önem taşır. Yüksek oranda zenginleştirilmiş uzun süreli yeniden kolonize edebilen HSC havuzunun (Lin(-)Sca1(+)c-Kit(hi)CD150(+)CD48(-)) yaklaşık %75'i istirahat halindedir, sadece küçük bir LT-HSC yüzdesi döngüdedir. Transkripsiyon faktörü GATA-3, timusta birden fazla aşamada T hücre gelişimi ve periferik organlarda Th2 farklılaşmasında hayati bir rol oynar. GATA-3'ün HSC'lerde ifade edildiği iyi belgelenmiştir, ancak herhangi bir pre-timik öncül hücrede GATA-3'ün rolü henüz kurulmamıştır. Bu çalışmada, Gata3 geni silinmiş farelerin daha az uzun süreli yeniden kolonize edebilen HSC ürettiğini ve Gata3 geni silinmiş LT-HSC'lerin daha azının döngüde olduğunu gösteriyoruz. Ayrıca, Gata3 geni silinmiş hematopoietik öncül hücreler, 5-fluorourasil ile indüklenen myelosupresyon sonrası artan döngü durumuna giremezler. Bu nedenle, GATA-3, normal sayıda LT-HSC'lerin korunması ve bunların hücre döngüsüne girmesi için gereklidir.
|
Hücre saatleri, NIH 3T3 hücrelerinde mitoz zamanlamasını tahmin etmez.
|
Vücut dokusu veya organizma düzeyinde günlük senkronize hücre bölünme ritimleri birçok türde gözlemlenmektedir ve bu, sirkadiyen saat ve hücre döngüsü osilatörlerinin bağlantılı olduğunu düşündürmektedir. Memeliler için, bilinen mekanik etkileşimler olmasına rağmen, bu tür bağlantının saat ve hücre döngüsü ilerlemesine ve dolayısıyla biyolojik önemine etkisi anlaşılmamıştır. Özellikle, tek hücre düzeyindeki hücre bölünmesinin zaman organizasyonu, dokuda bu günlük ritmi nasıl ürettiğini bilmiyoruz. Burada, çoğalmakta olan fareli fibroblastlarda bu soruya cevap vermek için çokspektral canlı hücre görüntülemesi, hesaplama yöntemleri ve matematiksel modelleme kullanıyoruz. Gösteriyoruz ki, eşzamanlaşmamış hücrelerde hücre döngüsü ve sirkadiyen saat sağlam bir şekilde 1:1 oranında birbirlerine kilitlenir, böylece genişleyen bir hücre popülasyonda iki osilatör ortak bir frekansta senkronize bir şekilde salınır. Dexametazonla indüklenen senkronizasyon, ek saat durumlarını ortaya çıkarır. Düşük dönem kilitlenmiş durumun yanı sıra, önemli ölçüde daha uzun dönemli saat durumları olarak ayrı ayrı var olan belirgin durumlar da vardır. Hücreler, dexametazon senkronizasyonu sonrası bu durumlara geçer. Tek hücre düzeyinde saate kilitlenme yoluyla hücre bölünmesinin zamanlaması, özellikle de düzensiz sirkadiyen fonksiyonun birçok hastalığın patogenezine giderek daha fazla bağlandığı göz önüne alındığında önemli sonuçlar doğurmaktadır.
|
Pyridostatin, BRCA2 eksik hücrelerde telomer kırılganlığını azaltır.
|
G-dörtgenler (G4'ler) oluşturan genomik diziler, telomerler de dahil, doğal replikasyon kolu bariyerlerini temsil eder. Duraklayan replikasyon kolları, homolog rekombinasyon (HR) ile istikrarlı hale getirilebilir ve yeniden başlatılabilir, aynı zamanda da çöken kollardan kaynaklanan DNA çift iplikli kırıkları (DSBK'lar) onarır. Daha önce, HR'nin telomere replikasyonunu kolaylaştırdığını gösterdik. Burada, HR'siz hücrelerde guanin zengin (G-zengin) telomerik tekrarların replikasyon verimliliğinin önemli ölçüde azaldığını gösteriyoruz. BRCA2 eksik hücrelerde pyridostatin (PDS) gibi G4'leri kararlı hale getiren bir bileşik ile tedavi, telomerin kırılganlığını artırır, bu da G4 oluşumunun telomer istikrarsızlığına yol açtığını düşündürmektedir. Dikkat çekici bir şekilde, PDS, HR bozuk hücrelerin çoğalmasını azaltarak, DSBK'ların birikmesine, kontrol noktasının etkinleşmesine ve düzenlenmemiş G2/M ilerlemesine neden olur ve aynı zamanda HR eksikliğinin içsel replikasyon kusurunu artırır. PDS toksisitesi, 53BP1 veya REV7 kaybı yoluyla olaparib direnci edinen HR bozuk hücrelere de uzanır. Bu sonuçlar, G4'leri kararlı hale getiren ilaçların, özellikle de PARP inhibisyonu direncine sahip hücreleri ve tümörleri seçici olarak ortadan kaldırma potansiyeline sahip olduğunu vurgulamaktadır.
|
Ethanol stresi, bakterilerde PSP ifadesini artırır.
|
Biyolojide adaptasyonun genetik temeli anlamak merkezi bir sorundur. Bununla birlikte, alt yatan moleküler mekanizmaları ortaya çıkarmak zorlu olmuştur, çünkü fitness değişiklikleri birçok yolun bozulmasından kaynaklanabilir ve bunların her biri nispeten az katkıda bulunabilir. Bu sorunu ele almak için deneysel/bilgisayarlı bir çerçeve geliştirdik ve bunu Escherichia coli'de etanol toleransının genetik temeli anlamak için kullandık. Fitness profillemesi kullanarak, etanol maruziyeti bağlamında tek lokus bozulmalarının sonuçlarını ölçtük. Daha sonra, modül düzeyinde bir bilgisayar analizi kullanarak, katkıda bulunan lokisleri hücresel süreçlere ve düzenleyici yollara (örneğin osmoregülasyon ve hücre duvar biyogenez) düzenlemenin önemli ölçüde etanol toleransını etkilediğini ortaya çıkardık. Şaşırtıcı bir şekilde, adaptasyonun baskın bir bileşeni, içsel etanol bozulma ve asimilasyonunu artıran metabolik yeniden yapılandırmayı içerir. Laboratuvar evrimleşmiş etanol toleranslı suşların fenotipik ve metabolomik analizini yaparak, doğal olarak erişilebilir etanol tolerans yollarını inceledik. Dikkat çekici bir şekilde, bu laboratuvar evrimleşmiş suşlar, büyük ölçüde, fitness manzarasının kabaca araştırılmasından çıkarılan adaptif yolları takip etmektedir.
|
Çevresel faktörler meme kanseri gelişimini etkileyebilir.
|
## Arka Plan
Memelenk bilgi, düşük penetrasyonlu genetik duyarlılık polimorfizmlerinin ve çevresel faktörlerin (memeli, davranışsal ve antropometrik meme kanseri risk faktörleri) kombine etkilerine dair sınırlıdır. Gen-çevre etkileşimlerine dair kanıtları test etmek için, büyük bir İngiltere ileri görüşlü çalışmada meme kanseri gelişen 7610 kadın ve hastalığa sahip olmayan 10.196 kontrol arasında genotipik göreceli riskleri karşılaştırdık.
## Yöntemler
Çevresel risk faktörlerinin etkilerini incelemek için 12 polimorfizm (FGFR2-rs2981582, TNRC9-rs3803662, 2q35-rs13387042, MAP3K1-rs889312, 8q24-rs13281615, 2p-rs4666451, 5p12-rs981782, CASP8-rs1045485, LSP1-rs3817198, 5q-rs30099, TGFB1-rs1982073 ve ATM-rs1800054) ile on bilinen çevresel risk faktörü (menarşe yaşı, doğum sayısı, ilk doğum yaşı, emzirme, menopoz durumu, menopoz yaşı, hormon değiştirme terapisi kullanımı, vücut kitle indeksi, boy ve alkol tüketimi) arasındaki ilişkileri inceledik.
