anchor
stringlengths 24
220
| positive
stringlengths 403
2.17k
|
|---|---|
B hücreleri, EBI2'nin sürekli ifadesi ile plazmablast farklılaşmasını ve antikor üretimini gerçekleştirir.
|
Hücresel bağışıklık, istilacı patojenlere karşı hem hızlı hem de uzun vadeli antikor üretimine bağlıdır. Bu, ekstrafoliküler plazma hücreleri ve foliküler germinal merkez (GC) B hücre popülasyonlarının uzamsal olarak farklı oluşumuyla sağlanır, ancak yanıt veren B hücrelerini bu alternatif kompartmanlara yönlendiren sinyaller tam olarak açıklanmamıştır. Burada, etkinleştirilmiş B hücreleri tarafından ifade edilen yetim G protein-bağlı reseptör Epstein-Barr virüsü indüklenen gen 2 (EBI2, ayrıca GPR183 olarak da bilinir)lerinin, B hücrelerinin ekstrafoliküler sitelere hareketini ve erken plazma hücre yanıtlarının indüklenmesini sağladığını gösteriyoruz. Tersine, EBI2'nin indirgenmesi, B hücrelerinin foliküllerin merkezine erişmesini ve verimli GC oluşumunu teşvik etti. Bu nedenle, EBI2, hızlı ve uzun vadeli antikor yanıtlarını koordine etmek için kritik olan, daha önce karakterize edilmemiş bir boyutla B hücre göçünü sağlar.
|
B3-Galektin, EGFR'nin aşağı akışında KRAS-RalB alternatif sinyal kompleksine bağlanarak, tirozin kinaz inhibitörlerine (TKIs) karşı hücre direncini azaltır.
|
Tümör hücreleri, kök hücre benzeri özelliklere sahip olup, yüksek derecede agresif ve sıklıkla ilaç direnci gösterirler. Burada, erlotinib gibi reseptör tirozin kinaz inhibitörlerine karşı yüksek direnç gösteren, meme, akciğer ve pankreas kanserlerinde kök hücre benzeri özelliklere sahip olan integrin αvβ3'ün bir işaretçi olduğunu ortaya koyuyoruz. Bu, hem in vitro hem de erlotinib'e karşı ilerlemiş akciğer kanseri hastalarından alınan klinik örneklerde veya hasta türevi tümör xenograft'ları taşıyan farelerde gözlemlendi. Mekanik olarak, αvβ3, bağlanmamış durumda, KRAS ve RalB'yi tümör hücresi plazma zarına çeker, bu da TBK1 ve NF-κB'nin etkinleşmesine yol açar. Aslında, αvβ3 ifadesi ve sonuçta ortaya çıkan KRAS-RalB-NF-κB yolu, tümör başlatımı, bağlanma bağımsızlığı, öz yenileme ve erlotinib direnci için hem gerekli hem de yeterliydi. Bu yolun farmakolojik hedefi olan bortezomib, hem tümör kök hücre özelliğini hem de erlotinib direncini tersine çevirdi. Bu bulgular, αvβ3'ü kanser kök hücreleri için bir işaretçi/yönlendirici olarak tanımlar ve bu tür tümörlerin RTK inhibisyonuna duyarlılığını artıran bir tedavi stratejisi ortaya koyar.
|
B3-Galektin, EGFR'nin aşağı akışında KRAS-RalB alternatif sinyal kompleksine bağlanarak, tirozin kinaz inhibitörlerine (TKIs) karşı hücre direncini artırır.
|
Tümör hücreleri, kök hücre benzeri özelliklere sahip olup, yüksek derecede agresif ve sıklıkla ilaç direnci gösterirler. Burada, erlotinib gibi reseptör tirozin kinaz inhibitörlerine karşı yüksek direnç gösteren, meme, akciğer ve pankreas kanserlerinde kök hücre benzeri özelliklere sahip olan integrin αvβ3'ün bir işaretçi olduğunu ortaya koyuyoruz. Bu, hem in vitro hem de erlotinib'e karşı ilerlemiş akciğer kanseri hastalarından alınan klinik örneklerde veya hasta türevi tümör xenograft'ları taşıyan farelerde gözlemlendi. Mekanik olarak, αvβ3, bağlanmamış durumda, KRAS ve RalB'yi tümör hücresi plazma zarına çeker, bu da TBK1 ve NF-κB'nin etkinleşmesine yol açar. Aslında, αvβ3 ifadesi ve sonuçta ortaya çıkan KRAS-RalB-NF-κB yolu, tümör başlatımı, bağlanma bağımsızlığı, öz yenileme ve erlotinib direnci için hem gerekli hem de yeterliydi. Bu yolun farmakolojik hedefi olan bortezomib, hem tümör kök hücre özelliğini hem de erlotinib direncini tersine çevirdi. Bu bulgular, αvβ3'ü kanser kök hücreleri için bir işaretçi/yönlendirici olarak tanımlar ve bu tür tümörlerin RTK inhibisyonuna duyarlılığını artıran bir tedavi stratejisi ortaya koyar.
|
BCL-2 etkinleşmesi c-Myc'in apoptoz etkilerini karşıtlaştırır.
|
Apoptoz direnci, genellikle antiapoptotik proteinlerin aşırı ifadesi ile sağlanır ve kanser oluşumunda yaygındır, belki de gereklidir. Ancak, tümörün sürdürülmesinde apoptotik bozuklukların esansiyel olup olmadığı hala belirsizdir. Bu soruyu test etmek için, BCL-2 genini koşullu ifade eden ve sürekli c-myc taşıyan fareler oluşturduk, bu fareler linfoblastik lenfoma geliştiriyor. BCL-2'nin ortadan kaldırılması, lenfositik hücrelerin hızlı kaybına ve hayatta kalma süresinin önemli ölçüde uzamasına neden oldu, bu da BCL-2'nin kanser terapisi için mantıklı bir hedef olduğunu resmi olarak doğruladı. Bu tek molekülün kaybı, diğer onkogenik olayların varlığına rağmen veya belki de buna bağlı olarak hücre ölümüne neden oldu. Bu, kanserle özdeş olan bozuklukların, hücreyi yok edecek olabilecek sürekli ölüm sinyalleri ürettiğini, ancak bu sinyallerin bir veya daha fazla gerekli apoptotik bozukluk tarafından engellendiğini düşündüren genel bir model önermektedir.
|
BCL-2, c-Myc'in apoptoz etkilerini teşvik eder.
|
Apoptoz direnci, genellikle antiapoptotik proteinlerin aşırı ifadesi ile sağlanır ve kanser oluşumunda yaygındır, belki de gereklidir. Ancak, tümörün sürdürülmesinde apoptotik bozuklukların esansiyel olup olmadığı hala belirsizdir. Bu soruyu test etmek için, BCL-2 genini koşullu ifade eden ve sürekli c-myc taşıyan fareler oluşturduk, bu fareler linfoblastik lenfoma geliştiriyor. BCL-2'nin ortadan kaldırılması, lenfositik hücrelerin hızlı kaybına ve hayatta kalma süresinin önemli ölçüde uzamasına neden oldu, bu da BCL-2'nin kanser terapisi için mantıklı bir hedef olduğunu resmi olarak doğruladı. Bu tek molekülün kaybı, diğer onkogenik olayların varlığına rağmen veya belki de buna bağlı olarak hücre ölümüne neden oldu. Bu, kanserle özdeş olan bozuklukların, hücreyi yok edecek olabilecek sürekli ölüm sinyalleri ürettiğini, ancak bu sinyallerin bir veya daha fazla gerekli apoptotik bozukluk tarafından engellendiğini düşündüren genel bir model önermektedir.
|
BLM geni RecQ sınıfı DNA helikazesini kodlar.
|
Bloom sendromu (BS) geni, BLM, somatik hücrelerde genomik istikrarı korumak için önemli bir rol oynar. BLM için bir aday gen, somatik çaprazlama noktası haritalama tarafından BLM'ye atanan 250 kb genomik bir segmentten türetilen bir cDNA'nın doğrudan seçilmesiyle belirlenmiştir. Bu yeni haritalama yöntemi, BLM içinde intragenik rekombinasyon geçirmiş BS hastalarından hücreler kullanılarak gerçekleştirilmiştir. Aday genin cDNA analizi, 4437 bp uzunluğunda bir cDNA'yı ortaya çıkarmıştır, bu da 1417 amino asitlik bir peptit kodlar ve RecQ helikazlarına benzerlik gösterir, bu da DExH kutu içeren DNA ve RNA helikazlarının bir alt ailesidir. Aday genin BS hastalarında zincir sonlu mutasyonların varlığı, bunun BLM olduğunu kanıtlamıştır.
|
BRCA 1 mutasyon taşıyıcılarının meme ve yumurtalık kanseri riski, mutasyonun nerede konumlandığına bağlıdır.
|
ÖNEMLİLİK BRCA1 veya BRCA2'de (BRCA1/2) belirli mutasyonların kanser riskiyle ilişkisi hakkında sınırlı bilgi vardır.
HEDEF BRCA1/2 taşıyıcılarında mutasyonlara özgü kanser risklerini belirlemek.
YÖNTEM, KONUM VE KATILIMCILAR: 1937 ve 2011 yılları arasında (ortalama 1999) tespit edilen ve BRCA1 veya BRCA2'de hastalıkla ilişkili mutasyon taşıyıcısı olarak bulunan kadınları içeren gözlem çalışması. Uluslararası örneklem, 33 ülkede 6 kıtada 55 merkezden 19.581 BRCA1 mutasyonu taşıyıcısı ve 11.900 BRCA2 mutasyonu taşıyıcısını içeriyordu. Mutasyon türü, işlevi ve nükleotit konumu temelinde kanser riskleri için tehlike oranları (HR) tahmin ettik. Ayrıca, meme ve yumurtalık kanseri tehlike oranları arasındaki ilişkiyi gösteren RHR'yi (relatif tehlike oranı) tahmin ettik. RHR değeri 1'den büyükse meme kanseri riski daha yüksektir; 1'den küçükse yumurtalık kanseri riski daha yüksektir.
TEHLİKELER: BRCA1 veya BRCA2 mutasyonları.
ANA SONUÇLAR VE ÖlÇÜLER: Meme ve yumurtalık kanseri riskleri.
BRCA1 mutasyonu taşıyıcıları arasında, 9052 kadın (46%) meme kanseri tanısı aldı, 2317 (12%) yumurtalık kanseri, 1041 (5%) hem meme hem de yumurtalık kanseri ve 7171 (37%) kanser olmadan. BRCA2 mutasyonu taşıyıcıları arasında, 6180 kadın (52%) meme kanseri tanısı aldı, 682 (6%) yumurtalık kanseri, 272 (2%) hem meme hem de yumurtalık kanseri ve 4766 (40%) kanser olmadan. BRCA1'de, c.179 ile c.505 arasında (BCCR1; RHR = 1.46; 95% CI, 1.22
|
Bakteriyel menenjit, beyin omurilik sıvısı (BOS) kültürlerinin pozitifliği temelinde teşhis edilebilir.
|
# Bağlam
Tanı amaçlı lomber punksiyonlar (LP'ler), menenjit teşhisi için yaygın olarak kullanılan ve olumsuz olaylarla ilişkili olan prosedürlerdir.
# Amaç
Tanı amaçlı LP teknikleri hakkında sistematik bir inceleme yapmak ve bu tekniklerin olumsuz olay riskini azaltmada ne kadar etkili olduğunu değerlendirmek, ayrıca yetişkin menenjit şüphesi olan hastalarda beyin omurilik sıvısı (BOS) analizinin test doğruluğu hakkında kanıtları incelemek.
# Veri Kaynakları
Cochrane Kütüphanesi, MEDLINE (Ovid ve PubMed) 1966'dan Ocak 2006'ya ve EMBASE 1980'den Ocak 2006'ya kadar, dil kısıtlamaları olmaksızın, ilgili çalışmaları tanımlamak için aramalar gerçekleştirdik. Ayrıca, alıntılanan makalelerin referanslarında bulunan diğer çalışmaları da belirledik.
# Çalışma Seçimi
18 yaş ve üstü hastalarda başarılı bir tanı LP'si veya olası olumsuz olayları azaltmaya yönelik müdahaleleri içeren rastgele kontrollü çalışmalar dahil edildi. Ayrıca, olası bakteriyel menenjit için beyin omurilik sıvısı biyokimyasal analizinin doğruluğunu değerlendiren çalışmalar da belirlendi.
# Veri Çıkarımı
İki araştırmacı bağımsız olarak çalışma kalitesini değerlendirdi ve ilgili verileri çıkardı. LP tekniği çalışmaları için, müdahale ve sonuç verileri çıkarıldı. Bakteriyel menenjit için laboratuvar teşhisi çalışmaları için, referans standart ve test doğruluğu verileri çıkarıldı.
# Veri Senkronizasyonu
15 rastgele kontrollü çalışma bulundu. Nicel sentez için rastgele etkiler modeli kullanıldı. 5 çalışma, 587 hastayı içeren, standart iğnelerle karşılaştırıldığında atatik iğnelerin baş ağrısı olasılığını önemli ölçüde azaltmadığını (ARR, %12.3; 95% CI, -1.72% ila 26.2%) buldu. Stylet'in iğne çıkarma öncesi yeniden yerleştirilmesi, baş ağrısı riskini azalttı (ARR, %11.3; 95% CI, %6.50-16.2%). 717 hastayı içeren 4 çalışmanın birleştirilmiş sonuçları, LP sonrası hastaların hareketlendirilm
|
Bakteriofajlar MS2 ve Qβ, Leviviridae ailesinin üyeleridir.
|
Tek iplikli ribonükleik asit (RNA) virüslerinde, virüs kabuk montajı ve genom paketlemesi iç içe geçen süreçlerdir. Kriyo elektron mikroskopisi ve tek parçacık analizi kullanarak, bakteriyofaj MS2'nin asimetrik viriyon yapısını belirledik. Bu yapı, 178 kabuk proteini kopyası, tek bir A proteini kopyası ve RNA genomundan oluşmaktadır. Bu, virüs RNA genomunun yerinde belirli bir konformasyona sahip olabileceğini ortaya koymaktadır. RNA, kabuk iç yüzeyine yakın neredeyse tüm sap-döngü ağını oluştururken, kabuk protein dimerlerine baskın olarak bağlanır ve bu dimerler viriyonun bir yarısında yer alır. Bu, genomik RNA'nın genom paketlemesi ve viriyon montajında önemli ölçüde dahil olduğunu düşündürmektedir.
|
Bariatrik cerrahi, kolon ve rektum kanseri oranlarını artırır.
|
## Arka Plan
Bariatrik cerrahi, obezite tedavisinde giderek daha yaygın bir uygulama haline geliyor. Günümüz cerrahisinin geniş bir klinik sonuç yelpazesi üzerindeki uzun vadeli etkilerine dair kapsamlı kanıtlar eksik. Bu çalışmanın amacı, bariatrik cerrahinin, vücut ağırlığı, vücut kitle indeksi (VKİ) ve obezite ile ilişkili komorbiditeler arasındaki ilişkisini ölçmekti.
## Yöntem ve Bulgular
Bu, Birleşik Krallık Klinik Uygulama Araştırma Veri Ağından (UKCPD) verileri kullanarak yapılan bir retrospektif kohort çalışmasıydı. Veri tabanında 31 Aralık 2014'e kadar bariatrik cerrahi olan 3.882 hasta kaydedildi ve obeziteye sahip ancak cerrahi olmayan 3.882 hasta ile eşleştirildi. Ana sonuç ölçümleri, 4 yıl boyunca vücut ağırlığı ve VKİ'deki değişiklik, tip 2 diyabet (T2D), hipertansiyon, angina, miokard enfarktüsü (ME), felç, kırıklar, obstrüktif uyku apnesi ve kanserin yeni tanıları, ölüm ve hipertansiyon ve T2D'nin iyileşmesiydi. Ağırlık ölçümleri, 1-4 ay arasında 3.847 hasta, 5-12 ay arasında 2.884 hasta ve 13-48 ay arasında 2.258 hasta için mevcuttu. Bariatrik cerrahi hastaları, ilk dört ameliyat sonrası ay içinde hızlı kilo kaybı yaşadı, bu da 4,98 kg/ay (95% güven aralığı %95 CI 4,88-5,08) oranında gerçekleşti. Daha yavaş kilo kaybı, 4 yılın sonuna kadar devam etti. Gastrik bypass (6,56 kg/ay) ve sleev gastrektomi (6,29 kg/ay), gastrik bantlama (2,77 kg/ay) ile karşılaştırıldığında daha büyük ilk kilo kaybına neden oldu. Bariatrik cerrahinin, T2D, hipertansiyon, angina, ME ve obstrüktif uyku apnesi için koruyucu risk oranları (HR) tespit edildi. Bariatrik cerrahi ve T2D'nin çözülmesi arasında güçlü bir ilişki bulundu, HR 9,2
|
Bariatrik cerrahi, menopoz sonrası meme kanserinin oranlarını artırır.
|
## Arka Plan
Bariatrik cerrahi, obezite tedavisinde giderek daha yaygın bir uygulama haline geliyor. Günümüz cerrahisinin geniş bir klinik sonuç yelpazesi üzerindeki uzun vadeli etkilerine dair kapsamlı kanıtlar eksik. Bu çalışmanın amacı, bariatrik cerrahinin, vücut ağırlığı, vücut kitle indeksi (VKİ) ve obezite ile ilişkili komorbiditeler arasındaki ilişkisini ölçmekti.
## Yöntem ve Bulgular
Bu, Birleşik Krallık Klinik Uygulama Araştırma Veri Ağından (UKCPD) verileri kullanarak yapılan bir retrospektif kohort çalışmasıydı. Veri tabanında 31 Aralık 2014'e kadar bariatrik cerrahi olan 3.882 hasta kaydedildi ve obeziteye sahip ancak cerrahi olmayan 3.882 hasta ile eşleştirildi. Ana sonuç ölçümleri, 4 yıl boyunca vücut ağırlığı ve VKİ'deki değişiklik, tip 2 diyabet (T2D), hipertansiyon, angina, miokard enfarktüsü (ME), felç, kırıklar, obstrüktif uyku apnesi ve kanserin yeni tanıları, ölüm ve hipertansiyon ve T2D'nin iyileşmesiydi. Ağırlık ölçümleri, 1-4 ay arasında 3.847 hasta, 5-12 ay arasında 2.884 hasta ve 13-48 ay arasında 2.258 hasta için mevcuttu. Bariatrik cerrahi hastaları, ilk dört ameliyat sonrası ay içinde hızlı kilo kaybı yaşadı, bu da 4,98 kg/ay (95% güven aralığı %95 CI 4,88-5,08) oranında gerçekleşti. Daha yavaş kilo kaybı, 4 yılın sonuna kadar devam etti. Gastrik bypass (6,56 kg/ay) ve sleev gastrektomi (6,29 kg/ay), gastrik bantlama (2,77 kg/ay) ile karşılaştırıldığında daha büyük ilk kilo kaybına neden oldu. Bariatrik cerrahinin, T2D, hipertansiyon, angina, ME ve obstrüktif uyku apnesi için koruyucu risk oranları (HR) tespit edildi. Bariatrik cerrahi ve T2D'nin çözülmesi arasında güçlü bir ilişki bulundu, HR 9,2
|
Bariatrik cerrahi, zihinsel sağlık üzerinde olumsuz sonuçlar doğurur.
|
## Önemi
Bariatrik cerrahi, ciddi obeziteye sahip bireylerde sürdürülebilir kilo kaybı ve iyileştirilmiş fiziksel sağlık durumu ile ilişkilidir. Mental sağlık bozuklukları, bariatrik cerrahi arayan hastalarda yaygın olabilir; ancak bu bozuklukların yaygınlığı ve cerrahi sonrası sonuçlarla ilişkisi bilinmemektedir.