## Bulgular
Çoklu testten sonra, 120 karşılaştırmada herhangi bir gen-çevre etkileşimi için anlamlı kanıt bulunmadı. Önceki önerilere karşıt olarak, hormon değiştirme terapisi kullanımının genotipik göreceli riskleri üzerinde önemli bir etkisi olmadığı görüldü, ne genel olarak ne de östrojen reseptörü pozitif hastalık için. 12 polimorfizmden sadece biri diğer on risk faktörüyle korelasyon gösterdi: MAP3K1-rs889312 yüksek risk C aleli taşıyıcıları, taşıyıcılara kıyasla anlamlı olarak daha kısa (ortalama boy 162.4 cm [95% güven aralığı
|
Hedef konteyner limanı geçiş hacmi (CPT), hava trafiği sevkiyatlarında dengue virüsü (DENV-1) yayılımıyla negatif olarak ilişkilidir.
|
## Arka Plan
Aedes aegypti, dengue virüslerinin ana taşıyıcısı, genellikle evlerde kullanılan su depolama kaplarında çoğalır ve yoğun kentsel alanlarda bile yüksek sayılarda bulunur. Dengue ateşinin patlak vermesinin insan nüfus yoğunluğu ve musluk suyu eksikliği arasındaki etkileşimi analiz ettik ve en yüksek risk altındaki coğrafi alanları belirlemek amacıyla çalışmamızı yönlendirdik.
## Yöntem ve Bulgular
Vietnam'da 75.000 coğrafi referanslı hanenin bir nüfusunda, iki epidemide, dengue hastane kabullerine dayalı birey düzeyinde bir kohort çalışması gerçekleştirdik (n = 3.013). Bulgularımızı doğrulamak için mekansal-zaman taraması istatistikleri ve matematiksel modeller uyguladık. Dengue patlaklarına yatkın kritik insan nüfus yoğunluğu aralığını, yaklaşık 3.000 ila 7.000 kişi/km² olarak belirledik. Çalışma alanımızda bu nüfus yoğunluğu, köyler ve bazı yarı kentsel alanlar için tipikti. Taraması istatistikleri, yüksek nüfus yoğunluğu veya yeterli su tedariki olan alanların ciddi patlaklar yaşamadığını gösterdi. Dengue riski, kırsal alanlarda kentsel alanlardan daha yüksekti ve büyük ölçüde musluk suyu eksikliğiyle açıklanıyordu, ve insan nüfus yoğunluğu daha sık kritik aralıkta bulunuyordu. Matematiksel modelleme, alan düzeyindeki vektör/konak oranları hakkındaki basit varsayımların patlakların oluşmasını açıklayabileceğini öne sürüyor.
## Sonuç
Kırsal alanlar, en azından şehirlerden aynı ölçüde dengue ateşinin yayılmasına katkıda bulunabilir. Dengue bulaşımını kritik derecede etkileyen insan nüfus yoğunluğundaki alanlarda su tedarikini ve vektör kontrolünü iyileştirmek, kontrol çabalarının verimliliğini artırabilir. Lütfen makalenin sonundaki Editörlerin Özeti'ne bakın.
|
Antimikrobiyal ajanlar, antimikrobiyal kullanımın baskısı nedeniyle daha etkilidir.
|
Antibiyotiklerin aşırı kullanımı tek neden değildir ve kullanımını azaltmak tek çözüm değildir. Antimikrobiyal direncin uyarı işaretleri, antimikrobiyal zırhın çatlakları, geçen yüzyılın ortalarına doğru ortaya çıkmaya başladı ve 1990'lara gelindiğinde, klinik tıptaki aşırı veya uygunsuz antibiyotik kullanımının ve hayvan yemlerinde büyüme teşvikçisi olarak antibiyotik kullanımının tehlikelerini işaret eden çeşitli raporlar vardı.1-3 Aşırı antibiyotik kullanımı ana suçlu olarak ortaya çıktı ve kullanımını azaltmak çözüm olarak görüldü. Ancak bu o kadar basit olmayabilir. Antibiyotik kullanımının azaltılmasının sorunu çözebileceği fikri, Birleşik Krallık hükümetinin House of Lords raporuna1 verdiği olumlu yanıtın bir parçasıydı, bu yanıt arasında kamu bilgilendirme kampanyası, gıda zincirinde direnç gözetimi, hastane edinilen enfeksiyonlar için hedefler ve tüm antibiyotik kullanımının her yönünü ele alan bir üst düzey danışmanlık organının kurulması yer alıyordu. Ancak aşırı kullanım kavramı çok basitleştirilmiş kanıtlar ortaya koydu, çünkü...
|
Yanan hastaların %70'i, hastanenin acil servislerine veya dış kliniklerine başvurduktan sonra tedavi için hastaneye yatırılır.
|
Yanıklar tıp alanında karşılaşılan en yıkıcı koşullardan biridir. Yaralanma, hastanın fiziksel ve psikolojik tüm yönlerini etkileyen bir saldırı gibidir. Tüm yaş gruplarını etkiler, bebeklerden yaşlı insanlara kadar uzanır ve hem gelişmiş hem de gelişmekte olan ülkelerde bir sorundur. Hepimiz bile küçük bir yanığın getirebileceği şiddetli ağrıyı yaşadık. Ancak büyük yanıkların neden olduğu acı ve sıkıntı yalnızca anlık bir olayla sınırlı değildir. Görünür fiziksel izler ve görünmez psikolojik izler uzun sürer ve sıklıkla kronik sakatlığa yol açar. Yanık yaralanmaları, tıbbi ve para-tıbbi personelin karşısına çıkan çeşitli ve farklı bir zorluktur. Doğru yönetim, tüm yanık hastalarının karşılaştığı sorunları ele alan becerikli çok disiplinli bir yaklaşım gerektirir. Bu seriler, hastane ve hastanede olmayan sağlık çalışanları için yanık yaralanmalarının en önemli yönlerini genel bir bakış açısıyla sunar.çalışanlar. Şekil 1 Üst: %70 tam katman yanıkları olan bir çocuk, canlandırma, yoğun bakım desteği ve kapsamlı debridman ve deri greftlemesi gerektiren. Sol: Aynı çocuk bir yıl sonra yanık kampında, iyi bir iyileşme geçirmiş. Makul bir sonuç mümkün...
|
Gastrik lavaj, akut paraquat zehirlenmesinde etkili bir tedavi yöntemidir.
|
Bu çalışma, paraquat (PQ) zehirlenmesi teşhisi konan 19 hastanın retrospektif analizini içeriyor ve aktif kömür hemoperfüzyonunun böbrek fonksiyonu ve PQ atılımı üzerindeki etkisini araştırmayı amaçlıyor. Sonuçlar, 7 hastanın öldüğünü ve 12'sinin hayatta kaldığını gösteriyor. Tüm 7 ölen hastada non-oligurik böbrek yetmezliği meydana geldi. 12 hayatta kalan hastadan 10'unda normal böbrek fonksiyonu vardı ve 2'sinde non-oligurik böbrek yetmezliği gelişti. Kan ve idrarda PQ konsantrasyonu arasında hem giriş hem de aktif kömür hemoperfüzyon sırasında doğrusal bir korelasyon vardı. Girişte korelasyon katsayısı ve denklem parametreleri aşağıdaki gibidir: Y = 0.5820 + 1.7348X (R2 = 0.678; F = 35.768; P < 0.0001). Aktif kömür hemoperfüzyon sırasında korelasyon katsayısı ve denklem parametreleri aşağıdaki gibidir: Y = 0.6827 + 1.2649X (R2 = 0.626; F = 50.308; P < 0.0001). Bu nedenle, normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda PQ'nun böbrekler tarafından atılım kinetiği sadece kan PQ konsantrasyonu ile ilişkili olduğu sonucuna varıldı. Aktif kömür hemoperfüzyonu, ciddi PQ zehirlenmesi olan hastalarda akut böbrek hasarını önlemede çok etkili değildi.
|
S. cerevisiae'de transkripsiyon oranları dakikada 0.7 ile 2 kb arasında değişir.
|
Doğru transkripsiyon programlarının yürütülmesi, gen ifadesi düzenlemenin temel bir gerekliliğidir, doğru zamanlama ve büyüklük kontrolü talep eder. Transkripsiyon makinesinin bu görevi ne kadar kesin bir şekilde yerine getirdiğini bilmiyoruz. Tek mRNA moleküllerini tespit eden in situ hibridizasyon yaklaşımı kullanarak, tek Saccharomyces cerevisiae hücrelerinde mRNA bolluğu ve transkripsiyon aktivitesini ölçtük. Belirli genlerin ifade seviyelerinin daha yüksek olduğunu ve hücreler arasında önemli ölçüde değişebileceğini bulduk. Ancak, çoğu sabit ifade geni için değişkenlik beklenenden çok küçük. Tek transkripsiyon ölçümlerini hesaplamalı modelleme ile birleştirerek, düşük ifade değişkenliğinin, zaman içinde açıkça ayrılmış tek transkripsiyon başlangıç olaylarını kullanarak genleri transkripsiyonla ifade etmekle sağlandığını gösteriyoruz, değil de transkripsiyon patlamaları ile. Buna karşılık, SAGA transkripsiyon koaktivatör kompleksi tarafından düzenlenen PDR5 geni, daha büyük değişkenlik ile transkripsiyon patlamaları ile ifade ediliyor. Bu veriler, transkromı modüle etmek için kullanılan birden fazla ifade modunun doğrudan varlığını gösteriyor.
|
Mikrozitoz ve daha yüksek eritrosit sayısına sahip hastalar, Plasmodium falciparum ile enfekte olduklarında şiddetli malarya anemisine karşı daha dirençliydi.
|
ARKA PLAN Herediter hemoglobinopati alfa(+)-talasemi, normal yetişkin hemoglobininde (Hb) bulunan alfa-globin zincirlerinin azaltılmış sentezi nedeniyle ortaya çıkar. Alfa(+)-talasemi homozigot olan bireyler mikrositoz ve artmış kırmızı kan hücresi sayısına sahiptir. Alfa(+)-talasemi homozigotluğu, şiddetli malarya, özellikle şiddetli malarya anemisi (SMA) (Hb konsantrasyonu < 50 g/l) dahil olmak üzere ciddi malarya karşısında önemli koruma sağlar, ancak parazit sayısını etkilemez. Hipotezimizi test ettik ki, alfa(+)-talasemi homozigotluğuyla ilişkili kırmızı kan hücresi endeksleri, akut malarya sırasında haematolojik bir fayda sağlar. YÖNTEM VE BULGULAR Papua Yeni Gine'nin kuzey kıyısındaki çocuklardan toplanan veriler, alfa(+)-talasemi'nin şiddetli malarya'ya karşı koruma sağladığı bir vaka-kontrol çalışmasına katılmışlardı. Akut falciparum malaryası olan tüm çocuklarda, toplumdaki çocuklara kıyasla ortalama kırmızı kan hücresi sayısında yaklaşık 1,5 x 10(12)/l'lik bir azalma gözlemledik (p < 0,001). Basit bir matematiksel model geliştirdik, Hb konsantrasyonu ve kırmızı kan hücresi sayısı arasındaki doğrusal ilişkiyi açıklıyor. Bu model, alfa(+)-talasemi homozigotlarında, >1,1 x 10(12)/l'lik bir kırmızı kan hücresi sayısında azalma durumunda, normal genotipli çocuklara kıyasla daha az Hb kaybı olacağını öngörüyor, çünkü homozigot alfa(+)-talasemi'de ortalama hücre Hb düşüktür. Ayrıca, alfa(+)-talasemi homozigotları, Hb konsantrasyonu 50 g/l'ye düşmek için normal genotipli çocuklara kıyasla %10 daha fazla kırmızı kan hücresi sayısında azalma gerektirir (p = 0,02). Tahminlerimize göre, alfa(+)-talasemi homozigotlarının haematolojik profili, normal genotipli çocuklara kıyasla akut malarya sırasında SMA riskini azaltır (görel risk 0,52; 95% güven aralığı [CI]
|
APOE4 alelini taşıyan kadın taşıyıcılar, kısalmış bir üreme dönemine bağlı olarak östrojenlere daha az ömür boyu maruz kalırlar.
|
Dışsal östrojen kullanımı, menopoz sonrası kadınlarda demans riskini düşürebilir. Endojen östrojenlere uzun süreli maruz kalma ile demansın ortaya çıkması arasında bir ilişki olduğu hipotezleştirilmiş ancak araştırılmamıştır.
Amaç: Doğal menopoz yaşayan kadınlarda, endojen östrojenlere daha uzun süre maruz kalmanın, demans ve Alzheimer hastalığı (AD) riskini düşürüp düşürmediğini belirlemek.
Yöntem ve Ayar: Rotterdam Çalışması, Hollanda'da yapılan nüfus temelli bir ileri gözlemli kohort çalışmasıdır.
Katılımcılar: 55 yaş ve üstü, 1990-1993'te temelde demanssız 3601 kadın ve menarşe yaşı, menopoz yaşı ve menopoz türü hakkında bilgi bulunanlar. Katılımcılar 1993-1994 ve 1997-1999'da yeniden muayene edildi ve demans gelişimi için sürekli izlendi.
Ana Sonuç Ölçümleri: Demans ve AD'nin, doğal menopozlu kadınlarda üreme döneminin çeyreklerine göre karşılaştırılması.
Sonuçlar: 21.046 kişi-yıl takip süresi (orta takip süresi 6,3 yıl) boyunca, 199 kadın demans geliştirdi, bunlardan 159'u AD'liydi. Yaş ayarlamasıyla, demansun üreme döneminin uzunluğuyla net bir ilişkisi yoktu. Ancak çoklu kovaryantlar ayarlanmış olarak, doğal menopozlu ve daha fazla üreme yılına sahip kadınlar, demans riski açısından daha yüksek risk altındaydı (en üst çeyrekte >39 üreme yılı olan kadınlar ile en alt çeyrekte <34 üreme yılı olan kadınlar arasında ayarlanmış oran oranı [RR], 1,78; %95 güven aralığı [CI], 1,12-2,84). Ayarlanmış RR'nin her yıl artışı 1,04 (%95 CI, 1,01-1,08) idi. AD riski için ayarlanmış RR'ler 1,51 (%95 CI, 0,91-2,50) ve 1,03 (%95 CI, 1,00-1,
|
ABD sağlık sistemi, bekleyen böbrek nakli hastalarının %7'sinin optimize edilmiş ulusal böbrek eşleştirme bağışlama programına katılmasıyla 5 milyar dolara kadar tasarruf edebilir.
|
Kan grubu ve çapraz eşleşmedeki uyumsuzluk, en az üçte birini ihtiyaç duyan hastaların canlı bağışçı böbrek nakli almasını engeller. Böbrek eşleştirme bağışı (KPD), uyumsuz bağışçı/alıcı çiftlerine uyumlu nakiller için eşleştirme fırsatı sunar. Popülerliği artmasına rağmen, çok az sayıda nakil KPD'den elde edilmiştir.