## Amaç
Bariatrik cerrahi adayları ve alıcıları arasında mental sağlık bozukluklarının yaygınlığını belirlemek, cerrahi öncesi mental sağlık bozukluklarının bariatrik cerrahi sonrası sağlık sonuçlarıyla ilişkisini değerlendirmek ve cerrahi ile mental sağlık durumlarının klinik seyrinin ilişkisini incelemek.
## Veri Kaynakları
PubMed, MEDLINE (OVID üzerinden) ve PsycINFO veritabanlarında 1988 yılı Ocak'tan 2015 yılı Kasım'a kadar yayınlanan çalışmaları aradık. Çalışma kalitesi, uyarlanmış bir risk önyargısı aracı kullanılarak değerlendirildi; kanıt kalitesi, GRADE (Önerilerin Değerlendirilmesi, Geliştirilmesi ve Değerlendirilmesi) kriterlerine göre derecelendirildi.
## Bulgular
Kabul kriterlerini karşılayan 68 yayın tespit ettik: bunlardan 59'u cerrahi öncesi mental sağlık bozukluklarının yaygınlığını (65.363 hasta) ve 27'si cerrahi öncesi mental sağlık bozuklukları ile cerrahi sonrası sonuçların ilişkisini (50.182 hasta) rapor etti. Bariatrik cerrahi arayan ve uygulanan hastalarda en yaygın mental sağlık bozuklukları, rastgele etkiler tahminlerine göre depresyon (19% [95% güven aralığı, 14%-25%]) ve yeme bozukluğu (17% [95% güven aralığı, 13%-21%]) idi. Öncü mental sağlık bozuklukları ile cerrahi sonrası kilo kaybı arasındaki ilişki hakkında çelişkili kanıtlar vardı. Ne depresyon ne de yeme bozukluğu, kilo sonuçlarında tutarlı farklılıklarla ilişkili değildi. Bununla birlikte, bariatrik cerrahi, depresyonun (7 çalışma; %8-74 azalma) ve depresif semptomların şiddetinin (6 çalışma; %40-70 azalma) cerrahi sonrası oranlarında tutarlı olarak azalma ile ilişkiliydi.
## Sonuç ve Önemi
Mental sağlık bozuklukları, bariatrik cer
|
Bariatrik cerrahi, zihinsel sağlık üzerinde olumlu etkilere yol açar.
|
## Önemi
Bariatrik cerrahi, ciddi obeziteye sahip bireylerde sürdürülebilir kilo kaybı ve iyileştirilmiş fiziksel sağlık durumu ile ilişkilidir. Mental sağlık bozuklukları, bariatrik cerrahi arayan hastalarda yaygın olabilir; ancak bu bozuklukların yaygınlığı ve cerrahi sonrası sonuçlarla ilişkisi bilinmemektedir.
## Amaç
Bariatrik cerrahi adayları ve alıcıları arasında mental sağlık bozukluklarının yaygınlığını belirlemek, cerrahi öncesi mental sağlık bozukluklarının bariatrik cerrahi sonrası sağlık sonuçlarıyla ilişkisini değerlendirmek ve cerrahi ile mental sağlık durumlarının klinik seyrinin ilişkisini incelemek.
## Veri Kaynakları
PubMed, MEDLINE (OVID üzerinden) ve PsycINFO veritabanlarında 1988 yılı Ocak'tan 2015 yılı Kasım'a kadar yayınlanan çalışmaları aradık. Çalışma kalitesi, uyarlanmış bir risk önyargısı aracı kullanılarak değerlendirildi; kanıt kalitesi, GRADE (Önerilerin Değerlendirilmesi, Geliştirilmesi ve Değerlendirilmesi) kriterlerine göre derecelendirildi.
## Bulgular
Kabul kriterlerini karşılayan 68 yayın tespit ettik: bunlardan 59'u cerrahi öncesi mental sağlık bozukluklarının yaygınlığını (65.363 hasta) ve 27'si cerrahi öncesi mental sağlık bozuklukları ile cerrahi sonrası sonuçların ilişkisini (50.182 hasta) rapor etti. Bariatrik cerrahi arayan ve uygulanan hastalarda en yaygın mental sağlık bozuklukları, rastgele etkiler tahminlerine göre depresyon (19% [95% güven aralığı, 14%-25%]) ve yeme bozukluğu (17% [95% güven aralığı, 13%-21%]) idi. Öncü mental sağlık bozuklukları ile cerrahi sonrası kilo kaybı arasındaki ilişki hakkında çelişkili kanıtlar vardı. Ne depresyon ne de yeme bozukluğu, kilo sonuçlarında tutarlı farklılıklarla ilişkili değildi. Bununla birlikte, bariatrik cerrahi, depresyonun (7 çalışma; %8-74 azalma) ve depresif semptomların şiddetinin (6 çalışma; %40-70 azalma) cerrahi sonrası oranlarında tutarlı olarak azalma ile ilişkiliydi.
## Sonuç ve Önemi
Mental sağlık bozuklukları, bariatrik cer
|
Bariatrik cerrahi, kolon ve rektum kanserini azaltır.
|
## Arka Plan
Bariatrik cerrahi, obezite tedavisinde giderek daha yaygın bir uygulama haline geliyor. Günümüz cerrahisinin geniş bir klinik sonuç yelpazesi üzerindeki uzun vadeli etkilerine dair kapsamlı kanıtlar eksik. Bu çalışmanın amacı, bariatrik cerrahinin, vücut ağırlığı, vücut kitle indeksi (VKİ) ve obezite ile ilişkili komorbiditeler arasındaki ilişkisini ölçmekti.
## Yöntem ve Bulgular
Bu, Birleşik Krallık Klinik Uygulama Araştırma Veri Ağından (UKCPD) verileri kullanarak yapılan bir retrospektif kohort çalışmasıydı. Veri tabanında 31 Aralık 2014'e kadar bariatrik cerrahi olan 3.882 hasta kaydedildi ve obeziteye sahip ancak cerrahi olmayan 3.882 hasta ile eşleştirildi. Ana sonuç ölçümleri, 4 yıl boyunca vücut ağırlığı ve VKİ'deki değişiklik, tip 2 diyabet (T2D), hipertansiyon, angina, miokard enfarktüsü (ME), felç, kırıklar, obstrüktif uyku apnesi ve kanserin yeni tanıları, ölüm ve hipertansiyon ve T2D'nin iyileşmesiydi. Ağırlık ölçümleri, 1-4 ay arasında 3.847 hasta, 5-12 ay arasında 2.884 hasta ve 13-48 ay arasında 2.258 hasta için mevcuttu. Bariatrik cerrahi hastaları, ilk dört ameliyat sonrası ay içinde hızlı kilo kaybı yaşadı, bu da 4,98 kg/ay (95% güven aralığı %95 CI 4,88-5,08) oranında gerçekleşti. Daha yavaş kilo kaybı, 4 yılın sonuna kadar devam etti. Gastrik bypass (6,56 kg/ay) ve sleev gastrektomi (6,29 kg/ay), gastrik bantlama (2,77 kg/ay) ile karşılaştırıldığında daha büyük ilk kilo kaybına neden oldu. Bariatrik cerrahinin, T2D, hipertansiyon, angina, ME ve obstrüktif uyku apnesi için koruyucu risk oranları (HR) tespit edildi. Bariatrik cerrahi ve T2D'nin çözülmesi arasında güçlü bir ilişki bulundu, HR 9,2
|
Bariatrik cerrahi, menopoz sonrası meme kanserini azaltır.
|
## Arka Plan
Bariatrik cerrahi, obezite tedavisinde giderek daha yaygın bir uygulama haline geliyor. Günümüz cerrahisinin geniş bir klinik sonuç yelpazesi üzerindeki uzun vadeli etkilerine dair kapsamlı kanıtlar eksik. Bu çalışmanın amacı, bariatrik cerrahinin, vücut ağırlığı, vücut kitle indeksi (VKİ) ve obezite ile ilişkili komorbiditeler arasındaki ilişkisini ölçmekti.
## Yöntem ve Bulgular
Bu, Birleşik Krallık Klinik Uygulama Araştırma Veri Ağından (UKCPD) verileri kullanarak yapılan bir retrospektif kohort çalışmasıydı. Veri tabanında 31 Aralık 2014'e kadar bariatrik cerrahi olan 3.882 hasta kaydedildi ve obeziteye sahip ancak cerrahi olmayan 3.882 hasta ile eşleştirildi. Ana sonuç ölçümleri, 4 yıl boyunca vücut ağırlığı ve VKİ'deki değişiklik, tip 2 diyabet (T2D), hipertansiyon, angina, miokard enfarktüsü (ME), felç, kırıklar, obstrüktif uyku apnesi ve kanserin yeni tanıları, ölüm ve hipertansiyon ve T2D'nin iyileşmesiydi. Ağırlık ölçümleri, 1-4 ay arasında 3.847 hasta, 5-12 ay arasında 2.884 hasta ve 13-48 ay arasında 2.258 hasta için mevcuttu. Bariatrik cerrahi hastaları, ilk dört ameliyat sonrası ay içinde hızlı kilo kaybı yaşadı, bu da 4,98 kg/ay (95% güven aralığı %95 CI 4,88-5,08) oranında gerçekleşti. Daha yavaş kilo kaybı, 4 yılın sonuna kadar devam etti. Gastrik bypass (6,56 kg/ay) ve sleev gastrektomi (6,29 kg/ay), gastrik bantlama (2,77 kg/ay) ile karşılaştırıldığında daha büyük ilk kilo kaybına neden oldu. Bariatrik cerrahinin, T2D, hipertansiyon, angina, ME ve obstrüktif uyku apnesi için koruyucu risk oranları (HR) tespit edildi. Bariatrik cerrahi ve T2D'nin çözülmesi arasında güçlü bir ilişki bulundu, HR 9,2
|
Bazofiller, sistemik lüpus eritematozus (SLE) hastalarında hastalık gelişimini teşvik eder.
|
Sistemik lüpus eritematoz (SLE) durumunda, oto-reaktif antikorlar, böbreğe (lüpus nefritisi) hedefleyebilir, bu da işlevsel başarısızlığa ve olası ölüme yol açabilir. Otoreaktif IgE'nin bazofilleri aktivasyonunu rapor ediyoruz, bu da bazofillerin lenf düğümlerine yerleşmesine ve T yardımcı tip 2 (Th2) hücre farklılaşmasını teşvik etmesine ve SLE'de lüpus benzeri nefritize neden olan oto-reaktif antikorların üretimini artırmasına yol açar. SLE'de de serum IgE, oto-reaktif IgE'ler ve aktive edilmiş bazofil seviyeleri yüksektir ve CD62 bağlayıcı (CD62L) ve ana histokompatibilite kompleksi (MHC) sınıf II molekülü insan leukosit antigeni-DR (HLA-DR) ifade eder, bu parametreler, artan hastalık aktivitesi ve aktif lüpus nefritisi ile ilişkilidir. Bazofiller de SLE hastalarında lenf düğümleri ve dalaklarda bulunur. Bu nedenle, Lyn(-/-) farelerinde, bazofiller ve oto-reaktif IgE antikorları, lüpus nefritisine yol açan oto-antikor üretimini artırır ve SLE'de, IgE oto-antikorları ve aktive edilmiş bazofiller, hastalık aktivitesi ve nefrit ile ilişkili faktörlerdir.
|
Bcp1, Rpl23'ün bir koruyucusudur.
|
Ribozomların biyojenesi, tüm ökaryotlarda korunmuş temel bir hücresel süreçtir ve ribozom bileşenlerinin montajı, modifikasyonu ve hücre içi çeşitli bölümlere taşınması için >170 genin gerektirdiği bilinmektedir. Yoğun çalışma rağmen, bu yolun birçok ek geni içerdiği tahmin edilmektedir. Burada, son fonksiyonel genomik ve proteomik çalışmaların avantajlarından yararlanan ve biyolojik süreçlerle aday genleri ilişkilendiren ağa yönlendirilmiş genetikler yaklaşımını kullanarak ek ribozom biyojenesi genlerini bilgisayar ortamında tanımlıyoruz. Yaklaşık 100 aday genin deneysel olarak değerlendirildiği bir dizi testte, en az 15 yeni genin katılımını doğruladık, bunlardan bazıları daha önce karakterize edilmemiş genlerdir (YDL063C, YIL091C, YOR287C, YOR006C/TSR3, YOL022C/TSR4). Yeni genleri, ribozom alt biriminin olgunlaşması, ribozom parçacığının ilişkili olması ve ribozom alt biriminin nükleer dışa çıkması gibi belirli yönlerle ilişkilendiriyoruz ve 5S, 7S, 20S, 27S ve 35S rRNA'ların işlenmesinde özellikle gerekli olan genleri belirtiyoruz. Bu sonuçlar, ribozom biyojenesi ile mRNA splisleme arasındaki yeni bağlantıları ortaya koyuyor ve bu yolun %10'un üzerinde yeni geni-çoğunlukla insan ortologlarına sahip-ekliyor, bu da evrensel olarak korunmuş bir ökaryotik sürecin anlayışımızı önemli ölçüde genişletiyor.
|
Görünür uyaranlar için beta bandı koheransı görünmez uyaranlar için azaltılır.
|
Biz, kısa süreliğine gösterilen kelimelerin bilinçli ve bilinçsiz işlenmesini, görsel maskeleme prosedürü kullanarak, 10 hastada içkraniyal elektroensefalogram (iEEG) kaydı alırken karşılaştırdık. Maskelenmiş kelimelerin bilinçsiz işlenmesi, çoğunlukla erken bir zaman penceresi (<300 ms) içinde, indüklenen gama bandı aktivitesi ile birlikte, ancak uyumlu uzun mesafeli nöral aktivite olmadan gözlemlendi, bu da hızlıca dağılan bir ileriye dönük dalganın varlığını gösteriyor. Buna karşılık, maskelenmemiş kelimelerin bilinçli işlenmesi, dört farklı nörofizyolojik işaretçinin bir araya gelmesiyle karakterize edildi: özellikle önfrontal korteks'te sürdürülen gerilim değişiklikleri, gama bandında büyük artışlar, beta aralığında uzun mesafeli faz senkronizasyonu ve uzun menzilli Granger nedenselliği artışları. Bu ölçümlerin hepsinin aynı dağıtılmış bilinçli işleme durumuna farklı pencerelerden baktığını savunuyoruz. Bu sonuçlar, bilinçli erişimin nöral korelasyonları üzerine devam eden teorik tartışmalara doğrudan etki ediyor.
|
Beta bant koheransı, görünür uyaranlar için görünmez uyaranlara göre artırılır.
|
Biz, kısa süreliğine gösterilen kelimelerin bilinçli ve bilinçsiz işlenmesini, görsel maskeleme prosedürü kullanarak, 10 hastada içkraniyal elektroensefalogram (iEEG) kaydı alırken karşılaştırdık. Maskelenmiş kelimelerin bilinçsiz işlenmesi, çoğunlukla erken bir zaman penceresi (<300 ms) içinde, indüklenen gama bandı aktivitesi ile birlikte, ancak uyumlu uzun mesafeli nöral aktivite olmadan gözlemlendi, bu da hızlıca dağılan bir ileriye dönük dalganın varlığını gösteriyor. Buna karşılık, maskelenmemiş kelimelerin bilinçli işlenmesi, dört farklı nörofizyolojik işaretçinin bir araya gelmesiyle karakterize edildi: özellikle önfrontal korteks'te sürdürülen gerilim değişiklikleri, gama bandında büyük artışlar, beta aralığında uzun mesafeli faz senkronizasyonu ve uzun menzilli Granger nedenselliği artışları. Bu ölçümlerin hepsinin aynı dağıtılmış bilinçli işleme durumuna farklı pencerelerden baktığını savunuyoruz. Bu sonuçlar, bilinçli erişimin nöral korelasyonları üzerine devam eden teorik tartışmalara doğrudan etki ediyor.
|
BiP, genel endoplazmik retikulum stresi işaretçisidir.
|
Endoplazmik retikulum (ER) stresi, pankreas β-hücre fonksiyonunu bozar ve tip 2 diyabetin ilerlemesine β-hücre kaybına katkıda bulunur. Wolfram sendromu 1 (WFS1), ER stresi sinyalleme yolunda önemli bir düzenleyici olarak gösterilmiştir; ancak β-hücre fonksiyonundaki rolü net değildir. Burada, WFS1'in glikoz ve glukagon benzeri peptit 1 (GLP-1) ile uyarılmış siklik AMP üretimi ve insülin biyosentezi ve sekresyonunun düzenlenmesinde hayati olduğunu gösteren kanıtlar sunuyoruz. Glikozla uyarı, WFS1'in ER'den plazma zarına translokasyonuna neden olur, burada AC8 (adenylyl siklas 8), β-hücrede glikoz ve GLP-1 sinyalleme entegrasyonunda hayati önem taşıyan bir cAMP üreten enzimiyle bir kompleks oluşturur. ER stresi ve WFS1 mutasyonu, kompleks oluşumunu ve AC8'in etkinleşmesini engeller, bu da cAMP sentezini ve insülin sekresyonunu azaltır. Bu bulgular, ER ile ilişkili bir proteinin ER dışında hem insülin biyosentezi hem de sekresyonunu düzenlemede farklı bir rol oynadığını ortaya koymaktadır. ER stresinin β-hücrelerdeki WFS1 proteininin plazma zarında azalması, tip 2 diyabetin ilerlemesine katkıda bulunan β-hücre fonksiyon bozukluğunun bir faktörüdür.
|
p53'ün aktivitesini düzenleyen p53 BER'lere (p53 Enhancer Bölgeleri) bağlanması, p53 bağımlı eRNA'ların üretimi yoluyla transkripsiyonu ve hücre döngüsünü durdurur.
|
Hedef genlerin içinde veya yakınında bağlanma, hücre proliferasyonu ve hayatta kalma ile ilişkili olan p53 tümör baskılayıcı geninin transkripsiyonunu ve hücre döngüsü ilerlemesini düzenler. Genom çapında kromatin bağlanma profilleri kullanarak, p53'ün ayrıca bilinen p53 hedef genlerinden uzakta bulunan bölgelere bağlandığını açıklıyoruz. İlginç bir şekilde, bu bölgelerin çoğu korunmuş p53 bağlanma sitelerine ve tüm bilinen güçlendirici bölgelerin özelliklerine sahiptir. Bu p53 bağlı güçlendirici bölgeler (p53BER'ler) gerçekten de güçlendirici aktivite içerir ve birden fazla komşu genle iç kromozomik etkileşim kurarak uzun mesafeli p53 bağımlı transkripsiyon düzenlenmesini iletir. Ayrıca, p53BER'ler, p53 bağımlı bir şekilde, güçlendirici RNA'lar (eRNA'lar) üretir ve bu da etkileşimli hedef genlerin verimli transkripsiyonel güçlendirilmesini ve p53 bağımlı hücre döngüsü duraklamasının indüklenmesini sağlar. Bu nedenle, sonuçlarımız p53'ün transkripsiyonel güçlendirme aktivitesini atfeder ve tek bir genomik bağlanma sitesinden birden fazla geni düzenleyebilme kapasitesine sahiptir. Ayrıca, p53BER'lerden eRNA üretimi p53'ün transkripsiyonel güçlendirme etkinliği için gereklidir.
|
Doğum ağırlığı meme kanseri ile negatif bir ilişkisi vardır.
|
## Arka Plan
Doğum ağırlığı, belki de intrauterin ortamı için bir proxy olarak, sonraki meme kanseri riskinin ilişkili olabileceği ancak epidemiyolojik çalışmaların bulguları tutarsız olmuştur. Yayınlanmış ve yayınlanmamış çalışmaların bireysel katılımcı verilerini yeniden analiz ederek doğum boyutuyla meme kanseri arasındaki ilişki için daha kesin tahminler elde ettik.