Amaç: KPD ile elde edilebilecek nakil sayısını ve kalitesini iyileştirilmiş eşleştirme yöntemlerinin potansiyel etkisini belirlemek.
Tasarım, Ayar ve Nüfus: Uyumsuz bağışçı/alıcı çiftlerinin havuzlarını simüle eden bir model geliştirdik. Matematiksel olarak doğrulanabilir bir optimize eşleştirme algoritması tasarladık ve bunu bazı merkezlerde ve bölgelerde şu anda kullanılan şemayla karşılaştırdık. Genel toplumdan simüle edilmiş hastalar, son aşama böbrek hastalığı hastalarının niteliklerini ve böbrek nakli için uygun ve istekli canlı bağışçılarını tanımlayan dağılımlardan oluşturuldu.
Ana Sonuç Ölçümleri: Eşleştirilen böbrek sayısı, eşleştirilen böbreklerdeki HLA uyumsuzluğu ve nakil sonrası 5. yılda hayatta kalan greft sayısı.
Sonuçlar: Ulusal optimize eşleştirme algoritması, nakil sayısını (47.7% vs 42.0%, P<.001), HLA uyumu (3.0 vs 4.5 uyumsuz antijenler; P<.001), 5. yılda hayatta kalan greft sayısını (34.9% vs 28.7%; P<.001) ve eşleşmek için gereken çift sayısını (2.9% vs 18.4%; P<.001) karşılaştırmalı olarak, şu anda kullanılan ilk kabul şemasının ulusal bir düzeye genişletilmesiyle karşılaştırdığında artırdı. Ayrıca, yüksek hassasiyete sahip hastalar, ulusal optimize şemadan 6 kat daha fazla fayda sağlayacaktır (2.3% vs 14.1% başarılı eşleştirme; P<.001). Sadece %7'si böbrek nakli bekleyen hastalar, optimize ulusal KPD programına katılırsa, sağlık sistemi 750 milyon dolara kadar tasarruf edebilir.
Sonuç: Ulusal
|
Ribozom inaktivite proteini-2 (RIP-2), p75 NTR ölüm alanıyla etkileşime girer.
|
Çok işlevli sinyal protein p75 nörotrofin reseptörü (p75(NTR)), kötü huylu glioomların yüksek derecede invazif doğasını düzenleyen ve katkıda bulunan merkezi bir düzenleyicidir. Burada, p75(NTR) ile ilişkili nörotrofin bağımlı iç zar proteolizi (RIP) gerektiren p75(NTR) tarafından aracılık edilen glioom invazyonunu gösterdiğimizi ve hedefli glioom terapisi için daha önce bilinmeyen bir süreci tanımladığımızı gösteriyoruz. p75(NTR) veya p75(NTR) pozitif intracranial tümörlere sahip hayvanlara klinik olarak uygulanabilir gamma-secretaz inhibitörleri ile tedavi etme veya p75(NTR) veya p75(NTR) dirençli kimerasların ifadesi, glioom invazyonunda dramatik bir azalmaya ve hayatta kalma süresinin uzamasına neden oldu. Önemli olan, p75(NTR) proteolizinin p75(NTR) pozitif hasta tümör örneklerinde ve beyin tümör başlatıcı hücrelerde gözlemlendiği gerçeğidir. Bu çalışma, p75(NTR)'nin terapötik hedef olarak önemini vurgulamakta ve gamma-secretaz inhibitörlerinin kötü huylu glioom tedavisinde doğrudan klinik uygulamaya sahip olabileceğini öne sürmektedir.
|
Fokal bağ oluşumunu engellemek, hücrelerin mekanik gerilimi iltihap ve fibrozis oluşturmaya dönüştürme hızını artırır.
|
Enerjik fibroproliferasyon, yaralanma sonrası ortaya çıkan ve tam olarak anlaşılmayan nedenlerle yaygın bir komplikasyondur. Yaralanma sonrası iyileşme sürecinde genellikle göz ardı edilen bir anahtar bileşen, mekanik güçtür. Bu güç, içsel odaklı bağlanma bileşenleri aracılığıyla hücre-matris etkileşimleri düzenler, bunlardan biri de odaklı bağlanma kinazıdır (FAK). Burada rapor ettiğimiz gibi, FAK, deri yaralanması sonrası etkinleşir ve bu süreç, mekanik yükleme ile güçlendirilir. Fibroblast spesifik FAK geni silme fareleri, hipertrofik yara oluşumu modeli ile kontrol farelerine kıyasla çok daha az iltihaplanma ve fibrozis gösterir. Gösteriyoruz ki FAK, ekstraselüler ilişkili kinaz (ERK) aracılığıyla mekanik olarak monosit çekici protein-1 (MCP-1, ayrıca CCL2 olarak da bilinir) salgılanmasını tetikler, bu da insan fibrotik bozukluklarla bağlantılı güçlü bir kemokindir. Benzer şekilde, MCP-1 geni silme fareleri, en ufak yara izleri oluşturur, bu da iltihaplı kemokin yollarının, FAK mekanik iletimi ile fibrozis indüklemedeki ana mekanizma olduğunu gösterir. Küçük moleküllü FAK inhibitörleri, insan hücrelerinde bu etkileri engeller ve in vivo'da yara oluşumunu azaltır, bu da MCP-1 sinyalizasyonunun ve iltihaplı hücrelerin rekabeti azalmasıyla ilişkilidir. Bu bulgular, fiziksel gücün fibrozisi, iltihaplı FAK-ERK-MCP-1 yolları aracılığıyla düzenlediğini ve moleküler stratejilerin FAK'a hedeflenerek patolojik yara oluşumundan etkili bir şekilde ayrıştırılabileceğini gösterir.
|
RUNX1'in normal ifadesi tümör baskılayıcı etkilere neden olur.
|
TLX1 ve TLX3 transkripsiyon faktörü onkogenleri, T hücre akut lenfositik lösemi (T-ALL) patogenezinde kritik bir rol oynar. Burada, küresel transkripsiyonal ağların ters mühendislikini kullanarak TLX1 ve TLX3 tarafından kontrol edilen onkogenik düzenleyici devreyi çözmeye çalıştık. Bu sistem biyolojisi analizi, T hücre lösemi homeobox 1 (TLX1) ve TLX3'ü T-ALL'yi yöneten onkogenik transkripsiyonal devrelerin ana düzenleyicileri olarak tanımladı. Önemli bir şekilde, bu hiyerarşik ağın ağ yapısı analizi, TLX1 ve TLX3 tarafından tetiklenen T-ALL'nin ana aracısı olarak RUNX1'i belirledi ve RUNX1'in T hücre dönüşümünde bir tümör baskılayıcı rol öngördü. Bu sonuçlara uygun olarak, insan T-ALL'de tekrarlayan somatik işlev kaybı mutasyonlarını tanımladık. Genel olarak, bu sonuçlar TLX1 ve TLX3'ü, lenfoma gelişimini kontrol eden onkogenik transkripsiyonal ağın zirvesinde konumlandırır, ağ analizlerinin insan kanserinin düzenleyici devrelerindeki anahtar öğeleri belirlemedeki gücünü gösterir ve T-ALL'de bir tümör baskılayıcı gen olarak RUNX1'i tanımlar.
|
Sistemik lupus eritematoz, kardiyovasküler hastalık için bir risk faktörüdür.
|
## Amaçlar
Kardiyovasküler hastalık riskini 10 yılda tahmin etmek için güncellenmiş QRISK3 tahmin algoritmalarının geliştirilmesi ve doğrulanması. Tasarım Prospektif açık kohort çalışması. Yer İngiltere'deki genel uygulamalar, QResearch veritabanı için veriler sağlıyor. Katılımcılar İngiltere'deki 1309 QResearch genel uygulama: 981 uygulama, puanları geliştirmek için kullanıldı ve ayrı bir set olarak 328 uygulama, puanları doğrulamak için kullanıldı. Derivasyon kohortunda 7,89 milyon hasta, 25-84 yaşları arasında ve doğrulama kohortunda 2,67 milyon hasta vardı. Hastalar, temelinde kardiyovasküler hastalık olmaması ve statin reçetesi almaması koşulundaydı.