## Yöntem ve Bulgular
Çalışmalar, bilgisayar destekli ve manuel aramalar ile araştırmacılarla kişisel iletişim yoluyla belirlenmiştir. 22.058 meme kanseri vakasını içeren 32 çalışmadan bireysel katılımcı verileri elde edildi. Gerekli olduğunda, çalışma özel tahminlerin etkisini birleştirmek için rastgele etkiler modelleri kullanıldı. Doğum ağırlığı, doğum kayıtlarına dayalı çalışmalar (bir standart sapma [SD] = 0.5 kg artışında doğum ağırlığı için birleştirilmiş göreceli risk [RR]: 1.06; 95% güven aralığı [CI] 1.02-1.09) ve katılımcıların çocukken anılarına dayanan çalışmalar (1.02; 95% CI 0.99-1.05) ile meme kanseri riski arasında pozitif bir ilişki göstermiştir, ancak yetişkinlik dönemindeki kendi raporlarına veya annelerinin anılarına dayanan çalışmalar (0.98; 95% CI 0.95-1.01) (veri kaynakları arasında heterojenlik için p değeri = 0.003) arasında değil. 3.000-3.499 kg arasında doğan kadınlara kıyasla, < 2.500 kg doğanların riski 0.96 (CI 0.80-1.16) ve 4.000 kg ve üzeri doğanların riski 1.12 (95% CI 1.00-1.25) (p için doğrusal eğilim = 0.001) idi, doğum kayıt verilerine göre. Doğum uzunluğu ve baş çevresi de meme kanseri riski ile pozitif bir ilişki göstermiştir (bir SD artış için birleştirilmiş RR: 1.06 [95% CI 1.03-1.10] ve 1.09 [95% CI 1.03-1.15], sırasıyla). Bu üç
|
Doğum ağırlığı meme kanseri ile negatif bir ilişkisi vardır.
|
Göğüs kanseri rahimde oluşabilir. Doğum ağırlığı ve göğüs kanseri riski arasındaki ilişkiyi incelemek için mevcut kanıtları gözden geçirdik. Bugüne kadar bu konuyu ele alan 26 araştırma makalesi yayınlandı. Çoğu çalışma, doğum ağırlığı ile premenopozal, ancak postmenopozal göğüs kanseri arasında pozitif bir ilişki olduğunu belirledi. Tüm çalışmaları, pre- ve postmenopozal göğüs kanseri dahil ederek, yüksek doğum ağırlığına sahip kadınlarla düşük doğum ağırlığına sahip kadınları karşılaştırarak göğüs kanseri için göreli risk tahmini 1.23 (1.13-1.34 % 95 güven aralığı) idi. Bu ilişkinin altında yatan mekanizmalar, DNA mutasyonları yoluyla tümörleri başlatabilen veya meme bezinde duyarlı kök hücre sayısını artırabilen büyüme faktörlerinin yükseltilmiş seviyelerini içerebilir. İntrauterin büyüme için ilgili büyüme hormonu genlerinin, örneğin insülin benzeri büyüme faktörü 2 (IGF2)'nin imprint kaybı (LOI), yüksek doğum ağırlığına neden olan anormal derecede yüksek hormon seviyelerine yol açar. IGF2'nin imprint kaybı ayrıca meme tümör dokusunda da bulunmuştur. Bu epigenetik gen ifadesi düzenlemesi üzerinde etki eden çevresel faktörlerin rolü henüz açıklanmamıştır.
|
Doğum ağırlığı meme kanseri ile negatif bir ilişkisi vardır.
|
Arka plan: Gelişen kanıtlar, hamilelik öncesi deneyimin meme kanseri gelişme riskinde bir ilişki olduğunu öne sürmektedir. Potansiyel alt mekanizmalar, annenin endojen cinsel hormon ve büyüme hormonlarının miktarındaki varyasyon, germ hücre mutasyonları, kanser kök hücrelerinin oluşumu ve diğer genetik veya epigenetik olaylara dayanmaktadır. Hamilelik öncesi maruz kalmalar ve meme kanseri riski için mevcut verileri incelemiş ve nicel olarak özetlemiş olduk. YÖNTEMLER: Hamilelik öncesi faktörlerle meme kanseri riski arasındaki ilişkiyi değerlendiren çalışmaları sistematik olarak aradık. Her bir hamilelik öncesi faktörü, doğum ağırlığı, doğum boyu, ebeveynlerin doğumdaki yaşı, gebelik yaşı, dietilstilbestrol intrauterin maruziyeti, ikiz üyeliği, annenin preeklampsi veya eklampsisi ve diğer faktörler ayrı ayrı incelendi. BULGULAR: 1 Ekim 1980 ile 21 Haziran 2007 tarihleri arasında yayınlanan 57 çalışmayı belirledik. Doğum ağırlığı (relatif risk [RR] 1.15 [95% güven aralığı 1.09-1.21]), doğum boyu (1.28 [1.11-1.48]), annenin yaşı (1.13 [1.02-1.25]) ve babanın yaşı (1.12 [1.05-1.19]) ile meme kanseri riski artışı gözlemlendi. Annenin preeklampsi ve eklampsisi (0.48 [0.30-0.78]) ve ikiz üyeliği (0.93 [0.87-1.00]) ile meme kanseri riski azaldı. Gebelik yaşı (0.95 [0.71-1.26]) veya annenin dietilstilbestrol tedavisi (1.40 [0.86-2.28]) ile meme kanseri riski arasında ilişki bulunmadı. YORUM: intrauterin ortam, yetişkinlikte meme kanseri yatkınlığı gösteren kadınlara katkıda bulunur. Bu yatkınlığı yaratan intrauterin mekanizmaların açıklanması gerekmektedir.
|
Doğum ağırlığı meme kanseri ile negatif bir ilişkisi vardır.
|
GİRİŞ Doğum öncesi çeşitli faktörler, doğum ağırlığı, doğum sırası, anne yaşı, gebelik süresi, ikiz durumu ve ebeveynlerin sigara kullanması gibi, kızlarda meme kanseri riskini etkileyebileceği öne sürülmüştür, gelişmekte olan fetüs meme bezlerinin hormonal ortamını değiştirerek. Geniş biyolojik olası olmasına rağmen, bugüne kadar yapılan epidemiyolojik çalışmalar çelişkili sonuçlar göstermiştir. Perinatal faktörlerin meme kanseri riskine olan ilişkilerini incelemek için meta analizler yaptık.
YÖNTEMLER 1966 Ocak'tan 2007 Şubat'a kadar yayınlanan ve doğum ağırlığı, doğum sırası, anne yaşı, gebelik süresi, ikiz durumu ve anne veya babanın sigara kullanmasıyla ilgili verileri içeren meme kanseri üzerine yapılan çalışmaları gözden geçirdik. Rastgele etki modellerini kullanarak sonuçları özetlemek için meta analizler uyguladık.
SONUÇLAR Doğum ağırlığının meme kanseri riskini artırdığını bulduk, 4000 g veya daha fazla olan kategorileri içeren çalışmalar 2500-2599 g'lik doğum ağırlığına göre 1.24 (güven aralığı [GR] % 1.04-1.48) ve 3500 g-3999 g için 1.15 (GR % 1.04-1.26) oranları ile ilişkiliydi. Bu çalışmalar doğum ağırlığı ile risk arasındaki J şekilli bir ilişkiyi desteklemedi. Doğum ağırlığı ile ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar ayrıca üç doğum ağırlığı kategorisi (4000 g veya daha fazla için OR 1.15 [GR % 1.01-1.31] <3000 g'e göre) ve iki doğum ağırlığı kategorisi (3000 g veya daha fazla için OR 1.09 [GR % 1.02-1.18] <3000 g'e göre) üzerine kuruluydu. Yaşlı annelerden doğan ve ikiz olan kadınlar da belirli bir artmış riske sahipti, ancak sonuçlar çalışmalar ve yayın yılları arasında tutarsızdı. Doğum sırası, erken doğum ve anne sigara kullanımı meme kanseri riski ile ilişkili değildi.
SONUÇ Daha fazla bulgumuz, intra
|
TDP-43 ile solunum kompleks I proteinleri ND3 ve ND6 arasındaki etkileşimi engellemek, TDP-43 tarafından tetiklenen nöron kaybını önler.
|
TAR DNA bağlayıcı protein 43'ün (TARDBP, ayrıca TDP-43 olarak da bilinir) genetik mutasyonları, amyotrofik lateral skleroz (ALS) neden olur ve TDP-43'ün (TARDBP tarafından kodlanan) sitoplazmada artması, çeşitli nörodejeneratif hastalıklarda dejenerasyon geçiren nöronlarda belirgin bir histopatolojik özelliktir. Bununla birlikte, ALS patofizyolojisine nasıl katkıda bulunduğunu açıklayan moleküler mekanizmalar hala gizemini koruyor. Burada, ALS'li veya frontotemporal demans (FTD) olan hastalarda nöronların mitokondrilerinde TDP-43'ün biriktiğini bulduk. Hastalıkla ilişkili mutasyonlar, TDP-43'ün mitokondriye yerleşimini artırır. Mitokondrilerde, WT ve mutlu TDP-43, mitokondri tarafından transkripsiyonu yapılan mRNA'lar olan ND3 ve ND6 respiratuvar kompleks I alt birimlerinin kodlamasını tercih eder, ifadelerini bozar ve özellikle kompleks I'in dağılmasına neden olur. TDP-43 mitokondri yerleşiminin baskılanması, WT ve mutlu TDP-43'ün neden olduğu mitokondri disfonksiyonunu ve nöron kaybını ortadan kaldırır ve transgenik mutlu TDP-43 fare modellerinin fenotiplerini iyileştirir. Bu nedenle, çalışmalarımız, TDP-43 toksisitesini doğrudan mitokondri biyoenerjisiyle ilişkilendirir ve TDP-43 mitokondri yerleşiminin hedeflenmesinin nörodejenerasyon için umut verici bir tedavi yaklaşımı olduğunu önerir.
|
Kemik iliği (BM) nakli, akut miyeloid lösemi (AML) tedavisinde kullanılır.
|
Akut Lenfositik Leukemi (ALL), hem yetişkinlerde hem de çocuklarda görülen ve sıklıkla tedaviye dirençli olan agresif bir kanserdir. Bu nedenle, ALL'ın yayılması için gerekli sinyalleri belirlemek, bu hastalığı tedavi etmek için yeni yaklaşımlar geliştirmek açısından kritik bir adımdır. Burada, Tetraspanin 3'ün (Tspan3) RNA bağlayıcı protein Musashi 2'nin hedefi olduğunu gösteriyoruz, bu protein ALL'da önemli bir rol oynar. Tspan3 geni silinmiş fare modelleri oluşturduk ve bu fareler açık kusurlar olmadan doğdu. Bununla birlikte, Tspan3'ün silinmesi, lenfoma kök hücrelerinin kendini yenileme ve hastalık yayılımını engelledi ve farelerde ALL modellerinde hayatta kalma süresini önemli ölçüde artırdı. Ayrıca, Tspan3'ün inhibisyonu, ALL hastalarının örneklerinde büyümeyi engelledi, bu da Tspan3'ün insan hastalığında da önemli olduğunu gösteriyor. Mekanizmanın bir parçası olarak, Tspan3 eksikliğinin CXCL12/SDF-1'e yanıtları devre dışı bıraktığını ve ALL'ın niş içindeki konumlanmasında kusurlara yol açtığını gösteriyoruz. Bu bulgular, agresif lenfomaların önemli bir düzenleyicisi olarak Tspan3'ü tanımlar ve onkogenezi için Tspan3'ün rolünü vurgular.
|
Kemik iliği hücreleri yetişkin makrofaj kompartmanlarına katkıda bulunmaz.
|
Steady durumda doku makrofajlarının yerel kendi bakımını gösteren biriken kanıtlara rağmen, doku makrofajlarının monositlerden kaynaklandığı dogması hala geçerlidir. Parabiyoz ve kader haritalama yaklaşımları kullanarak, monositlerin steady durumda doku makrofajlarına önemli bir katkı göstermediğini doğruladık. Benzer şekilde, akciğer makrofajlarının yok edilmesinden sonra, çoğunun M-Csf ve GM-CSF bağımlı bir şekilde, ancak interleukin-4 bağımsız olarak, yerinde rastgele hücre çoğalması ile yeniden doldurulduğunu bulduk. Ayrıca, kemik iliği nakli sonrasında, ev sahibi makrofajların, bağışçı makrofajların gelişimi engellendiğinde genişleme kapasitesini koruduğunu bulduk. Ev sahibi makrofajların genişlemesi işlevseldi ve GM-Csf reseptörü eksik projenlerden nakledilen farelerde alveolar proteinosisin gelişimini önledi. Toplu olarak, bu sonuçlar, doku ikamet eden makrofajların ve dolaşım yapan monositlerin, steady durumda bağımsız olarak korunan mononükleer fagosit hatları olarak sınıflandırılması gerektiğini göstermektedir.
|
İngiliz kadın öğrenciler, İngiliz erkek öğrencilerden daha fazla zorbalığa uğruyorlar.
|
Okullarda zorbalık hala yaygındır ve kurbanlar için açıkça strese neden olur. 1 2 Zorbaların da istenmeyen sonuçlarla karşılaşabileceği ve yetişkinliğe kadar antisosyal davranışların devam edebileceği görülür. Kurbanların genellikle zorbalardan daha zayıf olduğu bildirilir. 2 3 Bu, çok kısa öğrencilerin kurban olma olasılığının daha yüksek ve saldırgan olma olasılığının daha düşük olduğunu düşündürür. Wessex büyüme çalışması, farklı yüksekliklerde öğrencilerin zorbalığa maruz kalma veya uygulama sıklığını incelememize olanak sağladı. 92 kısa normal ergen, okul girişinde üçüncü centil altında olan 4 ve 117 kontrol, Whitney ve Smith'in çalışmalarından türetilen bir zorbalık anketini doldurdu. 5 Gruplar arasında reddetme veya cinsiyet veya sosyal sınıf açısından önemli farklılıklar yoktu. Ortalama yaş (aralık) 14.7 (13.4-15.7) yıl idi. Kısa öğrencilerin ortalama yükseklik SD puanları: −1.90 (−3.53 …
|
İngiliz erkek öğrenciler, İngiliz kız öğrencilerden daha fazla zorbalığa uğruyorlar.
|
Okullarda zorbalık hala yaygındır ve kurbanlar için açıkça strese neden olur. 1 2 Zorbaların da istenmeyen sonuçlarla karşılaşabileceği ve yetişkinliğe kadar antisosyal davranışların devam edebileceği görülür. Kurbanların genellikle zorbalardan daha zayıf olduğu bildirilir. 2 3 Bu, çok kısa öğrencilerin kurban olma olasılığının daha yüksek ve saldırgan olma olasılığının daha düşük olduğunu düşündürür. Wessex büyüme çalışması, farklı yüksekliklerde öğrencilerin zorbalığa maruz kalma veya uygulama sıklığını incelememize olanak sağladı. 92 kısa normal ergen, okul girişinde üçüncü centil altında olan 4 ve 117 kontrol, Whitney ve Smith'in çalışmalarından türetilen bir zorbalık anketini doldurdu. 5 Gruplar arasında reddetme veya cinsiyet veya sosyal sınıf açısından önemli farklılıklar yoktu. Ortalama yaş (aralık) 14.7 (13.4-15.7) yıl idi. Kısa öğrencilerin ortalama yükseklik SD puanları: −1.90 (−3.53 …
|
Geniş anlamda HIV-1 nötralize eden antikorlar (bnAb) 10EB, fosfolipidlere hiçbir bağlılık göstermez.
|
İnsan monoklonal antikorların karakterizasyonu, HIV-1'in geniş çapta nötralizasyon mekanizmalarıyla ilgili önemli içgörüler sağlamaktadır. Burada, HIV-1 gp41 membran yakın dış bölge (MPER) spesifik bir antikor olan 10E8'i rapor ediyoruz, bu antikor test edilen virüslerin yaklaşık %98'ini nötralize eder. 78 sağlıklı HIV-1 enfekte bağışçılardan alınan serumların analizine göre, 27% MPER spesifik antikorlar içeriyor ve 8% 10E8'e benzer spesifikliklere sahip. Diğer nötralize eden MPER antikorlarından farklı olarak, 10E8 fosfolipidlere bağlanmaz, oto-reaktif değildir ve hücre yüzeyindeki zarla bağlanır. 10E8'in tam MPER ile kompleksindeki yapı, bir kırılganlık sitesi olarak bir dar, yüksek korunmuş gp41 hidrofobik kalıntı dizisini ve transmembran bölgesine yakın kritik bir arginin veya lisinin varlığını ortaya koydu. Dirençli HIV-1 varyantlarının analizi, bu kalıntılar için nötralizasyonun önemini doğruladı. Yüksek korunmuş MPER, güçlü, oto-reaktif olmayan nötralize edici antikorların hedefidir, bu da HIV-1 aşılarının HIV-1 zar proteininin bu bölgesine antikorlar indirmeye odaklanmasını önerir.
|
C2, A-769662 ile birlikte çalışarak defosforile edilmiş AMPK'yi aktive eder.
|
Metabolik stres algılama enzimi AMP-aktifleştirilmiş protein kinaz (AMPK), enerji arzı ve talebine yanıt olarak metabolizmanın düzenlenmesinden sorumludur. AMPK'yı aktifleştiren ilaçlar, tip 2 diyabet de dahil olmak üzere metabolik hastalıkların tedavisinde yararlı olabilir. AMPK'nın aktivatörü 5-(5-hidroksil-izoksazol-3-il)-furan-2-fosfonik asit (C2) ile kompleksinin kristal yapısını belirledik, bu da γ alt biriminde iki C2 bağlanma sitesinin, nükleotit sitelerinden ayrı olduğunu ortaya koymaktadır. C2, üst akış kinazlara bağımsız olarak AMPK α1 içeren kompleksleri aktifleştirmek için ilaç A769662 ile sinergistik olarak çalışır. Sonuçlarımız, metabolik hastalıkların tedavisinde AMPK'ya yönelik çift ilaç terapi stratejilerinin etkili olabileceğini göstermektedir.
|
CCL19, CCR7 için bir ligandır.
|
Kimyokinler, bağışıklık hücrelerinin göçünü düzenleyerek, ya yönlendirilmiş ya da rastgele göçü tetikleyerek ve hücre yapışmasını indüklemek için integrinleri etkinleştirerek çalışır. Dendritik hücre (DC) göçünü analiz ederek, bu farklı hücresel yanıtların dokular içinde sunulan kimyokinin moduna bağlı olduğunu gösterdik. Yüzeyde sabitlenmiş kimyokin CCL21, CC-kimyokin reseptörü 7 (CCR7) için heparan sülfat bağlayıcı ligandı, DC'lerin rastgele hareketini tetikledi ve bu hareket, kimyokini sunan yüzeye bağlı kaldı çünkü integrin yoluyla yapışmayı tetikledi. CCL21'e doğrudan temas ettiğinde, DC'ler, CCL21'in yapışmasını sağlayan kalıntıları kesti, böylece onu katı fazdan serbest bıraktı. Çözünür CCL21, ikinci CCR7 liganı olan CCL19'un işlevini taklit eder, bu da yapışmasını sağlayan kalıntılardan yoksun ve çözünür gradyanlar oluşturur. Her iki çözünür CCR7 liganı da chemotaktik hareket tetikledi, ancak yüzey yapışması tetiklemedi. Yapışkan rastgele göç ve yönlendirilmiş yönlendirme, ikincil lenfatik organlarda gözlemlenen hücresel dinamiklere benzer dinamik ancak mekansal olarak kısıtlı hareket kalıpları üretmek için birlikte çalışır.
|
CCL19 çoğunlukla lenf düğümlerinde (dLNs) bulunur.
|
Kimyokinler, bağışıklık hücrelerinin göçünü düzenleyerek, ya yönlendirilmiş ya da rastgele göçü tetikleyerek ve hücre yapışmasını indüklemek için integrinleri etkinleştirerek çalışır. Dendritik hücre (DC) göçünü analiz ederek, bu farklı hücresel yanıtların dokular içinde sunulan kimyokinin moduna bağlı olduğunu gösterdik. Yüzeyde sabitlenmiş kimyokin CCL21, CC-kimyokin reseptörü 7 (CCR7) için heparan sülfat bağlayıcı ligandı, DC'lerin rastgele hareketini tetikledi ve bu hareket, kimyokini sunan yüzeye bağlı kaldı çünkü integrin yoluyla yapışmayı tetikledi. CCL21'e doğrudan temas ettiğinde, DC'ler, CCL21'in yapışmasını sağlayan kalıntıları kesti, böylece onu katı fazdan serbest bıraktı. Çözünür CCL21, ikinci CCR7 liganı olan CCL19'un işlevini taklit eder, bu da yapışmasını sağlayan kalıntılardan yoksun ve çözünür gradyanlar oluşturur. Her iki çözünür CCR7 liganı da chemotaktik hareket tetikledi, ancak yüzey yapışması tetiklemedi. Yapışkan rastgele göç ve yönlendirilmiş yönlendirme, ikincil lenfatik organlarda gözlemlenen hücresel dinamiklere benzer dinamik ancak mekansal olarak kısıtlı hareket kalıpları üretmek için birlikte çalışır.
|
CD28, konvansiyonel T hücrelerinde tonik sinyalleşmeyi başlatır, bu da yorgunluk fenotipine ve sınırlı verimliliğe neden olur.
|
Kimyasal antijen reseptörleri (CAR'lar) CD19'a yönelik, hematolojik malignitelerde dramatik antitumor yanıtları aracılık etti, ancak diğer antijenlere yönelik CAR'lar kullanarak nadiren tümör gerilemesi görüldü. CD19 CAR'ların etkileyici etkileri, hematolojik malignitelerin CAR terapilerine karşı daha büyük hassasiyetine mi yoksa CD19 CAR'ın kendisiyle ilgili üstün işlevselliğine mi bağlı olduğu bilinmemektedir. Gösteriyoruz ki, antijen bağımsız olarak CAR tek zincir değişken fragmentlerinin kümelenmesi tarafından tetiklenen tonik CAR CD3-ζ fosforilasyonu, erken CAR T hücrelerinin yorgunluğunu indirebilir ve bu da antitumor etkinliğini sınırlar. Bu aktivite, incelenen tüm CAR'larda, etkili olan CD19 CAR hariç, çeşitli derecelerde mevcuttur. Ayrıca, CD28 kostimülasyonu, sürekli CAR sinyalizasyonundan kaynaklanan yorgunluğu artırırken, 4-1BB kostimülasyonu bu yorgunluğu azaltır. Sonuçlarımız, CD19 CAR'ların antitumor etkilerine biyolojik açıklamalar sağlar ve klinik denemelerde CD19 CAR T hücrelerine 4-1BB kostimülasyon alanlarının eklenmesinin, CD28'e kıyasla daha kalıcı olduklarını gösteren gözlemlerle tutarlıdır.
|
CD28 sinyalleri, fareli oto-reaktif T hücrelerinin hedef dokulara taşınmasını düzenler.
|
Kendini reaktif T hücrelerinin etkinleştirilmesi ve hedef dokulara göçü, otoimmün organ yıkımına yol açar. CTLA-4 (sitotoksik T lenfosit antigeni-4) co-inhibitör reseptöründen yoksun fareler, lenfositik dokulara sızan otoimmün bir durum geliştirir. Burada, kendini reaktif Ctla4(-/-) T hücrelerinin dokulara göçünü düzenleyen CD28 co-stimulatory yolunu gösterdiğimizi kanıtlıyoruz. CD28 tarafından etkinleştirilen Tec ailesi kinaz ITK'nin eşzamanlı imhası, kendini reaktif Ctla4(-/-) T hücrelerinin aniden etkinleşmesini engellemez, ancak ikincil lenfatik organlarda kendini reaktif Ctla4(-/-) T hücrelerinin birikmesine neden olur. Lenfatik organlarda aşırı aniden T hücre aktivasyonu ve proliferasyonu olmasına rağmen, Itk(-/-); Ctla4(-/-) fareler genel olarak sağlıklıdır, antiviral bağışıklık yanıtları oluşturur ve uzun bir ömre sahiptir. ITK'nin, otoaktif T hücrelerinin dokulara girmesine ve yıkıcı bağışıklık yanıtları oluşturmasına izin verdiğini öneriyoruz. Özellikle, ITK inhibitörleri, insan otoimmün bozukluklarının tedavisinde potansiyel faydaları vurgulayan, tip 1 diyabet far modellerinde diyabetik T hücrelerinin pankreas iltihaplı dokulara göçünü de engeller.
|
CD44v6, kanser metastazını sürükleyen konstitütif ve yeniden programlanmış kanser kök hücreleriyle ilişkili değildir.
|
Kanser kök hücreleri tümör oluşumunu ve metastazını yönlendirir, ancak metastatik özelliklerin nasıl edinildiği iyi anlaşılmamıştır. Burada, tüm kolon kanser kök hücreleri (CR-Kök Hücreleri) tümör ilişkili hücreler tarafından salgılanan hepatosit büyüme faktörü (HGF), osteopontin (OPN) ve stromal türetilmiş faktör 1α (SDF-1) gibi sitokinlerin etkisiyle CD44v6'yı ifade ettiklerini gösteriyoruz. Bu sitokinler, Wnt/β-katenin yolunu etkinleştirerek CR-Kök Hücrelerinin göçünü ve metastazını teşvik eder. CD44v6(-) öncül hücreler metastatik lezyonlara neden olmaz, ancak sitokinlerle tedavi edildiğinde CD44v6'yı ifade eder ve metastatik kapasite kazanır. Önemli olan, fosfatidylinositol 3-kinaz (PI3K) inhibisyonu, özellikle CD44v6 CR-Kök Hücrelerini öldürür ve metastatik büyümeyi azaltır. Hastalık grupları arasında, düşük CD44v6 seviyeleri, hayatta kalma olasılığının artmasıyla ilişkilidir. Bu nedenle, kolon kanseri metastatik süreci, CD44v6'yı ifade eden kanser kök hücreleri tarafından başlatılır ve bu hem işlevsel bir biyomarkördür hem de terapötik bir hedef.
|
CDK6, p18 INK4C'nin işlevsiz varyantlarına bağlanma yeteneğini bozar.
|
İnsan glioblastoma (GBM) için genomik değişiklik desenlerini karakterize etmek amacıyla, heuristik olmayan bir genomik topoğrafya tarama (GTS) algoritması geliştirdik. Bu algoritma, sık görülen p18(INK4C) ve p16(INK4A) kodeleksiyonunu tespit etti. Hem p16(INK4A) hem de p18(INK4C) genlerini taşıyan GBM hücrelerinde p18(INK4C)'nin işlevsel yeniden yapılandırılması, hücre döngüsü ilerlemesinin bozulmasına ve tümörjenik potansiyelin azalmasına neden oldu. Buna karşılık, p18(INK4C)'ye yönelik RNAi ile p16(INK4A)'si eksik birincil astrositlerde veya kurulmuş GBM hücrelerinde, in vitro ve in vivo'da tümörjenikliği artırdı. Ayrıca, birincil astrositlerde p16(INK4A)'nın ani baskılanması, p18(INK4C)'nin eş zamanlı artışına neden oldu. Bu bulgular, astrositik soyağacında geri besleme düzenleyici bir devre olduğunu ortaya koyuyor ve p18(INK4C)'nin insan GBM'de gerçek bir tümör baskılayıcı rol oynadığını, diğer INK4 ailesindeki üyelerle işbirliği içinde, uygunsuz proliferasyonu kısıtladığını gösteriyor.
|
CDK6, p18 INK4C'nin işlevsiz varyantlarına daha iyi bağlanma özelliğini gösterir.
|
İnsan glioblastoma (GBM) için genomik değişiklik desenlerini karakterize etmek amacıyla, heuristik olmayan bir genomik topoğrafya tarama (GTS) algoritması geliştirdik. Bu algoritma, sık görülen p18(INK4C) ve p16(INK4A) kodeleksiyonunu tespit etti. Hem p16(INK4A) hem de p18(INK4C) genlerini taşıyan GBM hücrelerinde p18(INK4C)'nin işlevsel yeniden yapılandırılması, hücre döngüsü ilerlemesinin bozulmasına ve tümörjenik potansiyelin azalmasına neden oldu. Buna karşılık, p18(INK4C)'ye yönelik RNAi ile p16(INK4A)'si eksik birincil astrositlerde veya kurulmuş GBM hücrelerinde, in vitro ve in vivo'da tümörjenikliği artırdı. Ayrıca, birincil astrositlerde p16(INK4A)'nın ani baskılanması, p18(INK4C)'nin eş zamanlı artışına neden oldu. Bu bulgular, astrositik soyağacında geri besleme düzenleyici bir devre olduğunu ortaya koyuyor ve p18(INK4C)'nin insan GBM'de gerçek bir tümör baskılayıcı rol oynadığını, diğer INK4 ailesindeki üyelerle işbirliği içinde, uygunsuz proliferasyonu kısıtladığını gösteriyor.
|
CDK6, p18 INK4C'nin işlevsiz varyantlarına daha iyi bağlanma özelliğini gösterir.
|
Genomik değişiklikler, insanlarda yaygın tümör türlerinin patogenezini sürükleyen anormal siklin/siklin bağımlı kinaz (cdk) komplekslerinin etkinleşmesine neden olur. Glioblastoma multiforme (GBM) durumunda, bu değişiklikler en yaygın olarak p16(INK4a) homozigot silinimi ve daha az yaygın olarak bireysel siklin veya cdk'leri kodlayan genlerin genomik amplifikasyonuna bağlıdır. Burada, GBM'nin patogenezini sürükleyen yeni bir genetik değişiklik olarak p18(INK4c) cdk inhibitörünün silinimini açıklıyoruz. p18(INK4c) silinimleri, aynı zamanda p16(INK4a) homozigot silinimleri taşıyan tümörlerde sıklıkla görülür. İmmunohistokimya ile incelenen GBM primer tümörlerin %43'ünde p18(INK4c) ifadesi tamamen yoktu. p18(INK4c) ifadesini fizyolojik seviyelere yeniden yapılandıran lentiviral vektörler, p18(INK4c)-eksik ancak p18(INK4c)-yeterli olmayan GBM hücrelerinde G(1) hücre döngüsü tutuklanmasına neden oldu. Bu çalışmalar, p18(INK4c)'yi GBM tümör baskılayıcı geni olarak tanımlıyor ve bu korkunç malignansta siklin/cdk komplekslerinin anormal etkinleşmesine yol açan ek bir mekanizma ortaya koyuyor.
|
CHOP, genel endoplazmik retikulum stresi işaretçisidir.
|
Endoplazmik retikulum (ER) stresi, pankreas β-hücre fonksiyonunu bozar ve tip 2 diyabetin ilerlemesine β-hücre kaybına katkıda bulunur. Wolfram sendromu 1 (WFS1), ER stresi sinyalleme yolunda önemli bir düzenleyici olarak gösterilmiştir; ancak β-hücre fonksiyonundaki rolü net değildir. Burada, WFS1'in glikoz ve glukagon benzeri peptit 1 (GLP-1) ile uyarılmış siklik AMP üretimi ve insülin biyosentezi ve sekresyonunun düzenlenmesinde hayati olduğunu gösteren kanıtlar sunuyoruz. Glikozla uyarı, WFS1'in ER'den plazma zarına translokasyonuna neden olur, burada AC8 (adenylyl siklas 8), β-hücrede glikoz ve GLP-1 sinyalleme entegrasyonunda hayati önem taşıyan bir cAMP üreten enzimiyle bir kompleks oluşturur. ER stresi ve WFS1 mutasyonu, kompleks oluşumunu ve AC8'in etkinleşmesini engeller, bu da cAMP sentezini ve insülin sekresyonunu azaltır. Bu bulgular, ER ile ilişkili bir proteinin ER dışında hem insülin biyosentezi hem de sekresyonunu düzenlemede farklı bir rol oynadığını ortaya koymaktadır. ER stresinin β-hücrelerdeki WFS1 proteininin plazma zarında azalması, tip 2 diyabetin ilerlemesine katkıda bulunan β-hücre fonksiyon bozukluğunun bir faktörüdür.
|
COPI proteini, lipid homeostazında rol oynar.
|
Lipid damlacıkları, enerji depolama, homeostaz ve biyosentez için gerekli olan trigliserit ve sterol ester depolama organelleri olarak evrensel olarak bulunur. Lipid damlacığı oluşumu ve düzenlenmesiyle ilgili çok az bilgi olsa da, bu süreçte perilipin, adiposit farklılaşmayla ilişkili protein ve 47 kDa kuyruk etkileşim proteini gibi PAT protein ailesinin üyelerinin damlacık yüzeyini kapladıkları ve depolanmış lipidleri yeniden mobilize eden lipazlarla etkileşimleri arabuldukları açıktır. RNA müdahalesi (RNAi) ekranı ile bir görüntü segmentasyonu tabanlı optik okuma sistemi kullanarak, Drosophila'da lipid damlacığı düzenlemesi için anahtar genleri belirledik ve bu düzenleyici işlevlerin farede de korunduğunu gösterdik. Bunlar, lipid depolamayı sınırlamak için gerekli olan Kapsül Protein Kompleksi I (COPI) taşıma kompleksi gibi genleri içerir. COPI bileşenleri, lipid damlacığı yüzeyinde PAT protein kompozisyonunu düzenler ve lipazın lipid damlacığı yüzeyine bağlanmasını teşvik ederek lipolizi arabulur. COPI işlevini inhibe eden bilinen iki bileşik, Exo1 ve Brefeldin A, COPI silinimlerini fenokopya eder. Ayrıca, ATGL (adiposit trigliserit lipazı) ve eş zamanlı ilaç tedavisinin RNAi inhibisyonu, COPI ve ATGL'nin aynı yolakta işlev gördüğünü gösterir. Bu veriler, COPI kompleksinin evrensel olarak korunmuş bir lipid homeostazı düzenleyicisi olduğunu ve lipid damlacıkları ile vesikül taşıma sistemleri arasındaki etkileşimi vurguladığını gösterir.
|
COPI kompleksi viral çoğaltım sürecinde rol oynar.
|
Lipid damlacıkları, enerji depolama, homeostaz ve biyosentez için gerekli olan trigliserit ve sterol ester depolama organelleri olarak evrensel olarak bulunur. Lipid damlacığı oluşumu ve düzenlenmesiyle ilgili çok az bilgi olsa da, bu süreçte perilipin, adiposit farklılaşmayla ilişkili protein ve 47 kDa kuyruk etkileşim proteini gibi PAT protein ailesinin üyelerinin damlacık yüzeyini kapladıkları ve depolanmış lipidleri yeniden mobilize eden lipazlarla etkileşimleri arabuldukları açıktır. RNA müdahalesi (RNAi) ekranı ile bir görüntü segmentasyonu tabanlı optik okuma sistemi kullanarak, Drosophila'da lipid damlacığı düzenlemesi için anahtar genleri belirledik ve bu düzenleyici işlevlerin farede de korunduğunu gösterdik. Bunlar, lipid depolamayı sınırlamak için gerekli olan Kapsül Protein Kompleksi I (COPI) taşıma kompleksi gibi genleri içerir. COPI bileşenleri, lipid damlacığı yüzeyinde PAT protein kompozisyonunu düzenler ve lipazın lipid damlacığı yüzeyine bağlanmasını teşvik ederek lipolizi arabulur. COPI işlevini inhibe eden bilinen iki bileşik, Exo1 ve Brefeldin A, COPI silinimlerini fenokopya eder. Ayrıca, ATGL (adiposit trigliserit lipazı) ve eş zamanlı ilaç tedavisinin RNAi inhibisyonu, COPI ve ATGL'nin aynı yolakta işlev gördüğünü gösterir. Bu veriler, COPI kompleksinin evrensel olarak korunmuş bir lipid homeostazı düzenleyicisi olduğunu ve lipid damlacıkları ile vesikül taşıma sistemleri arasındaki etkileşimi vurguladığını gösterir.
|
CRP, Koroner Arter Anjiyoplasti (CABG) ameliyatı sonrası postoperatif mortalite ile pozitif bir korelasyona sahiptir.
|
**Amaç:** Koruyucu biyomarkerlerden elde edilen bilgilerin, karıncalı angina ile bekleyen koroner arter bypass cerrahisi (KAB) ameliyatı öncesi hastaların önceliklendirme sürecini bilgilendirmedeki etkinliğini ve maliyet etkinliğini belirlemek.