## Yöntemler
Derivasyon kohortunda Cox orantılı risk modellerini kullanarak, erkek ve kadınlarda 10 yılda değerlendirilecek ayrı risk denklemleri geliştirdik. Değerlendirilen risk faktörleri, QRISK2'de zaten bulunanlar (yaş, etnik köken, yoksulluk, sistolik kan basıncı, vücut kitle indeksi, toplam kolesterol: yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol oranı, sigara içme, birinci derece akrabalarda 60 yaşın altındaki koroner kalp hastalığı öyküsü, tip 1 diyabet, tip 2 diyabet, tedavi edilmiş hipertansiyon, romatoid artrit, atriyal fibrilasyon, kronik böbrek hastalığı (4. veya 5. aşama)) ve yeni risk faktörleri (3. aşamada, 4. veya 5. aşamada kronik böbrek hastalığı, sistolik kan basıncının tekrarlanan ölçümlerinin standart sapması, migren, kortikosteroidler, sistemik lupus eritematozus (SLE), atipik antipsikotikler, şiddetli zihinsel hastalık ve HIV/AIDS) idi. Ayrıca, erkeklerde erektil disfonksiyon tanısı veya tedavisi de dikkate aldık. Doğrulama kohortunda, erkek ve kadın için ayrı olarak ve yaş grubu, etnik köken ve temel hastalık durumu alt grupları için ölçümler belirledik. Ana sonuç ölçümleri, genel uygulama, ölüm veya hastaneye yatış kayıtlarından herhangi birinde kaydedilen kardiyovasküler hastalık vakalarıydı.
## Sonuçlar
Derivasyon
|
Empati sinir aktivitesi normal gebelik boyunca yüksektir.
|
ARKA PLAN Direk periferik sempatik sinir kayıtları, hamilelik indüklenmiş hipertansiyon (PIH) ve preeklampside (PE) artmış sempatik sürüklenmeyi gösterdi. Normal hamilelikte sempatik sürüklenmenin değişip değişmediği bilinmemektedir, özellikle de arteriyel kan basıncı normal veya nispeten düşük olabilir. Bu çalışmanın amacı, hamilelik ve doğum sonrası dönemde normal hamilelik (NP), PIH ve normotansif olmayan hamile olmayan (NN) kadınlarda periferik sempatik salınımını, vaskokonstriktör etkisini ve baroreceptor kontrolünü ölçmek ve karşılaştırmaktı. YÖNTEM VE SONUÇLAR 21 NP, 18 PIH ve 21 NN kadın, çok birimli salınımlar (MSNA) ve tek birimlerle tanımlanmış vaskokonstriktör özelliklere sahip (s-MSNA) kas sempatik sinir aktivitesini değerlendirdi. NP'deki s-MSNA (38 +/- 6.6 impuls/100 vuruş) NN kadınlara (19 +/- 1.8 impuls/100 vuruş) göre daha yüksek (P<0.05) olmasına rağmen, yaş ve vücut ağırlığı açısından benzer olmasına rağmen, PIH kadınlarında (P<0.001) (146 +/- 23.5 impuls/100 vuruş) daha düşüktü. MSNA benzer bir eğilimi takip etti. Kalp baroreceptor refleks duyarlılığı (BRS) NP ve PIH kadınlarında NN'e göre bozulmuştu. Doğumdan sonra sempatik aktivite NN'de elde edilen değerlere benzer şekilde azaldı ve BRS arttı. NP'deki kadınlarda sempatik çıkışın azalması kan basıncında önemli bir değişiklik olmamasına rağmen gerçekleşti. SONUÇLAR Merkezi sempatik çıkış, normal hamilelikte artmış ve hipertansif hamilelik grubunda daha da yüksekti. Bulgular, son aylarda normal hamilelikte hafif sempatik hiperaktivitenin arteriyel basıncı NN seviyelerine geri döndürmeye yardımcı olabileceğini, ancak aşırı aktivite arttığında hipertansiyonun ortaya çıkabileceğini göstermektedir.
|
PrimPol, DNA replikasyon sırasında önde giden ipte kısa DNA replikasyon ara ürünlerini bozar.
|
İnsan hücrelerinde ikinci bir primeraz, PrimPol, tanımlıyoruz, ki bu da deoksinükleotitlerle DNA zincirlerini başlatma yeteneğine sahiptir, normal primerazlar yalnızca ribonükleotitleri kullanır. Ayrıca, PrimPol aynı zamanda DNA polimeraz olarak da işlev görür ve DNA'daki en yaygın oksidatif hasarları, örneğin abazik siteler ve 8-oksoguanin atlatmak için özelleştirilmiştir. Subselerler ayrımı ve immün deteksiyon çalışmaları, PrimPol'un hem nükleer hem de mitokondriyal DNA bölmelerinde bulunduğunu göstermiştir. PrimPol aktivitesi, insan ve fare hücrelerinden elde edilen mitokondriyal lizatlarda tespit edilebilir, ancak PRIMPOL geni silinmiş veya farelerde yok edilen mitokondrilerden elde edilen lizatlarda bulunmaz. İnsan ve fare hücrelerinde PRIMPOL geninin susturulması veya yok edilmesi, mitokondriyal DNA replikasyonunu bozdu. Polγ ve Polε replikatif DNA polimerazlarıyla gözlemlenen sinerjiye dayanarak, PrimPol'un mitokondriyal ve nükleer DNA replikasyonunda sentezi engellenen yerlerin aşağısında yeniden başlatmak için özel bir DNA primeraz olarak veya translesiyon DNA polimeraz olarak replikasyon kolu ilerlemesini kolaylaştırdığı önerilmektedir.
|
Prostat tümör stromasında p62'nin azalması, bozuk otofaji ile sonuçlanır.
|
Hepatik stellar hücreler (HSC), karaciğer fibrozis ve hepatoselüler karsinoma (HCC) süreçlerinde kritik roller oynar. Vitamin D reseptörü (VDR) aktivasyonu, karaciğer iltihabını ve fibrozisini engeller. Araştırmamızda, karaciğer parankim hücrelerinde ifade edilen ancak HCC ile ilişkili HSC'lerde indirgenen p62/SQSTM1 proteini, HSC aktivitesini olumsuz kontrol ettiğini keşfettik. Toplam vücut veya HSC'ye özgü p62'nin yokluğu, HSC'leri güçlendirir ve iltihaplanmayı, fibrozisi ve HCC ilerlemesini artırır. p62 doğrudan VDR ve RXR ile etkileşime girer ve bunların heterodimerizasyonunu teşvik eder, bu da VDR:RXR hedef genlerin rekrut edilmesinde kritik öneme sahiptir. HSC'lerde p62 kaybı, VDR agonistlerinin fibrozis ve iltihap baskısını bozar. Bu, p62'nin karaciğer iltihabı ve fibrozisini, HSC aktivitesini destekleyen ve HCC'yi teşvik eden VDR sinyalleşmesini teşvik ederek düzenlediğini gösterir.
|
Yetişkin dokusal makrofajlar embriyonik yumurta kesesi ve fetüs karaciğerinden köken alır.