**Tasarım:** Bir karar analizi modeli, dört önceliklendirme stratejisi ile karşılaştırıyor: biomarkerler olmadan (resmi olmayan önceliklendirme, iki aciliyet puanı ve bir risk puanı) ve üç strateji biyomarkerler ile bir risk puanı kullanıyor: rutin olarak değerlendirilen bir biyomarker (estimelenen glomerüler filtrasyon oranı), yeni bir biyomarker (C reaktif protein) veya ikisinin birleşimi. KAB ameliyatı sırasındaki hastaların sırasını belirlemek için her önceliklendirme stratejisi kullanıldı ve ortalama ömür boyu maliyetler ve kalite ayarlı yaşam yılları (QALY) karşılaştırıldı.
**Veri Kaynakları:** İsveç Koroner Anjiyografi ve Angioplasti Kayıtları (karıncalı angina ile bekleyen KAB ameliyatı için 9935 hasta ve prosedürden sonra kardiyovasküler olaylar için 3,8 yıl takip), ve biyomarkerlerin (ilgili riskler) tahminsel etkilerini (relatif riskler) inceleyen meta analizler.
**Sonuçlar:** KAB ameliyatı beklerken kardiyovasküler olayların gözlemlenen riski, ilk 90 günde 10.000 hastada 3/gün (9935 hastada 184 olay) idi. 20.000-30.000 pound (22.000-33.000 euro; 32.000-48.000 dolar) ekstra QALY için maliyet etkinliği eşiğinde, glomerüler filtrasyon oranını içeren bir risk puanı kullanan önceliklendirme stratejisi en maliyet etkin stratejiydi (ekstra QALY için <410 pound maliyetle Ontario aciliyet puanına kıyasla). Bu stratejinin uygulanmasının nüfus sağlığı üzerindeki etkisi, 100.000 hastada 800 QALY'ye ekstra maliyet olarak 245.000 pound (N
|
Kalsiyum 2+ döngüsü, bej yağda genel enerji homeostazisini kontrol eder.
|
Uncoupling protein 1 (UCP1), kahverengi yağda kışa dayanmayan termogenezde merkezi bir rol oynar; ancak, bej yağdaki rolü hala belirsizdir. Burada, bej yağda UCP1'e bağlı olmayan güçlü bir termogenez mekanizması rapor ediyoruz. Bu mekanizma, sarco/endoplazmik retikülum kalsiyum-ATPaz 2b (SERCA2b) ve ryanodine reseptörü 2 (RyR2) tarafından artırılan ATP'ye bağlı kalsiyum döngüsünü içerir. SERCA2b'nin inhibisyonu, insanlarda ve farelerde, ayrıca domuzlarda UCP1'e bağlı olmayan bej yağ termogenezini bozar. Öte yandan, α1 ve/veya β3 adrenergik reseptörlerin etkinleştirilmesi veya SERCA2b-RyR2 yolunun uyarıcı etkileri, bej adipositlerde UCP1'e bağlı olmayan termogenezleri uyarır. UCP1'in yokluğunda, bej yağ dinamik olarak glikozu artırılmış glikoliz, tricarboxilik asit metabolizması ve piruvat dehidrojenaz aktivitesi yoluyla ATP'ye bağlı termogenez için kullanır; bu nedenle, bej yağ, vücut ağırlığı kaybı bağımsız olarak glikoz toleransını iyileştiren bir 'glikoz emici' olarak işlev görür. Çalışmamız, bej yağın kalsiyum döngüsü yoluyla enerji homeostazını kontrol eden kanonsel olmayan bir termogenez mekanizmasını ortaya çıkarıyor.
|
Kalsiyum iyonlarının döngüsü, UCP1 bağımlı bir termojenik mekanizmadır.
|
Uncoupling protein 1 (UCP1), kahverengi yağda kışa dayanmayan termogenezde merkezi bir rol oynar; ancak, bej yağdaki rolü hala belirsizdir. Burada, bej yağda UCP1'e bağlı olmayan güçlü bir termogenez mekanizması rapor ediyoruz. Bu mekanizma, sarco/endoplazmik retikülum kalsiyum-ATPaz 2b (SERCA2b) ve ryanodine reseptörü 2 (RyR2) tarafından artırılan ATP'ye bağlı kalsiyum döngüsünü içerir. SERCA2b'nin inhibisyonu, insanlarda ve farelerde, ayrıca domuzlarda UCP1'e bağlı olmayan bej yağ termogenezini bozar. Öte yandan, α1 ve/veya β3 adrenergik reseptörlerin etkinleştirilmesi veya SERCA2b-RyR2 yolunun uyarıcı etkileri, bej adipositlerde UCP1'e bağlı olmayan termogenezleri uyarır. UCP1'in yokluğunda, bej yağ dinamik olarak glikozu artırılmış glikoliz, tricarboxilik asit metabolizması ve piruvat dehidrojenaz aktivitesi yoluyla ATP'ye bağlı termogenez için kullanır; bu nedenle, bej yağ, vücut ağırlığı kaybı bağımsız olarak glikoz toleransını iyileştiren bir 'glikoz emici' olarak işlev görür. Çalışmamız, bej yağın kalsiyum döngüsü yoluyla enerji homeostazını kontrol eden kanonsel olmayan bir termogenez mekanizmasını ortaya çıkarıyor.
|
Kalsiyum iyonlarının döngüsü, UCP1'e bağlı olmayan termojenik bir mekanizma.
|
Uncoupling protein 1 (UCP1), kahverengi yağda kışa dayanmayan termogenezde merkezi bir rol oynar; ancak, bej yağdaki rolü hala belirsizdir. Burada, bej yağda UCP1'e bağlı olmayan güçlü bir termogenez mekanizması rapor ediyoruz. Bu mekanizma, sarco/endoplazmik retikülum kalsiyum-ATPaz 2b (SERCA2b) ve ryanodine reseptörü 2 (RyR2) tarafından artırılan ATP'ye bağlı kalsiyum döngüsünü içerir. SERCA2b'nin inhibisyonu, insanlarda ve farelerde, ayrıca domuzlarda UCP1'e bağlı olmayan bej yağ termogenezini bozar. Öte yandan, α1 ve/veya β3 adrenergik reseptörlerin etkinleştirilmesi veya SERCA2b-RyR2 yolunun uyarıcı etkileri, bej adipositlerde UCP1'e bağlı olmayan termogenezleri uyarır. UCP1'in yokluğunda, bej yağ dinamik olarak glikozu artırılmış glikoliz, tricarboxilik asit metabolizması ve piruvat dehidrojenaz aktivitesi yoluyla ATP'ye bağlı termogenez için kullanır; bu nedenle, bej yağ, vücut ağırlığı kaybı bağımsız olarak glikoz toleransını iyileştiren bir 'glikoz emici' olarak işlev görür. Çalışmamız, bej yağın kalsiyum döngüsü yoluyla enerji homeostazını kontrol eden kanonsel olmayan bir termogenez mekanizmasını ortaya çıkarıyor.
|
Kanser hücreleri, granülosit koloni uyarıcı faktör üretimini teşvik ederek intra-tumoral myeloid kökenli baskılayıcı hücrelerin birikimini uyarabilir.
|
Myeloid kökenli baskılayıcı hücreler (MDSC'ler), birincil ve metastatik kanser ilerlemesinde kritik roller oynar. MDSC düzenlemesi, aynı türdeki malignansten muzdarip olan hastalar arasında bile büyük ölçüde değişkenlik gösterir ve bu heterojenliği yöneten mekanizmalar büyük ölçüde bilinmez. Burada, insan tümör genomik verilerini ve sincenik memeli tümör modellerini bütünleştirerek, kanser hücrelerindeki mTOR sinyalizasyonunun, memeli tümörün MDSC birikimini uyarmak için G-CSF'yi nasıl düzenlediğini gösteriyoruz. Bu yolu veya aktivatörlerini (örneğin, FGFR) engelleyen, tümör ilerlemesini bozar, bu da MDSC'leri veya G-CSF'yi geri getirerek kısmen kurtarılır. Tümör başlatıcı hücreler (TIC'ler) yüksek G-CSF seviyelerine sahiptir. MDSC'ler, tümör hücrelerinde Notch'u etkinleştirerek, geri beslemeli bir döngü oluşturarak TIC sıklığını karşılıklı olarak artırır. İlkel meme kanserleri ve hasta türemiş xenograft'ların analizleri, bu mekanizmaları hastalarda doğrular. Bu bulgular, mTOR sinyalizasyonunun pro-tumorjenik MDSC'leri işe almak için non-kanonik bir onkogenik rolü olduğunu ve belirli kanser alt gruplarının farklı bir bağışıklık mikro ortamı teşvik etmek ve buna bağımlı olduğunu gösterir.
|
Kanser ile ilişkili fibroblastlar (CAFs), tümör mikro ortamlarının bileşenlerini oluşturur.
|
Kanserler karmaşık dokusal ortamlarda gelişir ve bu ortamlardan sürekli büyüme, istilâ ve metastaz için bağımlıdır. Tümör hücrelerinden farklı olarak, tümör mikro ortamı (TME) içindeki stromal hücre türleri genetik olarak kararlıdır ve bu nedenle direnç ve tümör tekrarı riski daha az olan çekici bir tedavi hedefi oluştururlar. Bununla birlikte, özellikle pro-tumorjenik TME'yi bozmak zorlu bir görevdir, çünkü TME hem tümörjeniz için hem de ters etkiler yaratma kapasitesine sahiptir. Ayrıca, birçok çalışma mikro ortamın tümör hücrelerini normalleştirebileceğini göstermiştir, bu da stromal hücrelerin yeniden eğitilmesinin, hedeflenen imha yerine, kanseri tedavi etmek için etkili bir strateji olabileceğini öne sürmektedir. Burada, tümör ilerlemesinin ve metastazın belirli aşamalarında TME'nin çelişkili rollerini ve son zamanlarda TME içindeki stromal hücreleri anti-tumorjenik etkiler yaratacak şekilde yeniden eğitmeye yönelik tedavi girişimlerini tartışıyoruz.
|
Kanser ile ilişkili fibroblastlar (CAFs), CAFların oluşum ve aktivasyonunda kanser hücreleriyle bilinen bir etkileşime sahip değildir.
|
Kanserler karmaşık dokusal ortamlarda gelişir ve bu ortamlardan sürekli büyüme, istilâ ve metastaz için bağımlıdır. Tümör hücrelerinden farklı olarak, tümör mikro ortamı (TME) içindeki stromal hücre türleri genetik olarak kararlıdır ve bu nedenle direnç ve tümör tekrarı riski daha az olan çekici bir tedavi hedefi oluştururlar. Bununla birlikte, özellikle pro-tumorjenik TME'yi bozmak zorlu bir görevdir, çünkü TME hem tümörjeniz için hem de ters etkiler yaratma kapasitesine sahiptir. Ayrıca, birçok çalışma mikro ortamın tümör hücrelerini normalleştirebileceğini göstermiştir, bu da stromal hücrelerin yeniden eğitilmesinin, hedeflenen imha yerine, kanseri tedavi etmek için etkili bir strateji olabileceğini öne sürmektedir. Burada, tümör ilerlemesinin ve metastazın belirli aşamalarında TME'nin çelişkili rollerini ve son zamanlarda TME içindeki stromal hücreleri anti-tumorjenik etkiler yaratacak şekilde yeniden eğitmeye yönelik tedavi girişimlerini tartışıyoruz.
|
Kanser ile ilişkili fibroblastlar (CAFs), kanser hücreleriyle etkileşime girerek CAFların oluşumunu ve aktivasyonunu aracılık eder.
|
Kanserler karmaşık dokusal ortamlarda gelişir ve bu ortamlardan sürekli büyüme, istilâ ve metastaz için bağımlıdır. Tümör hücrelerinden farklı olarak, tümör mikro ortamı (TME) içindeki stromal hücre türleri genetik olarak kararlıdır ve bu nedenle direnç ve tümör tekrarı riski daha az olan çekici bir tedavi hedefi oluştururlar. Bununla birlikte, özellikle pro-tumorjenik TME'yi bozmak zorlu bir görevdir, çünkü TME hem tümörjeniz için hem de ters etkiler yaratma kapasitesine sahiptir. Ayrıca, birçok çalışma mikro ortamın tümör hücrelerini normalleştirebileceğini göstermiştir, bu da stromal hücrelerin yeniden eğitilmesinin, hedeflenen imha yerine, kanseri tedavi etmek için etkili bir strateji olabileceğini öne sürmektedir. Burada, tümör ilerlemesinin ve metastazın belirli aşamalarında TME'nin çelişkili rollerini ve son zamanlarda TME içindeki stromal hücreleri anti-tumorjenik etkiler yaratacak şekilde yeniden eğitmeye yönelik tedavi girişimlerini tartışıyoruz.
|
Başlangıçta epidermal büyüme faktörü reseptörü hedefli terapilerden faydalanan kanserler, birkaç mekanizma yoluyla daha sonra dirençli hale gelirler.
|
Tüm metastatik akciğer, kolon, pankreas veya baş ve boyun kanserleri hastaları, başlangıçta epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR)-hedefli tedavilerden fayda görürler, ancak sonunda direnç geliştirirler. Direnç mekanizmalarının sayısı ve karmaşıklığı hakkındaki artan anlayış, EGFR inhibitörlerine dirençli tümörlerin öldürülmesi konusunda devasa bir zorluk olduğunu vurgular. Direnç yolları hakkındaki artan bilgimiz, tümörlerde direnç önlemek veya aşmak için yeni mekanizmaya dayalı inhibitörler ve kombinasyon tedavileri geliştirmek için bir fırsat sunar. Bu makalede, akciğer, kolon ve baş ve boyun kanserlerinde EGFR-hedefli tedavilere direnç yolları hakkında kapsamlı bir inceleme sunuyoruz ve dirençten kaçınmak için tasarlanmış terapötik stratejileri tartışıyoruz.
|
Kardiyak dokuya yerleşen makrofajlar, elektriksel aktiviteye doğrudan katkıda bulunur.
|
Organa özgü dokuda yerleşik makrofajların sabit durumdaki kalpteki işlevleri bilinmemektedir. Burada, kardiyak makrofajların atrioventriküler düğümün uzak kısmındaki elektrik iletimi kolaylaştırdığını gösteriyoruz, burada iletken hücreler, uzanmış makrofajlar arasında yoğun bir şekilde yer alır ve konneksin 43'ü ifade eder. Spontane atım yapan kardiyomiyositlere konneksin-43'ü içeren gap bağlantıları yoluyla bağlandığında, kardiyak makrofajlar negatif istirahat membran potansiyeline sahiptir ve kardiyomiyositlerle senkronize olarak depolarize olurlar. Tersine, makrofajlar kardiyomiyositlerin istirahat membran potansiyelini daha pozitif hale getirir ve hesaplamalı modellemeye göre, onların yeniden polarizasyonunu hızlandırır. Kanalrhodopsin-2'yi ifade eden makrofajların fotostimülasyonu atrioventriküler iletimi iyileştirir, ancak makrofajlarda konneksin 43'ün koşullu silinmesi ve doğuştan eksik makrofajlar atrioventriküler iletimi geciktirir. Cd11bDTR faresinde makrofajların yok edilmesi progresif atrioventriküler bloğa neden olur. Bu gözlemler, normal ve anormal kardiyak iletimin makrofajlarda yer aldığını ima eder.
|
HNF4A mutasyonlarını taşıyan bireyler diyabete karşı daha az risk altındadır.
|
Arka plan: Makrosomi, yenidoğan ve anne morbiditesi açısından önemli ilişkilidir. Makrosomiyi öngören faktörler iyi anlaşılmamıştır. Diyabetli hamile kadınların ve kongenital hiperinsülinemi hastalarının çocuklarında makrosominin artması, fetüsün insülin sekresyonunu artırarak gerçekleşir. HNF4A (HNF-4α'yı kodlayan) ve HNF1A/TCF1 (HNF-1α'yı kodlayan) genlerinde heterozigot mutasyonları olan hastalarda doğum ağırlığı ve yenidoğan hipogliseminin sıklığını değerlendirerek, intrauterin ve yenidoğan dönemlerindeki pankreas insülin sekresyonunun iki ana düzenleyicisinin rolünü inceledik. Ayrıca, farelerde pankreas Hnf4a'nın silinmesinin fetüs ve yenidoğan dönemlerindeki insülin sekresyonuna etkisini araştırdık.
|
Somatik hücrelerde hücre özerk cinsel belirleme, Galliformes'ta görülür.
|
Memelilerde cinsel belirleme modeli, embriyoların cinsel olarak nötr olduğu varsayılır, ancak geçici bir cinsel belirleme geninin etkisiyle gonad farklılaşması başlar. Bu modelin tüm omurgalılarda geçerli olduğu düşünülse de, bu henüz kanıtlanmamıştır. Burada, üç yanal gynandromorf tavuk (doğal olarak oluşan nadir bir fenomen, hayvanın bir tarafında erkek, diğer tarafında dişi görünümü) inceleyerek kuşlarda cinsel belirlemenin mekanizmasını araştırdık. Bu çalışmalar, gynandromorf kuşların gerçek erkek-dişi kımtaçlar olduğunu gösterdi ve erkek ve dişi kuş somatik hücrelerinin içsel bir cinsiyet kimliği olabileceğini ima etti. Bu hipotezi test etmek için, karşılıklı cinsiyetlerdeki embriyolar arasında mesoderm nakli yaparak erkek-dişi kımtaçlı embriyolar ürettik. Memelilerde karışık cinsiyetli kımtaçlı embriyolarda görülen sonuçla aksine, tavuklarda karışık cinsiyetli kımtaçlı embriyolarda donör hücreler, ev sahibi gonadın işlevsel yapılarından dışlandı. Bir örnekte, dişi dokunun erkek ev sahibine nakliyle, testise katkıda bulunan donör hücreler, dişi işlevi gösteren bir işaretçi ifade ederek dişi kimliğini korudu. Çalışmamız, kuş somatik hücrelerinin içsel bir cinsiyet kimliğine sahip olduğunu ve kuşlarda cinsel farklılaşmanın, hücre özerkliği temelinde gerçekleştiğini gösteriyor.
|
Hücre saatleri, NIH 3T3 hücrelerinde mitoz zamanlamasıyla ilişkilidir.
|
Günlük döngüler ve hücre döngüleri, 1 günlük bir aralıkta bulunan iki temel periyodik süreçtir. Bu nedenle, bu tür döngüler arasındaki bağlantı senkronizasyona yol açabilir. Burada, birkaç gün boyunca tek memelili NIH3T3 fibroblastlarını zaman atlamalı görüntüleme ile iki osilatör arasındaki karşılıklı etkileşimleri tahmin ettik. Binlerce hücre bölünmesi sırasında circadian Rev-Erbα-YFP raporör ifadesinin zirvesinden 5 saat önce gerçekleşen hücre bölünmelerinin analizi, her iki osilatörün 1:1 mod kilitli durumda çalıştığını açıkça gösterdi. İlk olarak, bu senkronizasyon ya tek yönlü ya da çift yönlü bağlanmaya neden olabilir. Hücre bölünmesinin circadian döngü tarafından kontrol edilmesi en çok incelenen konudur, ancak verilerimiz ve rastgele modelleme, NIH3T3 hücrelerinde ters bağlanmanın baskın olduğunu kesin olarak gösteriyor. Ayrıca, sıcaklık, genetik ve farmakolojik bozulmalar, iki etkileşimli hücresel osilatörün geniş bir parametre aralığında yüksek derecede sağlam bir senkronize duruma adapte olduğunu gösterdi. Bu bulgular, proliferatif dokularda, örneğin deri, bağışıklık hücreleri ve kanser için circadian işlevle ilgili sonuçları içerir.
|
Hücre saatleri, NIH 3T3 hücrelerinde mitoz zamanlamasıyla ilişkilidir.
|
Vücut dokusu veya organizma düzeyinde günlük senkronize hücre bölünme ritimleri birçok türde gözlemlenmektedir ve bu, sirkadiyen saat ve hücre döngüsü osilatörlerinin bağlantılı olduğunu düşündürmektedir. Memeliler için, bilinen mekanik etkileşimler olmasına rağmen, bu tür bağlantının saat ve hücre döngüsü ilerlemesine ve dolayısıyla biyolojik önemine etkisi anlaşılmamıştır. Özellikle, tek hücre düzeyindeki hücre bölünmesinin zaman organizasyonu, dokuda bu günlük ritmi nasıl ürettiğini bilmiyoruz. Burada, çoğalmakta olan fareli fibroblastlarda bu soruya cevap vermek için çokspektral canlı hücre görüntülemesi, hesaplama yöntemleri ve matematiksel modelleme kullanıyoruz. Gösteriyoruz ki, eşzamanlaşmamış hücrelerde hücre döngüsü ve sirkadiyen saat sağlam bir şekilde 1:1 oranında birbirlerine kilitlenir, böylece genişleyen bir hücre popülasyonda iki osilatör ortak bir frekansta senkronize bir şekilde salınır. Dexametazonla indüklenen senkronizasyon, ek saat durumlarını ortaya çıkarır. Düşük dönem kilitlenmiş durumun yanı sıra, önemli ölçüde daha uzun dönemli saat durumları olarak ayrı ayrı var olan belirgin durumlar da vardır. Hücreler, dexametazon senkronizasyonu sonrası bu durumlara geçer. Tek hücre düzeyinde saate kilitlenme yoluyla hücre bölünmesinin zamanlaması, özellikle de düzensiz sirkadiyen fonksiyonun birçok hastalığın patogenezine giderek daha fazla bağlandığı göz önüne alındığında önemli sonuçlar doğurmaktadır.
|
Hücre saatleri, NIH 3T3 hücrelerinde mitoz zamanlamasını tahmin etmez.
|
Günlük döngüler ve hücre döngüleri, 1 günlük bir aralıkta bulunan iki temel periyodik süreçtir. Bu nedenle, bu tür döngüler arasındaki bağlantı senkronizasyona yol açabilir. Burada, birkaç gün boyunca tek memelili NIH3T3 fibroblastlarını zaman atlamalı görüntüleme ile iki osilatör arasındaki karşılıklı etkileşimleri tahmin ettik. Binlerce hücre bölünmesi sırasında circadian Rev-Erbα-YFP raporör ifadesinin zirvesinden 5 saat önce gerçekleşen hücre bölünmelerinin analizi, her iki osilatörün 1:1 mod kilitli durumda çalıştığını açıkça gösterdi. İlk olarak, bu senkronizasyon ya tek yönlü ya da çift yönlü bağlanmaya neden olabilir. Hücre bölünmesinin circadian döngü tarafından kontrol edilmesi en çok incelenen konudur, ancak verilerimiz ve rastgele modelleme, NIH3T3 hücrelerinde ters bağlanmanın baskın olduğunu kesin olarak gösteriyor. Ayrıca, sıcaklık, genetik ve farmakolojik bozulmalar, iki etkileşimli hücresel osilatörün geniş bir parametre aralığında yüksek derecede sağlam bir senkronize duruma adapte olduğunu gösterdi. Bu bulgular, proliferatif dokularda, örneğin deri, bağışıklık hücreleri ve kanser için circadian işlevle ilgili sonuçları içerir.
|
Hücre saatleri, NIH 3T3 hücrelerinde mitoz zamanlamasını tahmin etmez.
|
Vücut dokusu veya organizma düzeyinde günlük senkronize hücre bölünme ritimleri birçok türde gözlemlenmektedir ve bu, sirkadiyen saat ve hücre döngüsü osilatörlerinin bağlantılı olduğunu düşündürmektedir. Memeliler için, bilinen mekanik etkileşimler olmasına rağmen, bu tür bağlantının saat ve hücre döngüsü ilerlemesine ve dolayısıyla biyolojik önemine etkisi anlaşılmamıştır. Özellikle, tek hücre düzeyindeki hücre bölünmesinin zaman organizasyonu, dokuda bu günlük ritmi nasıl ürettiğini bilmiyoruz. Burada, çoğalmakta olan fareli fibroblastlarda bu soruya cevap vermek için çokspektral canlı hücre görüntülemesi, hesaplama yöntemleri ve matematiksel modelleme kullanıyoruz. Gösteriyoruz ki, eşzamanlaşmamış hücrelerde hücre döngüsü ve sirkadiyen saat sağlam bir şekilde 1:1 oranında birbirlerine kilitlenir, böylece genişleyen bir hücre popülasyonda iki osilatör ortak bir frekansta senkronize bir şekilde salınır. Dexametazonla indüklenen senkronizasyon, ek saat durumlarını ortaya çıkarır. Düşük dönem kilitlenmiş durumun yanı sıra, önemli ölçüde daha uzun dönemli saat durumları olarak ayrı ayrı var olan belirgin durumlar da vardır. Hücreler, dexametazon senkronizasyonu sonrası bu durumlara geçer. Tek hücre düzeyinde saate kilitlenme yoluyla hücre bölünmesinin zamanlaması, özellikle de düzensiz sirkadiyen fonksiyonun birçok hastalığın patogenezine giderek daha fazla bağlandığı göz önüne alındığında önemli sonuçlar doğurmaktadır.
|
Embriyonik kök hücrelerin hücresel farklılaşması, çoğaltma zamanlamasındaki değişiklikler, transkripsiyon ve nükleer lokalizasyonda değişikliklerle birlikte gerçekleşir.
|
Memelilerde DNA çoğaltılması, S aşamasının belirli zamanlarında, megabaz boyutundaki kromozom bölümlerini çoğaltan replikon kümelerinin eşzamanlı ateşlenmesiyle düzenlenir. Sitogenetik çalışmalar, bu "replikon kümelerinin" alt kromozomal birimler olarak birleştiklerini ve birden fazla hücre nesli boyunca varlığını sürdürdüğünü gösterir, ancak bu birimlerin moleküler sınırları hala belirsizdir. Ayrıca, farklılaşma sırasında çoğaltma zamanındaki değişikliklerin ve bunların transkripsiyon değişiklikleriyle olan ilişkisinin ne ölçüde sistematik olarak araştırıldığı bilinmemektedir. Fareli embriyonik kök hücreler (mESCs) ve sinir öncüsü hücrelerine farklılaşmadan önce ve sonra yüksek çözünürlüklü çoğaltma zamanı profilleri oluşturduk. Çoğaltma alanlarını, "çoğaltma alanları" olarak adlandırdığımız, büyük başlangıçsız segmentler olarak ayırt ettiğimiz, geçiş bölgeleriyle birlikte kromozomları çok megabazlık alanlara bölme gösterdiğimizi kanıtlıyoruz. Çoğaltma alanlarının moleküler sınırları, uzak akraba kök hücre hatları ve indüklenmiş pluripotent kök hücreler arasında dikkat çekici bir şekilde korunmaktadır. Beklenmedik bir şekilde, kök hücre farklılaşması, daha büyük eşzamanlı çoğaltılan birimlere küçük farklı çoğaltan alanların konsolidasyonunu takiben, çoğaltma zamanı, isokor GC içeriği ve LINE-1 transpozisyon elementlerinin yoğunluğu ile daha iyi hizalanmış, ancak gen yoğunluğu ile değil. Çoğaltma zamanındaki değişiklikler, zayıf promotörlerde güçlü promotörlerden daha fazla, transkripsiyon değişiklikleriyle koordineliydi ve alt nükleer konumda yeniden düzenlemelerle birlikteydi. Sonuç olarak, çoğaltma profilleri hücre tipine özgüdür ve bu profillerdeki değişiklikler, farklılaşmanın sırasında büyük değişiklikler gösteren kromozom bölümlerini ortaya çıkarır. Ayrıca, daha küçük çoğaltma alanları ve isokor çoğaltma zamanı geçiş bölgelerinin daha yüksek yoğunluğu, pluripotent durumun yeni bir özelliğini tanımlar.
|
Belirli immünomodülatör-insan diyaliz edilebilir lökosit ekstraktı (hDLE) peptitleri, makrofajlar ve dendritik hücrelerdeki toll-like reseptörler (TLR'ler) tarafından tanınmaktadır.
|
Leprozi, doğal bağışıklık sisteminin enfeksiyonlara karşı ev sahibi savunmasında nasıl katkıda bulunduğunu araştırmak için bir fırsat sunar, çünkü hastalığın bir formu ilerlerken, diğeri enfeksiyonu sınırlar. İnsan monositlerinin Toll-like reseptör (TLR) aktivasyonu ile hızlı olarak iki farklı alt gruba ayrıldığını bildiriyoruz: DC-SIGN+ CD16+ makrofajlar ve CD1b+ DC-SIGN− dendritik hücreler. DC-SIGN+ fagositik makrofajlar, TLR ile ilişkili interleukin (IL)-15 ve IL-15 reseptörünün düzenlenmesiyle genişletildi. CD1b+ dendritik hücreler, TLR ile ilişkili granulosit-makrofaj kolonizasyon faktörü (GM-CSF) ve reseptörü ile genişletildi, T hücre aktivitesini teşvik etti ve pro-enflamatuar sitokinler salgıladı. DC-SIGN+ makrofajlar, tüm leprosi hastalarında lezyonlarda ve TLR aktivitesinden sonra tespit edildi, ancak CD1b+ dendritik hücreler, ilerleyici lepromatöz formda, sadece T yardımcı tipi 1 (TH1) yanıtları ile bacillerin temizlenmesiyle ilişkili tersine dönme reaksiyonlarında, lezyonlarda veya periferik monositlerin TLR aktivitesinden sonra tespit edilmedi. Tuberculoid lepromatöz lezyonlarda, DC-SIGN+ hücreler, makrofaj işaretçileriyle pozitif, ancak dendritik hücre işaretçileriyle negatifti. Bu nedenle, TLR'nin monositleri ya makrofajlara ya da dendritik hücrelere ayırması, insan enfeksiyöz hastalıklarda etkili ev sahibi savunmalarını kritik olarak etkilemeye görünüyor.
|
Kömür, akut paraquat zehirlenmesinde etkili bir tedavi yöntemidir.
|
ARKA PLAN Organofosforlu pestisit (OP) kendi zehirlenmesi, gelişmekte olan kırsal dünyada büyük bir sorundur. Tedavi konusunda rehberlik edecek klinik deneme verisi azdır, bu da en iyi tedavinin belirlenmesini engeller. Zarar verici etkilerin tanınmasına rağmen, Asya'da yaygın olarak mide yıkama uygulanmaktadır. Amacımız, bu müdahaleyi değerlendiren çalışmaları tanımlamaktı. YÖNTEM Literatürde, OP pestisit kendi zehirlenmesinde mide yıkama etkisini değerlendiren kontrollü klinik çalışmalar için sistematik bir arama yaptık. SONUÇLAR Tanımlanan tüm 56 çalışma Çinliydi ve incelenen müdahalelerden (birden fazla mide yıkaması, norepinefrin veya pralidoksimin yıkama sıvısında kullanımı, nalokson veya skopolaminin eş zamanlı tedavisi, laparotomi kesiklerinden geçirilen mide tüpünün yerleştirilmesi ve 12 saatten sonra yıkama) yarar sağladığını bildirdi. Bununla birlikte, sadece 23 tanesi rastgele kontrollü denemeler (RCT) idi ve kalitelerini değerlendirmek için yeterli yöntem sunmadılar. Hastalık popülasyonu ve çalışma tedavi protokolü tanımlanmamıştı - çalışmalar arasında (kontrol kolunda %4,5 ile %93 arasında değişen) ölümcül vakalarda büyük bir çeşitlilik, çalışmalar ve muhtemelen çalışma kolları arasında önemli farklılıklar olduğunu gösteriyor. Hiçbir çalışma, bir müdahaleyi kontrol grubuna (mideleri yıkanmayan) karşı karşılaştırmadı veya önemli miktarda zehirin çıkarılıp çıkarılmadığını gösteren herhangi bir veri sağlamadı. SONUÇ Organofosforlu pestisit zehirlenmesinde birden fazla mide yıkamasının yaygın kullanımı Asya'da olmasına rağmen, şu anda klinik etkinliğini destekleyecek yüksek kaliteli kanıt yok. Mide yıkamasının hangi hastalarda ve ne kadar süreyle etkili olduğu ve önemli miktarda zehirin çıkarılıp çıkarılmadığı belirlemek için çalışmaların yapılması gerekiyor. Bu çalışmaların ardından, akut OP pestisit zehirlenmesinde (tek veya birden fazla) mide yıkamasının etkinliği ve güvenliği konusunda büyük klinik denemeler yapılması gerekecek.
|
Kömür, akut paraquat zehirlenmesinde etkili bir tedavi yöntemidir.
|
Bu çalışma, paraquat (PQ) zehirlenmesi teşhisi konan 19 hastanın retrospektif analizini içeriyor ve aktif kömür hemoperfüzyonunun böbrek fonksiyonu ve PQ atılımı üzerindeki etkisini araştırmayı amaçlıyor. Sonuçlar, 7 hastanın öldüğünü ve 12'sinin hayatta kaldığını gösteriyor. Tüm 7 ölen hastada non-oligurik böbrek yetmezliği meydana geldi. 12 hayatta kalan hastadan 10'unda normal böbrek fonksiyonu vardı ve 2'sinde non-oligurik böbrek yetmezliği gelişti. Kan ve idrarda PQ konsantrasyonu arasında hem giriş hem de aktif kömür hemoperfüzyon sırasında doğrusal bir korelasyon vardı. Girişte korelasyon katsayısı ve denklem parametreleri aşağıdaki gibidir: Y = 0.5820 + 1.7348X (R2 = 0.678; F = 35.768; P < 0.0001). Aktif kömür hemoperfüzyon sırasında korelasyon katsayısı ve denklem parametreleri aşağıdaki gibidir: Y = 0.6827 + 1.2649X (R2 = 0.626; F = 50.308; P < 0.0001). Bu nedenle, normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda PQ'nun böbrekler tarafından atılım kinetiği sadece kan PQ konsantrasyonu ile ilişkili olduğu sonucuna varıldı. Aktif kömür hemoperfüzyonu, ciddi PQ zehirlenmesi olan hastalarda akut böbrek hasarını önlemede çok etkili değildi.
|
Kömür, akut paraquat zehirlenmesinde hiçbir fayda sağlamaz.
|
ARKA PLAN Organofosforlu pestisit (OP) kendi zehirlenmesi, gelişmekte olan kırsal dünyada büyük bir sorundur. Tedavi konusunda rehberlik edecek klinik deneme verisi azdır, bu da en iyi tedavinin belirlenmesini engeller. Zarar verici etkilerin tanınmasına rağmen, Asya'da yaygın olarak mide yıkama uygulanmaktadır. Amacımız, bu müdahaleyi değerlendiren çalışmaları tanımlamaktı. YÖNTEM Literatürde, OP pestisit kendi zehirlenmesinde mide yıkama etkisini değerlendiren kontrollü klinik çalışmalar için sistematik bir arama yaptık. SONUÇLAR Tanımlanan tüm 56 çalışma Çinliydi ve incelenen müdahalelerden (birden fazla mide yıkaması, norepinefrin veya pralidoksimin yıkama sıvısında kullanımı, nalokson veya skopolaminin eş zamanlı tedavisi, laparotomi kesiklerinden geçirilen mide tüpünün yerleştirilmesi ve 12 saatten sonra yıkama) yarar sağladığını bildirdi. Bununla birlikte, sadece 23 tanesi rastgele kontrollü denemeler (RCT) idi ve kalitelerini değerlendirmek için yeterli yöntem sunmadılar. Hastalık popülasyonu ve çalışma tedavi protokolü tanımlanmamıştı - çalışmalar arasında (kontrol kolunda %4,5 ile %93 arasında değişen) ölümcül vakalarda büyük bir çeşitlilik, çalışmalar ve muhtemelen çalışma kolları arasında önemli farklılıklar olduğunu gösteriyor. Hiçbir çalışma, bir müdahaleyi kontrol grubuna (mideleri yıkanmayan) karşı karşılaştırmadı veya önemli miktarda zehirin çıkarılıp çıkarılmadığını gösteren herhangi bir veri sağlamadı. SONUÇ Organofosforlu pestisit zehirlenmesinde birden fazla mide yıkamasının yaygın kullanımı Asya'da olmasına rağmen, şu anda klinik etkinliğini destekleyecek yüksek kaliteli kanıt yok. Mide yıkamasının hangi hastalarda ve ne kadar süreyle etkili olduğu ve önemli miktarda zehirin çıkarılıp çıkarılmadığı belirlemek için çalışmaların yapılması gerekiyor. Bu çalışmaların ardından, akut OP pestisit zehirlenmesinde (tek veya birden fazla) mide yıkamasının etkinliği ve güvenliği konusunda büyük klinik denemeler yapılması gerekecek.