|
Tek çekirdekli fagositler, monositler, makrofajlar ve dendritik hücreler dahil, dokusal bütünlük ve doğuştan ve adaptif bağışıklık savunması sağlama konusunda rol oynar. Gelişen kanıtlar, bu hücrelerin manipülasyonunun terapötik potansiyele sahip olabileceğini göstermektedir. Bununla birlikte, bireysel popülasyonların spesifik ontogenileri ve bu hücre ağının genel işlevsel organizasyonu iyi tanımlanmamıştır. Burada, murin monosit ve makrofaj kompartmanının kader haritalama çalışmasını rapor ediyoruz. Bu çalışmada, CX(3)CR1 promotörü altında sürekli ve koşullu Cre rekombinasyonu ifadesinden yararlanıyoruz. Gösterdik ki, ana dokusal makrofaj popülasyonları, karaciğer Kupffer hücreleri ve akciğer alveolar, splenik ve peritonal makrofajlar, doğumdan önce kurulur ve yetişkinlikte bağımsız olarak kendi kendilerini korur, kan monositlerinin yenilenmesinden etkilenmez. Ayrıca, kan içinde bulunan Ly6C(-) hücrelerin zorunlu sabit durum öncüllerini oluşturan kısa ömürlü Ly6C(+) monositleri belirledik ve kan içinde bulunan Ly6C(+) monositlerin bolluğunun, onların yavrularının dolaşım ömrünü dinamik olarak kontrol ettiğini kanıtladık.
|
Glial kalsiyum dalgaları nöbetleri etkiler.
|
Fokal epilepsilerde nöbetler, beynin sınırlı bölgelerinde ortaya çıkan ve daha sonra beynin büyük kısımlarına yayılan yüksek senkronize nöronal bir ateşle sürdürülen. Bu alanda yoğun deneysel araştırmalarına rağmen, fokal nöbetleri başlatıp sürdüren daha önceki hücresel olaylar hala iyi tanımlanmamıştır. Bu olayların tanımlanması, fokal epilepsilerin patofizyolojisini anlamak ve dirençli epilepsi formları için yeni farmakolojik tedaviler geliştirmek için merkezidir. Son zamanlarda, ictogenezde (nöbet benzeri) olayların ve interiktal epileptiform olayların desteklenmesinde astrositlerin önemli bir katılımı olduğu önerildi. Burada, astrosit ve nöronlar arasındaki bir işbirliğinin, ictal (nöbet benzeri) ve interiktal epileptiform olayların desteklenmesinde bir önkoşul olup olmadığını test ediyoruz. Aynı anda parçacık klampı kaydı ve kalsiyum görüntüleme teknikleri, rat entorhinal korteks dilimlerinde yerel N-metil-D-aspartik asit (NMDA) uygulamalarıyla tetiklenen fokal nöbetler için yeni bir in vitro modeli kullanarak gerçekleştirildi. Bulgularımız, astrositlerdeki kalsiyum yükselmesinin hem fokal, nöbet benzeri bir ateşin gelişiminin hem de sürdürülmesinin bir korelasyonu olduğunu gösterdi. Ayrıca, ictal ateşler sırasında gecikmiş astrosit aktivasyonu da diğer modellerde (örneğin, tüm in vitro izole edilmiş domuz beyni) gözlemlendi, burada nöbet aktivitesinin oluşma yeri kesin olarak izlenemez. Buna karşılık, interiktal ateşler astrositlerdeki kalsiyum değişiklikleriyle ilişkili değildi. Seçici astrosit kalsiyum sinyali inhibisyonu veya uyarıcı, ictal ateşleri engelledi veya güçlendirdi, ancak interiktal ateş oluşumunu etkilemedi. Verilerimiz, nöronların astrositleri tekrarlayan bir uyarıcı döngüye (muhtemelen gliotransmisyon içeren) dahil ettiğini ve bu etkileşim, nöbet ateşinin ateşlenmesini ve ictal ateşin sürdürülmesini teşvik ettiğini ortaya koyuyor. Bu nöron-astrosit etkileşimi, nöbetleri kontrol etmek için etkili tedavi stratejileri geliştirmek için yeni bir hedef olabilir.
|
Rapamisin, meyve sineklerinde triakilgliserol konsantrasyonunu artırır.
|
Rapamisin hedefi (TOR) yolu, evrimsel olarak çeşitli organizmalarda, memeliler de dahil olmak üzere, besin algılama yoluyla yaşam süresini artıran önemli bir yoldur. Bu yolun merkezi bileşeni, TOR kinaz, güçlü bir şekilde tanımlanan ve insan kullanımı için onaylanan baskılayıcı ilaç rapamisin hedefidir. Burada, yetişkin Drosophila'ya rapamisin beslemesinin bazı TOR mutantlarında görülen yaşam süresini uzattığını gösteriyoruz. Rapamisinle yaşam süresinin artması, hem açlık hem de paraquat direnciyle ilişkilendirildi. Alt yatan mekanizmaların analizi, rapamisinlerin özellikle TOR yolunun TORC1 dalı aracılığıyla, hem otofaji hem de çeviri değişiklikleri yoluyla yaşam süresini artırdığını ortaya koydu. Rapamisin, zayıf insülin/Igf sinyalleme (IIS) yolu mutantlarının yaşam süresini artırabilir ve diyet kısıtlamasıyla yaşam süresini maksimuma çıkaran sineklerin yaşam süresini artırabilir, bu da ek mekanizmaların varlığını gösterir.
|
Normal granülomlar, TNF'nin varlığıyla Zebrafish'te oluşur.
|
Tumor nekroz faktörü (TNF), tüberküloz kontrolü için önemli bir düzenleyici olarak kabul edilir, granülom oluşumunu yönlendirerek koruma sağladığı düşünülmektedir. TNF sinyalizasyonunun kaybı, insanlarda tüberkülozun ilerlemesine neden olur ve Mycobacterium tuberculosis ile enfekte farelerin ölüm oranının artması, düzensiz nekrotik granülomlarla ilişkilidir, ancak bu son noktanın önündeki TNF sinyalizasyonunun kesin rolleri tanımlanmamıştır. Şeffaf Mycobacterium marinum ile enfekte zebrafish'leri canlı olarak izleyerek, tüberküloz patogenezinde TNF sinyalizasyonunun nasıl çalıştığını adım adım inceledik. İncelememizde, yalnızca doğuştan gelen bağışıklık çalışırken bile TNF sinyalizasyonunun kaybının artan ölüm oranına neden olduğunu bulduk. TNF'nin yokluğunda, içsel bakteri büyümesi ve granülom oluşumu hızlandı ve bu da aşırı yüklenmiş makrofajların nekrotik ölümüne ve granülomun bozulmasına yol açtı. Bu nedenle, TNF, tüberküloz granülomunun oluşumuna ihtiyaç duymaz, ancak makrofajlarda bakteri büyümesini sınırlayarak ve makrofajların nekrozunu önleyerek dolaylı olarak granülom bütünlüğünü korur.
|
Yaşlı hastalar, iskemi/yeniden perfüzyon yaralanmasına daha yatkındır.
|
Chaperoneli destekli otofaji (CMA), sitoplazmik proteinlerin lisozomlarda parçalanması için seçici bir mekanizma olup, hücre kalite kontrol sistemlerinin bir parçası olarak bozulmuş proteinlerin uzaklaştırılmasına katkıda bulunur. Daha önce, yaşlanan organizmalarda CMA aktivitesinin azaldığını bulduk ve bu hücresel temizlemedeki başarısızlığın, yaşlanan organizmalarda bozulmuş proteinlerin birikimine, anormal hücresel homeostaza ve nihayetinde yaşlanma ile ilişkili işlevsel kayıplara katkıda bulunabileceğini önerdik. Bu olumsuz yaşlanma özelliklerinin engellenip engellenemeyeceğini belirlemek için, bu çalışmada yaşlı farelerde CMA kusurunu düzelttik. Lisosomal CMA reseptörü miktarını düzenleyebilen bir çift transgenik fare modeli oluşturduk, bu reseptörün yaşla birlikte azaldığı daha önce gösterilmişti. Bu modelde, yaşlı farelerde reseptör miktarındaki yaşa bağlı azalmanın önlenmesinin hücre ve organ düzeylerinde sonuçlarını analiz ettik. Burada, reseptör miktarındaki azalmanın önlenmesiyle CMA aktivitesinin ileri yaşlara kadar korunduğunu ve otofajik aktivitenin korunmasının, hasar görmüş proteinlerin hücre içi birikiminin azaltılması, protein hasarına karşı daha iyi yetenek ve iyileştirilmiş organ fonksiyonu ile ilişkili olduğunu gösteriyoruz.
|
RANK-RANK-Ligand (RANKL) yolu, Aire'yi ifade eden medullary timik epitel hücrelerinin (mTEC) gelişmesinde rol oynar.
|
Medüler timik epitel hücreleri (mTEC), otoimmün düzenleyici (Aire) ve periferik dokuya özgü kendi antijenlerinin ifadesi yoluyla T hücre kendi toleransını sağlar. Bununla birlikte, mTEC gelişimiyle ilgili sinyaller büyük ölçüde belirsizdir. Burada, mTEC gelişiminin kritik düzenlenmesinde reseptör aktivatörü NF-kappaB (RANK) ve CD40 sinyallerinin önemini gösteriyoruz. Embriyonik gelişim sırasında yalnızca RANK sinyali mTEC gelişimi için esastır, ancak postnatal farelerde, mTEC gelişiminin medüller mikro ortamı kurmak için başarılı bir şekilde kurulması CD40 ve RANK sinyallerinin işbirliği gerektirir. Fetal timik stroma üzerindeki RANK veya CD40'ın in vitro bağlanması, TRAF6, NF-kappaB indükleyen kinaz (NIK) ve IkappaB kinaz beta (IKKbeta) bağımlı bir şekilde mTEC gelişimini tetikler. Bu sonuçlar, gelişimsel aşama bağımlı olarak RANK ve CD40 arasındaki işbirliğinin mTEC gelişimini teşvik ettiğini ve bu sayede kendi toleransını sağladığını gösterir.
|
T hücre aktivasyonu için ana antijen tarafından tetiklenen T hücre reseptöründen gelen önemli sinyaller ve maliyetimülatör reseptörlerden gelen ikincil sinyaller gereklidir.
|
CD28 reseptörünün T hücreleri üzerindeki bağlanması, naif T hücre aktivasyonu için T hücre reseptörü (TCR) bağlanmasının yanı sıra kritik bir ikinci sinyali sağlar. Burada, CD28'in ve ligandlarının ifade, yapı ve biyokimyasını tartışıyoruz. CD28 sinyalleri, sitoplazmik yeniden şekillendirme, sitokin üretimi, hayatta kalma ve farklılaşma gibi birçok T hücre sürecinde önemli bir rol oynar. CD28 bağlanması, T hücrelerinde benzersiz epigenetik, transkripsiyonel ve post-translasyonel değişikliklere yol açar, bu değişiklikler tek başına TCR bağlanmasıyla tekrarlanamaz. Hem etkili hem de düzenleyici T hücrelerde CD28 ve ligandlarının işlevini tartışıyoruz. CD28, düzenleyici T hücrelerin hayatta kalması ve bağışıklık evrenin korunması için kritik öneme sahiptir. CD28 ve aile üyelerinin ve ligandlarının insan hastalıklarındaki rollerini özetliyoruz ve CD28 ligandlarını engelleyen ilaçların klinik etkililiğini inceliyoruz. CD28 ve aile üyelerinin ve ligandlarının bağışıklık fonksiyonuna merkezi önemine rağmen, CD28 biyolojisinin birçok yönü hala belirsizdir. Temel CD28 işlevinin immünomodülatör terapötiklere çevirisi tutarsız olmuştur, hem başarılar hem de başarısızlıklar vardır. Bu gerçek dünya sonuçları, CD28 aile üyeleri arasında karmaşık reseptör-ligand etkileşimleri, fare ve insan CD28 aileleri arasındaki farklılıklar ve CD28 aile üyelerinin hücre tipi spesifik rollerinden kaynaklanabilir.
|
Alkol tüketim seviyesi arttıkça kanser riski de artar.
|
## Arka Plan Özeti
Alkol kullanımı, ölüm ve engellilikte önde gelen bir risk faktörü olsa da, alkol tüketiminin bazı durumlar üzerinde olası koruyucu etkileri göz önüne alındığında, genel sağlık üzerindeki ilişkisi hala karmaşıktır. 2016 Küresel Hastalıklar, Yaralanmalar ve Risk Faktörleri Çalışması'nda kapsamlı bir sağlık hesabı yaklaşımı kullanarak, 1990 ile 2016 yılları arasında 195 konum için alkol tüketimi ve alkol atfedilen ölümler ve engellilik ayarlı yaşam yılları (DALY) için iyileştirilmiş tahminler ürettik.
## Yöntemler
Bireysel ve nüfus düzeyinde alkol tüketimi verilerini içeren 694 veri kaynağı ve alkol tüketimi ile ilişkili 23 sağlık sonucu için risk oranlarını içeren 592 öngörücü ve geriye dönük çalışma kullanarak, mevcut içki içme, içki içmeme, mevcut içki içenler arasında standart günlük içki (saf etil alkol olarak tanımlanmış 10 g) tüketimi dağılımını ve alkol atfedilen ölümler ve DALY'leri tahmin ettik. Önceki tahminlere kıyasla birkaç metodolojik iyileştirme yaptık: öncelikle, turist ve kayıt dışı tüketimi hesaba katan alkol satış tahminlerini ayarladık; ikincisi, alkol tüketimi ile ilişkili 23 sağlık sonucu için yeni bir meta-analiz gerçekleştirdik; ve üçüncüsü, bireysel sağlığa genel riski en aza indiren alkol tüketim seviyesini nicelleştirmek için yeni bir yöntem geliştirdik.
## Bulgular
Küresel olarak, 2016'da alkol kullanımı, hem ölümler hem de DALY'ler için yedinci önde gelen risk faktörüydü, standartlaştırılmış yaşa göre kadın ölümlerinin %2,2'si (95% güven aralığı [GA] %1,5-3,0) ve erkek ölümlerinin %6,8'i (5,8-8,0) alkol atfedildi. 15-49 yaş grubundaki nüfusta, 2016'da alkol kullanımı küresel olarak önde gelen risk faktörüydü, kadın ölümlerinin %3,8'i (95% GA %3,2-4,3) ve erkek ölümlerinin %12
|
Lipopolizakkaritlerin böbrek bariyer fonksiyonu üzerindeki etkisi, iltihap düzeylerine bağlıdır.
|
Podosit işlev bozukluğu, ayak süreçleri çökmesi ve proteinüri ile temsil edilir ve sıklıkla ilerleyici böbrek hastalığına başlangıç noktası olur. Hastalığın hücre düzeyine yönelik terapiler şu anda mevcut değildir. Burada, podositlerde urokinaz reseptörü (uPAR) sinyallerinin tetiklenmesinin ayak süreçleri çökmesine ve idrarda protein kaybına yol açtığını gösteriyoruz. Bu mekanizma, αvβ3 entegrin'in lipid bağımlı etkinleşmesiyle ilgilidir. uPAR eksikliği olan fareler (Plaur-/-), lipopolizakkarit (LPS) ile ilişkili proteinüriye karşı korunurlar, ancak aktif β3 entegrin ifadesiyle hastalık geliştirirler. Gen transfer çalışmaları, LPS ile ilişkili proteinüri gelişimi için podositlerde uPAR ifadesinin gerekli olduğunu, ancak endotel hücrelerinde değil olduğunu ortaya koymaktadır. Mekanik olarak, uPAR, podositlerde αvβ3 entegrin'i etkinleştirerek hücre hareketliliğini ve küçük GTPazları Cdc42 ve Rac1'in etkinleşmesini teşvik eder. αvβ3 entegrin'in blokajı, in vitro podosit hareketliliğini azaltır ve farelerde proteinüriyi düşürür. Bulgularımız, böbrek geçirgenliğinin düzenlenmesinde uPAR sinyallerinin fizyolojik bir rol oynadığını göstermektedir.