|
Kömür, akut paraquat zehirlenmesinde hiçbir fayda sağlamaz.
|
Bu çalışma, paraquat (PQ) zehirlenmesi teşhisi konan 19 hastanın retrospektif analizini içeriyor ve aktif kömür hemoperfüzyonunun böbrek fonksiyonu ve PQ atılımı üzerindeki etkisini araştırmayı amaçlıyor. Sonuçlar, 7 hastanın öldüğünü ve 12'sinin hayatta kaldığını gösteriyor. Tüm 7 ölen hastada non-oligurik böbrek yetmezliği meydana geldi. 12 hayatta kalan hastadan 10'unda normal böbrek fonksiyonu vardı ve 2'sinde non-oligurik böbrek yetmezliği gelişti. Kan ve idrarda PQ konsantrasyonu arasında hem giriş hem de aktif kömür hemoperfüzyon sırasında doğrusal bir korelasyon vardı. Girişte korelasyon katsayısı ve denklem parametreleri aşağıdaki gibidir: Y = 0.5820 + 1.7348X (R2 = 0.678; F = 35.768; P < 0.0001). Aktif kömür hemoperfüzyon sırasında korelasyon katsayısı ve denklem parametreleri aşağıdaki gibidir: Y = 0.6827 + 1.2649X (R2 = 0.626; F = 50.308; P < 0.0001). Bu nedenle, normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda PQ'nun böbrekler tarafından atılım kinetiği sadece kan PQ konsantrasyonu ile ilişkili olduğu sonucuna varıldı. Aktif kömür hemoperfüzyonu, ciddi PQ zehirlenmesi olan hastalarda akut böbrek hasarını önlemede çok etkili değildi.
|
Kimyasal yaralanma, transglutaminaz 2 aktivitesini baskılar.
|
İnsan transglutaminaz 2 (TG2), bir protein çapraz bağlama katalizörü olarak işlev gören büyük bir enzim ailesinin bir üyesi, birçok dokunun dış matris biyolojisinde önemli bir rol oynar ve celiac sprue'nun gluten tarafından tetiklenen patogeneziyle ilişkilendirilmiştir. Omurgalı transglutaminazlar kapsamlı bir şekilde incelenmesine rağmen, şimdiye kadar bu ailenin yapısal olarak karakterize edilmiş tüm üyeleri, erişilemez aktif sitelere sahip kristal yapılar halinde kristalleştirilmiştir. İnsan TG2'yi, iltihaplı gluten peptit substratlarını taklit eden bir inhibitörle kompleks halinde yakaladık ve 2A çözünürlükte x-ışını kristal yapısını çözdük. Inhibit, TG2'yi uzanmış bir konformasyonda kararlı hale getirir, bu da daha önce transglutaminaz yapılarıyla büyük ölçüde farklıdır. Aktif site açık, katalizin bir tünelde gerçekleştiğini ve iki tryptofan kalıntısının, acil-veren ve acil-alıcı yanları ayıran ve tetrahedral reaksiyon ara ürünlerini kararlı hale getiren bir köprü oluşturduğunu ortaya koymaktadır. Site yönlendirilmiş mutajeniz, tünelin acil-alıcı yanını araştırmak için kullanıldı ve hidroliz üzerinde transamidasyona kıyasla belirgin bir artışa neden olan mutasyonlar elde edildi. Bu aktif konformeri görselleştirme yeteneği sağlayarak, sonuçlarımız, TG2'nin katalitik ve katalitik olmayan rollerini anlamak ve celiac sprue hastalarında TG2'ye karşı otoantikor yanıtının nasıl tetiklendiğini incelemek için bir temel oluşturuyor.
|
Chenodeoksikolik asit tedavisi kahverengi yağ dokusu aktivitesini azaltır.
|
Kahverengi yağ dokusu (BAT) üzerinde metabolik hastalıklarla mücadele etmek için bir hedef olarak ilgi son zamanlarda insanlarda işlevsel BAT'nin keşfiyle yeniden canlandı. Farelerde, BAT, G-bağlı protein reseptörü TGR5 aracılığıyla biliyer asitleri tarafından aktive edilebilir, bu da BAT'de tip 2 iyodotironin deiyodinaz (D2) aktivitesini tetikler ve oksijen tüketimini ve enerji harcamayı artırır. Burada, insan BAT aktivitesini etkileyen oral chenodeoksikolik asit (CDCA) takviyesinin etkilerini inceledik. 12 sağlıklı kadın konuya 2 gün boyunca CDCA ile tedavi edildiğinde BAT aktivitesinde artış görüldü. Vücuttaki toplam enerji harcaması da CDCA tedavisiyle arttı. İlk insan kahverengi yağ hücreleri CDCA veya spesifik TGR5 agonistleriyle in vitro olarak tedavi edildiğinde mitokondriyel dekuplaj ve D2 ifadesi arttı, bu etki insan birincil beyaz yağ hücrelerinde görülmedi. Bu bulgular, biliyer asitleri insanlarda BAT'yi aktive etmek için bir hedef olarak tanımlıyor.
|
Chenodeoksikolik asit tedavisi kahverengi yağ dokusu aktivitesini artırır.
|
Kahverengi yağ dokusu (BAT) üzerinde metabolik hastalıklarla mücadele etmek için bir hedef olarak ilgi son zamanlarda insanlarda işlevsel BAT'nin keşfiyle yeniden canlandı. Farelerde, BAT, G-bağlı protein reseptörü TGR5 aracılığıyla biliyer asitleri tarafından aktive edilebilir, bu da BAT'de tip 2 iyodotironin deiyodinaz (D2) aktivitesini tetikler ve oksijen tüketimini ve enerji harcamayı artırır. Burada, insan BAT aktivitesini etkileyen oral chenodeoksikolik asit (CDCA) takviyesinin etkilerini inceledik. 12 sağlıklı kadın konuya 2 gün boyunca CDCA ile tedavi edildiğinde BAT aktivitesinde artış görüldü. Vücuttaki toplam enerji harcaması da CDCA tedavisiyle arttı. İlk insan kahverengi yağ hücreleri CDCA veya spesifik TGR5 agonistleriyle in vitro olarak tedavi edildiğinde mitokondriyel dekuplaj ve D2 ifadesi arttı, bu etki insan birincil beyaz yağ hücrelerinde görülmedi. Bu bulgular, biliyer asitleri insanlarda BAT'yi aktive etmek için bir hedef olarak tanımlıyor.
|
Çinli bireylerde MTHFR genindeki TT homozigotluğu, düşük folat alımından kaynaklanan felçlere karşı daha az savunmasızdır.
|
## Amaç:
Folat ve vitamin B12, homositin metabolik sürecinde iki kritik düzenleyicidir, bu da ateroskleroz trombotik olaylarının risk faktörüdür. Düşük folat alımı veya plazma folat konsantrasyonunun artması, inme riskini artırır. Önceki rastgele kontrol edilen denemeler, folik asit takviyesinin homositin azaltmadaki etkisine ilişkin çelişkili bulgular ortaya koydu. Bu incelemenin amacı, ilgili rastgele kontrol edilen denemelerin meta analizini yaparak, farklı folat zenginleştirme durumlarının folik asit takviyesinin homositin azaltma ve inme riskini azaltmadaki etkilerini nasıl etkilediğini kontrol etmekti.
## Yöntem:
İlgili rastgele kontrol edilen denemeler, resmi literatür taraması yoluyla belirlendi. Homositin azaltımı, folat zenginleştirme durumuna göre alt gruplar halinde karşılaştırıldı. İlişkili riskler 95% güven aralıkları kullanılarak, folik asit takviyesinin inme riski ile ilişkisini değerlendirmek için bir ölçüt olarak kullanıldı.
## Çalışma Alanı:
Meta analiz, 14 rastgele kontrol edilen deneme dahil etti.
## Katılımcılar:
Toplam 39.420 hasta.
## Bulgular:
Homositin azaltımları, sırasıyla folat zenginleştirilmemiş alt grupta %26,99 (SD 1,91), folat zenginleştirilmiş alt grupta %18,38 (SD 3,82) ve kısmi folat zenginleştirilmiş alt grupta %21,30 (SD 1,98) olarak belirlendi. Folat zenginleştirilmiş ve folat zenginleştirilmemiş alt gruplar arasında anlamlı bir fark gözlemlendi (P=0,05). Inme riski, folat zenginleştirilmemiş alt grupta 0,88 (95% CI 0,77, 1,00, P=0,05), folat zenginleştirilmiş alt grupta 0,94 (95% CI 0,58, 1,54, P=0,82) ve kısmi folat zenginleştirilmiş alt grupta 0,91 (95% CI 0,82,
|
Çinli bireylerde MTHFR genindeki TT homozigotluğu, düşük folat alımından kaynaklanan inme riskini artırır.
|
## Amaç:
Folat ve vitamin B12, homositin metabolik sürecinde iki kritik düzenleyicidir, bu da ateroskleroz trombotik olaylarının risk faktörüdür. Düşük folat alımı veya plazma folat konsantrasyonunun artması, inme riskini artırır. Önceki rastgele kontrol edilen denemeler, folik asit takviyesinin homositin azaltmadaki etkisine ilişkin çelişkili bulgular ortaya koydu. Bu incelemenin amacı, ilgili rastgele kontrol edilen denemelerin meta analizini yaparak, farklı folat zenginleştirme durumlarının folik asit takviyesinin homositin azaltma ve inme riskini azaltmadaki etkilerini nasıl etkilediğini kontrol etmekti.
## Yöntem:
İlgili rastgele kontrol edilen denemeler, resmi literatür taraması yoluyla belirlendi. Homositin azaltımı, folat zenginleştirme durumuna göre alt gruplar halinde karşılaştırıldı. İlişkili riskler 95% güven aralıkları kullanılarak, folik asit takviyesinin inme riski ile ilişkisini değerlendirmek için bir ölçüt olarak kullanıldı.
## Çalışma Alanı:
Meta analiz, 14 rastgele kontrol edilen deneme dahil etti.
## Katılımcılar:
Toplam 39.420 hasta.
## Bulgular:
Homositin azaltımları, sırasıyla folat zenginleştirilmemiş alt grupta %26,99 (SD 1,91), folat zenginleştirilmiş alt grupta %18,38 (SD 3,82) ve kısmi folat zenginleştirilmiş alt grupta %21,30 (SD 1,98) olarak belirlendi. Folat zenginleştirilmiş ve folat zenginleştirilmemiş alt gruplar arasında anlamlı bir fark gözlemlendi (P=0,05). Inme riski, folat zenginleştirilmemiş alt grupta 0,88 (95% CI 0,77, 1,00, P=0,05), folat zenginleştirilmiş alt grupta 0,94 (95% CI 0,58, 1,54, P=0,82) ve kısmi folat zenginleştirilmiş alt grupta 0,91 (95% CI 0,82,
|
Chlamydia trachomatis, Birleşik Krallık'ta en çok 50'li ve 60'lı yaşlardaki bireyler arasında yaygındır.
|
## Arka Plan
Nüfus temelli prevalans, risk dağılımı ve müdahale kullanım oranları, cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlar (CYBE) için kontrol programlarının uygulanmasında kritik öneme sahiptir. Ulusal Cinsel Tutumlar ve Yaşam Tarzları Anketinin (Natsal-3) üçüncü turunu, ulusal cinsel sağlık stratejilerinin uygulanmasının ardından gerçekleştirdik ve İngiltere, İskoçya ve Galler'de dört CYBE'nin epidemiyolojisini ve müdahale kullanım oranlarını açıklıyoruz.
## Yöntemler
6 Eylül 2010 ile 31 Ağustos 2012 tarihleri arasında, 16-74 yaşları arasındaki 15.162 kadın ve erkeğe yönelik bir olasılık örneklem anketini gerçekleştirdik. Katılımcılar, yüz yüze ve kendi kendine doldurulmuş bilgisayar destekli anketlerle röportaj yapıldı. 16-44 yaşları arasındaki ve en az bir cinsel partnerinin olduğunu bildiren örneklemden alınan idrar örnekleri, *Chlamydia trachomatis*, tip spesifik insan papillomavirüsü (HPV), *Neisseria gonorrhoeae* ve HIV antikorları için test edildi. Yaşa ve cinsiyete özgü enfeksiyon ve müdahale kullanım oranlarını, demografik ve davranışsal faktörlerle ilişkilendirerek açıklıyoruz ve Natsal-1 (1990-91) ve Natsal-2 (1999-2001) ile karşılaştırıyoruz.
## Bulgular
Elde edebileceğimiz 8047 uygun katılımcıyı davet ettiğimizden, 4828'i (60%) idrar örneği vermeye kabul etti. 278 örnek hariç tutulduktan sonra, 4550 (94%) katılımcının CYBE test sonuçları kaldı. Kadınlarda chlamydia prevalansı %1,5 (95% güven aralığı 1,1-2,0) ve erkeklerde %1,1 (0,7-1,6) idi. 16-24 yaşlarındaki bireylerde prevalanslar, kadınlarda %3,1 (2,2-4,3) ve erkeklerde %2,3 (1,5-3,4) idi. Bölge düzeyindeki yoksulluk ve daha fazla partner, özellikle kondom kullanmadan, risk faktörleri
|
Chlamydia trachomatis, Birleşik Krallık'ta en çok 16-24 yaş arası cinsel deneyime sahip bireyler arasında yaygındır.
|
## Arka Plan
Nüfus temelli prevalans, risk dağılımı ve müdahale kullanım oranları, cinsel yolla bulaşan enfeksiyonlar (CYBE) için kontrol programlarının uygulanmasında kritik öneme sahiptir. Ulusal Cinsel Tutumlar ve Yaşam Tarzları Anketinin (Natsal-3) üçüncü turunu, ulusal cinsel sağlık stratejilerinin uygulanmasının ardından gerçekleştirdik ve İngiltere, İskoçya ve Galler'de dört CYBE'nin epidemiyolojisini ve müdahale kullanım oranlarını açıklıyoruz.
## Yöntemler
6 Eylül 2010 ile 31 Ağustos 2012 tarihleri arasında, 16-74 yaşları arasındaki 15.162 kadın ve erkeğe yönelik bir olasılık örneklem anketini gerçekleştirdik. Katılımcılar, yüz yüze ve kendi kendine doldurulmuş bilgisayar destekli anketlerle röportaj yapıldı. 16-44 yaşları arasındaki ve en az bir cinsel partnerinin olduğunu bildiren örneklemden alınan idrar örnekleri, *Chlamydia trachomatis*, tip spesifik insan papillomavirüsü (HPV), *Neisseria gonorrhoeae* ve HIV antikorları için test edildi. Yaşa ve cinsiyete özgü enfeksiyon ve müdahale kullanım oranlarını, demografik ve davranışsal faktörlerle ilişkilendirerek açıklıyoruz ve Natsal-1 (1990-91) ve Natsal-2 (1999-2001) ile karşılaştırıyoruz.
## Bulgular
Elde edebileceğimiz 8047 uygun katılımcıyı davet ettiğimizden, 4828'i (60%) idrar örneği vermeye kabul etti. 278 örnek hariç tutulduktan sonra, 4550 (94%) katılımcının CYBE test sonuçları kaldı. Kadınlarda chlamydia prevalansı %1,5 (95% güven aralığı 1,1-2,0) ve erkeklerde %1,1 (0,7-1,6) idi. 16-24 yaşlarındaki bireylerde prevalanslar, kadınlarda %3,1 (2,2-4,3) ve erkeklerde %2,3 (1,5-3,4) idi. Bölge düzeyindeki yoksulluk ve daha fazla partner, özellikle kondom kullanmadan, risk faktörleri
|
Kolesterol yüklemesi, VSMC'lerde (vasküler düz kas hücreleri) KLF4 ifadesini tetikler ve bu da pro-enflamatuar sitokinlerin ifadesine yol açar.
|
Önceki çalışmalar, pürüzsüz kas hücreleri (SMC'ler) ve makrofajların aterosklerozun patogenezi üzerindeki rollerini araştırırken, her bir hücre tipini net bir şekilde tanımlamak için güvenilmez yöntemlerin kullanılması nedeniyle çelişkili sonuçlar verdi. Burada, Myh11-CreERT2 ROSA floxed STOP eYFP Apoe−/− farelerinde SMC soyu izleme yapmak için, geleneksel SMC'leri tespit etmek için kullanılan immünostain yöntemlerinin, gelişmiş aterosklerotik lezyonlarda SMC'lerden kaynaklanan hücrelerin %80'den fazlasını tespit edemediğini bulduk. Bu tespit edilmeyen SMC'lerden kaynaklanan hücreler, makrofajlar ve mezenkimal kök hücreler (MSH'ler) gibi diğer hücre soylarının fenotiplerini sergiliyor. SMC'ye özgü koşullu knockout'u, Krüppel-like faktör 4 (Klf4) ile sonuçlandı, bu da SMC'lerden kaynaklanan MSH ve makrofaj benzeri hücrelerin sayısında azalmaya, lezyon boyutunda belirgin bir azalmaya ve plak istikrarının birden fazla endeksinde artışa neden oldu. In vivo KLF4 kromatin immünopresipitasyon-sekans (ChIP-seq) analizlerine ve kollu SMC'lerin sterol tedavisi üzerine yapılan çalışmalara dayanarak, %800'den fazla KLF4 hedef geni belirledik, bunlardan birçokları, SMC'lerin pro-enflamatuar yanıtlarını düzenleyen genlerdir. Bulgularımız, aterosklerotik plaklara SMC'lerin katkısının büyük ölçüde abartıldığını ve KLF4'e bağlı SMC fenotipindeki geçişlerin lezyon patogenezi için kritik olduğunu göstermektedir.
|
Kronik HIV uyarıcı B hücreleri, B hücrelerinin erken tükenmesine neden olur.