|
Düzenlenmemiş ve uzun süreli monosit aktivitesinin kronik enfeksiyon koşullarında zararlı etkileri vardır.
|
Myeloid hücre aktivasyonu, ideal doğal bağışıklık yanıtı için gereklidir, ancak bu süreç, yan etki olarak konak dokuda hasar oluşmasını önlemek için sıkı bir şekilde kontrol edilmelidir. Kruppel-benzer faktör 2 (KLF2), myeloid hücrelerin pro-enflamatuar aktivitesini düzenleyen güçlü bir düzenleyicidir. İnsanlarda akut veya kronik enflamatuar bozukluklarda KLF2 seviyelerinde yaklaşık %30 ila %50'lik bir azalma gözlemlendiği için, KLF2(+/-) farelerinde enflamatuar biyolojik yanıtı incelemiş olduk. Burada, kısmi KLF2 eksikliğinin akut (sepsis) ve alt akut (cilt) enflamatuar zorlamalara karşı in vivo yanıtı modüle ettiğini gösteriyoruz. Mekanik olarak, NF-κB transkripsiyonal aktivitesini inhibe ederek KLF2'nin anti-enflamatuar etkilerine bağlıyız. Toplu olarak, gözlemlerimiz bu enflamatuar süreçlerin KLF2 ile modülasyonu hakkında biyolojik olarak anlamlı içgörüler sağlar ve potansiyel olarak terapötik kazançlar elde etmek için manipüle edilebilir.
|
Farelerdeki FGF21 eksikliği ömür süresinin azalmasına neden olur.
|
ARKA PLAN Fibroblast büyüme faktörü 21 (FGF21), glikoz ve lipit metabolizması ve insülin duyarlılığı üzerinde çok yönlü etkilere sahip bir metabolik hormondur. Hem peroksizom proliferatörü etkinleştirici reseptör α hem de γ'nin, her ikisi de lipit düşürmede ve insülin duyarlılığını artırmada kullanılan aktivasyoncuları olarak işlev görür. Bununla birlikte, FGF21'in kardiyovasküler sistemdeki rolü hala belirsizdir. YÖNTEM VE SONUÇLAR FGF21'in aterosklerozdaki rolleri, apolipoprotein E(-/-) farelerinde FGF21 eksikliği ve rekombinan FGF21'in etkisinin değerlendirilmesiyle araştırıldı. FGF21 eksikliği, apolipoprotein E(-/-) farelerinde aterosklerotik plak oluşumunda belirgin bir kötüleşmeye ve erken ölüme neden olur, bu da hipoadiponektinemi ve şiddetli hiperkolesterolemiyle birlikte görülür. FGF21'in takviyesi, apolipoprotein E(-/-) farelerinde aterosklerozu 2 bağımsız mekanizma yoluyla korur: adipositlerden adiponektin üretimini tetikleyerek, bu da damarlarda yeni intima oluşumunu ve makrofaj iltihabını engeller ve karaciğerde sterol düzenleyici element bağlayıcı protein 2 (SREBP-2) transkripsiyon faktörünün ifadesini baskılayarak, bu da kolesterol sentezini azaltır ve hiperkolesterolemiyi hafifletir. Kronik adiponektin tedavisi, FGF21 eksikliği olan apolipoprotein E(-/-) farelerinde aterosklerozu kısmen tersine çevirir, ancak hiperkolesterolemi üzerinde belirgin bir etkisi yoktur. Öte yandan, FGF21'in kolesterol düşürücü etkileri, karaciğerde SREBP-2 ifadesiyle engellenir. SONUÇLAR FGF21, karaciğer, adipoz dokusu ve damarların çok organlı çapraz konuşmasını hassas bir şekilde düzenleyerek aterosklerozun önlenmesine yardımcı olur.
|
Dildeki tat alıcıları, 1 ve 10 mM arasında glikozla devre dışı bırakılır.
|
Şekerlerin (tatlı) ve glutamatın (umami) tatlarının, tat hücrelerinde ifade edilen T1r reseptörleri tarafından algılandığı düşünülmektedir. Moleküler genetik ve heterolog ifade, T1r2 ve T1r3'ün tatlı yanıtı veren bir reseptör olduğunu ve T1r1 ve T1r3'ün yanı sıra, tip 4 metabolik glutamat reseptörü (tatlı mGluR4) bir varyantının, umami yanıtı veren reseptörler olduğunu ima eder. Burada, T1r3 eksikliği olan fareler, yapay tatlandırıcılara hiçbir tercih göstermedi ve şekerler ve umami bileşiklerine karşı davranışsal ve sinirsel tepkiler zayıfladı ancak tamamen kaybolmadı. Bu sonuçlar, tat hücrelerinde T1r3 bağımsız tatlı ve umami yanıtı veren reseptörler ve/veya yollar olduğunu gösterir.
|
Soğuk maruz kalma, kahverengi yağ dokusu makrofajlarında M2 benzeri bir fenotipin hızlı bir şekilde tetiklenmesine neden olur.
|
Tüm homeotermler, vücut çekirdek sıcaklıklarını korumak için termogenezden yararlanır, böylece hücre fonksiyonları ve fizyolojik süreçler soğuk ortamlarda devam edebilir. Mevcut termogenez modeli doğrultusunda, hipotalamus soğuk sıcaklıkları algıladığında sempatik salınımı tetikler, bu da kahverengi yağ dokusu ve beyaz yağ dokusunda noradrenalinin salınımına yol açar. β(3)-adrenergik reseptörler aracılığıyla, noradrenalin beyaz adipositlerde lipolizi tetikler, aynı zamanda kahverengi adipositlerde termojenik genlerin ifadesini, örneğin PPAR-γ koaktivatör 1a (Ppargc1a), dekuplaj proteini 1 (Ucp1) ve acil-CoA sentetaz uzun zincir ailesi üyesi 1 (Acsl1) uyarır. Bununla birlikte, bu efferent döngüsüne dahil olan tüm hücre tiplerinin kesin doğası iyi belirlenmemiştir. Burada, farelerde adaptif termogenezde beklenmedik bir gereklilik olarak, il-4 (IL-4) tarafından uyarılan alternatif makrofaj aktivite programını rapor ediyoruz. Soğuk sıcaklığa maruz kalma, hızlı bir şekilde adipoz dokuda alternatif aktiviteyi teşvik eder, bu da kahverengi adipoz dokuda termojenik gen ifadesini ve beyaz adipoz dokuda lipolizi tetikleyen katabolik aminyleri salgılar. Alternatif aktiviteye sahip olmayan makrofajların yokluğu, soğuklara karşı metabolik adaptasyonları engellerken, IL-4'ün uygulanması termojenik gen ifadesini, yağ asitlerinin mobilizasyonunu ve enerji harcamasını, hepsi makrofajlara bağımlı bir şekilde artırır. Bu nedenle, soğuklara karşı önemli bir memeliye stres yanıtının düzenlenmesinde alternatif aktiviteye sahip makrofajların bir rolünü keşfettik.
|
Subsets and Splits
No community queries yet
The top public SQL queries from the community will appear here once available.