|
Küresel HIV Aşı Girişimi, 2007 Mayıs'ında iki günlük bir atölye çalışması düzenledi ve HIV'e karşı humoral bağışıklık yanıtlarını ve viral nötralize edici ve diğer potansiyel koruyucu antikor yanıtlarını tetikleyen aşı tasarım yaklaşımlarını tartıştı. Bu atölye çalışmasının amacı, 2005'te ilk kez yayınlanan Girişim Stratejik Planı'ndan bu yana ortaya çıkan temel bilimsel sorunları, boşlukları ve fırsatları belirlemek ve Girişim paydaşlarının yeni faaliyetleri planlamalarına yardımcı olacak önerilerde bulunmaktı. En etkili viral aşılar, en azından kısmen, enfekte eden virüsü inaktif eden veya nötralize eden antikorlar üreterek çalışır ve mevcut veriler, en etkili HIV-1 aşısının güçlü antiviral nötralize edici antikorlar uyandırması gerektiği konusunda güçlü bir şekilde işaret etmektedir. Bununla birlikte, akut viral patojenler gibi HIV-1 kronik olarak ev sahibi içinde çoğalır ve antikor yanıtını atlatır. Bu bağışıklık kaçışı, dünya çapında HIV-1 suşlarının büyük genetik varyasyonu ile birlikte, aşı geliştirmesinde büyük engeller oluşturmuştur. Mevcut HIV aşı adayları, çoğu dolaşan virüs suşlarına karşı nötralize edici antikorlar uyandırmaz ve bu nedenle HIV-1 aşı geliştirmesinde koruyucu antikor yanıtının indüklenmesi önemli bir önceliğe kalmıştır. Antibaz tabanlı HIV-1 aşıları için, aşı tasarımında ilerleme genellikle in vitro testler aracılığıyla ölçülür ve bu testler, aşı tarafından indüklenen antikorların geniş bir virüs izoleleri yelpazesini nötralize etme yeteneğini değerlendirir, bu izoleler HIV-1'in ana genetik alt türlerini (klanları) temsil eder [2]. Nötralize etme yeteneğinin ne büyüklüğü ve genişliği koruyucu aşı alıcıları için tahmin edeceğini bilmiyoruz, ancak mevcut aşı immünojenleri sadece bir azınlık dolaşan izoleleri nötralize edebilmektedir. Bu nedenle bu alanda çok ilerleme kaydetmek gerekmektedir. Ayrıca, virüs nötralize edilmesi bir aşı için kritik bir ölçüt olarak kabul edilmesine rağmen, bu HIV-1 aşı immünojenleri için tahminde tek ölçüt olmayabilir. HIV-1
|
Cis-etkileyen lncRNA'lar, transkripsiyon sitelerinin yakınındaki genlerin ifadelerini düzenler.
|
Antisens transkripsiyon birçok genomda yaygındır; ancak ne kadarının işlevsel olduğu konusunda yoğun bir tartışma vardır. Arabidopsis'te FLOWERING LOCUS C (FLC) geni için üretilen bir dizi uzun transkripsiyonsuz antisens transkripti olan COOLAIR'in işlevselliğini araştırıyoruz. COOLAIR, ana sens transkriptin poly(A) sitesinin hemen aşağısında başlar ve ya erken sona erer ya da FLC promotör bölgesine uzanır. Şimdi, COOLAIR'in splislenmesinin işlevsel olarak önemli olduğunu gösteriyoruz. Bu, PRP8'in çekirdek splisozom bileşeninde bir hipermorfik mutasyonun analiz edilmesiyle ortaya çıktı. prp8 mutasyonu, COOLAIR işlenmesiyle FLC gen gövdesi histon demetilasyonunu ve azaltılmış FLC transkripsiyonunu birbirine bağlayan bir cotranskripsiyonel geri besleme mekanizmasını bozar. Bu baskılama mekanizmasında COOLAIR splislenmesinin önemi, COOLAIR üretimini bozarak ve COOLAIR'in yakındaki splis kabul sitesini mutasyona uğratarak teyit edildi. Bulgularımız, uzun transkripsiyonsuz bir transkriptin splislenmesinde meydana gelen değişikliklerin gen ifadelerini nicel olarak düzenleyebileceğini ve cotranskripsiyonel koplama mekanizmalarını kullanabileceğini öne sürüyor.
|
Nötrofil dış hücre duvarı tuzaklarında dışa vuran sitrulline proteinler, iltihap döngüsünü dolaylı olarak bozmada rol oynar.
|
Rheumatik artrit (RA) gelişimine yol açan erken olaylar hala belirsizdir, ancak sitrüline edilmiş protein antijenlerine (ACPAs) karşı otoantikor oluşumunun patogenezdeki kritik bir olay olduğu düşünülür. Çeşitli otoimmün hastalıklardan izole edilmiş nötrofil hücreleri, bağışıklık uyarıcı moleküllerin bağlamında otoantikorları ortaya çıkaran nötrofil dış hücre ağı (NET) oluşumunda artmışlık gösterir. RA'da anormal NETosis'in olup olmadığını, tetikleyicilerini ve zararlı enflamatuar sonuçlarını araştırdık. Sirkülasyon ve RA sinoviyal sıvı nötrofil hücrelerinde artmış NETosis gözlemlendi, sağlıklı kontrol ve osteoartrit (OA) hastalarından alınan nötrofil hücrelerine kıyasla. Ayrıca, NETosis, RA sinoviyal dokuda, romatoid düğümlerde ve deride nötrofil hücrelerinin göçüyle ilişkiliydi. NETosis, ACPA varlığı ve seviyeleri ile sistemik enflamatuar işaretçilerle korelasyon gösterdi. RA serumları ve RA hastalarından alınan immünoglobulin fraksiyonları, yüksek ACPA ve/veya romatoid faktör seviyelerine sahip hastalarda NETosis'i önemli ölçüde artırdı ve bu otoantikorlar tarafından tetiklenen NET'ler farklı protein içeriğine sahipti. Aslında, NETosis sırasında nötrofil hücreleri, RA patogenezinde rol oynayan sitrüline edilmiş otoantikorları dışa aktardı ve anti-sitrüline edilmiş vimentin antikorları güçlü bir şekilde NET oluşumunu tetikledi. Ayrıca, enflamatuar sitokinler interleukin-17A (IL-17A) ve tumor nekroz faktörü-α (TNF-α) RA nötrofil hücrelerinde NETosis'i tetikledi. Öte yandan, NET'ler RA ve OA sinoviyal fibroblastlarında önemli ölçüde enflamatuar yanıtları artırdı, bu da IL-6, IL-8, kemokinler ve bağlanma moleküllerinin indüklenmesini içeriyordu. Bu gözlemler, RA patogenezinde hızlanmış NETosis'in, sitrüline edilmiş otoantikorların ve bağışıklık uyarıcı moleküllerin dışa aktarımı yoluyla, eklem ve çevrede anormal adaptif ve doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarını teşvik edebileceğini ve bu hastalı
|
Nötrofil dış hücre duvarı tuzaklarında dışa vuran sitrulline proteinler, iltihap döngüsünü dolaylı olarak bozmada rol oynar.
|
## Arka Plan
Histon deaminasyonu gen işlevini düzenler ve antimikrobiyal yanıta katkıda bulunur, nötrofil dış hücre duvarı tuzaklarının (NET'ler) oluşumuna izin verir. Deamin edilmiş proteinler, romatoid artrit (RA)'de anti-sitrullin peptit (ACPA) antikorlarının hedefidir.
## Amaç
Bu makalenin amacı, RA sularının deamin edilmiş histonları içeren NET'lerde reaksiyona girdiği hipotezi test etmektir.
## Yöntemler
Kan damarından alınan nötrofil hücreleri A23187 ile uyarıldı ve asit tedavisine tabi tutuldu; NETozis, fosfolipid A2 ile indüklendi ve NET proteinleri izole edildi. Sera, nötrofil hücrelerinden ve NET'lerden asit çıkarılmış proteinlerde immuno-batı (immunoblot) testi ile ve deamin edilmiş histon H4 veya H4'ün türetilmiş peptitlerinde ELISA ile test edildi. Sera ile reaksiyona giren bantlar, gelden kesildi, trypsin ile sindirildi ve matris destekli lazer desorpsiyon/iyonizasyon zaman uçuşu (MALDI-TOF) analizi için hazırlandı, derivasyon ile birlikte veya olmadan.
## Sonuçlar
RA suları, uyarılmış nötrofil hücrelerinden 11 kDa'lık bir deamin edilmiş antijene reaksiyona girdi, bu antijen ayrıca anti-H4 ve antideamin edilmiş H4 antikorları tarafından da tanımlandı. Benzer bir reaksiyon, NET proteinlerinde de gözlemlendi. Nötrofil hücreleri veya NET'lerden elde edilen antijen, MALDI-TOF analizi ile sitrulline edilmiş H4 olarak belirlendi. ELISA ile, RA suları in vitro sitrulline edilmiş H4'e bağlandı. 67% ve 63% RA sularında sitrulline edilmiş H4 14-34 ve 31-50 peptitleri antikorlar tarafından tespit edildi; antikor titreleri anti-CCP2 ile korelasyon gösterdi.
## Sonuç
Uyarılmış nötrofil hücreleri ve NET'lerden elde edilen sitrulline edilmiş H4, RA'deki antikorların hedefidir ve sentetik sitrulline edilmiş H4
|
Nötrofil dış hücre duvarı tuzaklarında dışa vuran sitrulline proteinler, iltihap döngüsünü dolaylı olarak bozmada rol oynar.
|
DNA ve histonlara (kromatin) karşı otoantikorlar, sistemik lüpus eritematozus (SLE) ve ilişkili muskuloskeletik bozukluklarda belirleyici antijen spesifikitesi olarak tanımlanır, ancak bu antijenleri indükleyen mekanizmalar hala gizemini korur. Bu durum, nötrofil dış hücre kromatin tuzakları (NETs) keşfedildiğinde ve bu tuzakların geniş bir çeşit mikroorganizma patojenine karşı koruyucu bağışıklık yanıtlarında korunaklı bir rol oynadığı gözlemlendiğinde hızla değişti. Bir enfeksiyon sürecinin merkezinde, nötrofiller çeşitli antimikrobiyal savunmalar sergiler, bunlardan biri de nükleer kromatinin dış mekanlara salınımıdır. Dışa atılan NETs, nükleer kromatin ve antimikrobiyal proteinlerin karmaşık bir ağ yapısıdır ve mikroorganizma patojenlerini hareketsizleştirip parçalamaya hizmet eder. Burada, SLE ve diğer otoimmün kompleks hastalıklarda glomerülonefritin patogenezinde önemli bir bileşen olarak NET kromatininin kanıtlarını eleştirel olarak değerlendiriyoruz. Ayrıca, NET kromatininin bu otoimmün hastalıklarda bağışıklık depolarının oluşumunda kritik bir rol oynayabileceğini de tartışıyoruz.
|
Nötrofil dış hücre duvarı tuzaklarında dışa vuran sitrulline proteinler, otoantikorların indüklenmesiyle iltihap döngüsünü dolaylı olarak sürdürmek için etki ederler.
|
Rheumatik artrit (RA) gelişimine yol açan erken olaylar hala belirsizdir, ancak sitrüline edilmiş protein antijenlerine (ACPAs) karşı otoantikor oluşumunun patogenezdeki kritik bir olay olduğu düşünülür. Çeşitli otoimmün hastalıklardan izole edilmiş nötrofil hücreleri, bağışıklık uyarıcı moleküllerin bağlamında otoantikorları ortaya çıkaran nötrofil dış hücre ağı (NET) oluşumunda artmışlık gösterir. RA'da anormal NETosis'in olup olmadığını, tetikleyicilerini ve zararlı enflamatuar sonuçlarını araştırdık. Sirkülasyon ve RA sinoviyal sıvı nötrofil hücrelerinde artmış NETosis gözlemlendi, sağlıklı kontrol ve osteoartrit (OA) hastalarından alınan nötrofil hücrelerine kıyasla. Ayrıca, NETosis, RA sinoviyal dokuda, romatoid düğümlerde ve deride nötrofil hücrelerinin göçüyle ilişkiliydi. NETosis, ACPA varlığı ve seviyeleri ile sistemik enflamatuar işaretçilerle korelasyon gösterdi. RA serumları ve RA hastalarından alınan immünoglobulin fraksiyonları, yüksek ACPA ve/veya romatoid faktör seviyelerine sahip hastalarda NETosis'i önemli ölçüde artırdı ve bu otoantikorlar tarafından tetiklenen NET'ler farklı protein içeriğine sahipti. Aslında, NETosis sırasında nötrofil hücreleri, RA patogenezinde rol oynayan sitrüline edilmiş otoantikorları dışa aktardı ve anti-sitrüline edilmiş vimentin antikorları güçlü bir şekilde NET oluşumunu tetikledi. Ayrıca, enflamatuar sitokinler interleukin-17A (IL-17A) ve tumor nekroz faktörü-α (TNF-α) RA nötrofil hücrelerinde NETosis'i tetikledi. Öte yandan, NET'ler RA ve OA sinoviyal fibroblastlarında önemli ölçüde enflamatuar yanıtları artırdı, bu da IL-6, IL-8, kemokinler ve bağlanma moleküllerinin indüklenmesini içeriyordu. Bu gözlemler, RA patogenezinde hızlanmış NETosis'in, sitrüline edilmiş otoantikorların ve bağışıklık uyarıcı moleküllerin dışa aktarımı yoluyla, eklem ve çevrede anormal adaptif ve doğuştan gelen bağışıklık yanıtlarını teşvik edebileceğini ve bu hastalı
|
Clathrin, mitozis sırasında mikrotubül yapısının istikrarını sağlar.
|
Clathrin, hücre içinde membran ve proteinlerin taşınması için vesiküllerin oluşumunda belirlenmiş bir işlevi vardır. Clathrin-kaplı vesiküllerin oluşumu, bölünmeyen hücrelerde sürekli olarak gerçekleşir, ancak mitoz sırasında, clathrin spindle aparatı üzerine yoğunlaştığında durdurulur. Burada, clathrin'in mitotik spindle'ı istikrarlı hale getirerek kromozomların kongreye (metafaz plakasına toplanması) yardım ettiğini gösteriyoruz. Spindle'a bağlanan clathrin, clathrin ağır zincirin amino-terminal alanına doğrudan bağlanır. RNA müdahalesi ile clathrin ağır zincirin depolanması, mitozun uzamasına neden olur; kinetokor lifleri istikrarsızlaşır, bu da kromozomların metafaz plakasına kongreye defalarca başarısız olmasına ve spindle kontrol noktasının sürekli aktif kalmasına yol açar. Normal mitoz, clathrin triskeliyalar tarafından kurtarılır, ancak clathrin ağır zincirin N-terminal alanı değil, bu da kinetokor liflerinin istikrarının clathrin'in benzersiz yapısına bağlı olduğunu gösterir. Clathrin'in normal mitoz için önemi, clathrin ağır zinciri gen füzyonları içeren insan kanserlerinin anlaşılması açısından alakalı olabilir.
|
CNN1 işe alımı hücre döngüsü zamanlamasıyla değişir.
|
Kinetokorlar, çoğalmış kromozomları mitotik spindel ile birleştirir ve bunları kız hücrelere aktarmayı düzenler. Kinetokor-spindel bağlanması ve kromozom ayrımı, çok kopyalı KNL1Spc105, MIS12Mtw1 ve NDC80Ndc80 kompleksleri tarafından aracılık edilir ve bu kompleksler, öyle ki, KMN ağı olarak bilinen bir ağı oluştururlar. KMN-spindel bağlantısı, Aurora BIpl1 ve MPS1Mps1 kinazları tarafından düzenlenir. Hücre döngüsü boyunca KMN aktivitesini destekleyen diğer mekanizmaların var olup olmadığı belirsizdir. Budamış mayada, kinetokor proteini Cnn1'in, NDC80 kompleksinin tabanına yerleştiğini ve KMN ağının işlevsel bir yapıya sahip olmasını sağladığını gösteriyoruz. Cnn1, kompleksleri arasındaki etkileşimi engelleyerek, zaman ve mekanda KMN aktivitesini düzenler. Cnn1 aktivitesi, anafazda zirveye ulaşır ve Cdc28, Mps1 ve Ipl1 kinazları tarafından yönlendirilir.
|
Bilişsel davranışçı terapi uykusuzluk için etkisiz bir tedavi yöntemidir.
|
Uyku bozukluğu, yaşlı yetişkinlerde yaygın bir durumdur ve çeşitli olumsuz tıbbi, sosyal ve psikolojik sonuçlarla ilişkilidir. Önceki araştırmalar, hem psikolojik hem de farmakolojik tedavilerin yararlı sonuçlara sahip olduğunu önermiş olsa da, bu tedavilerin etkilerini karşılaştırmak için kör plasebo kontrollü denemeler eksik durumdadır.
Amaç: Yaşlı yetişkinlerde kronik birincil uyku bozukluğunun kısa ve uzun vadeli klinik etkililiğini incelemek.
Tasarım, Ayar ve Katılımcılar: 2004 Ocak ve 2005 Aralık tarihleri arasında tek bir Norveç üniversitesi tabanlı klinikte yetişkin ve yaşlılar için yapılan rastgele, çift kör, plasebo kontrollü bir deneme. 46 yetişkin (ortalama yaş 60,8; 22 kadın) kronik birincil uyku bozukluğu olan katılımcılar.
Intervansiyon: CBT (uyku hijyeni, uyku kısıtlaması, uyaran kontrolü, bilişsel terapi ve gevşeme; n=18), uyku ilacı (her gece 7,5 mg zopiklon; n=16) veya plasebo ilacı (n=12). Tüm tedavi süresi 6 hafta idi ve 2 aktif tedavi, 6 ay takip edildi.
Ana Çıktı Ölçümleri: Uyku günlükleri ve ambulant klinik polisomnografik veriler, toplam uyanıklık süresi, toplam uyku süresi, uyku verimliliği ve yavaş dalga uyku (sadece polisomnografi ile değerlendirilir) tüm 3 değerlendirme noktasında belirlendi.
Sonuçlar: CBT, zopiklon ile karşılaştırıldığında 3 sonuç ölçümünün 4'ünde kısa ve uzun vadeli iyileşmeye neden oldu. Çoğu sonuçta zopiklon plasebo ile karşılaştırılmadı. CBT grubundaki katılımcılar, ön tedavi'den 6 aylık takip noktasına kadar uyku verimliliğini 81,4%'den 90,1%'e yükselttiler, bu da zopiklon grubunda 82,3%'den 81,9%'e düşüşe karşılık geldi. CBT grubundaki katılımcılar, diğer gruplara kıyasla daha fazla zamanı yavaş dalga uyku (3 ve 4. aşamalar) içinde geçirdiler ve gecenin içinde daha az uyanık kaldılar
|
Bilişsel davranışçı terapi uykusuzluk için etkisiz bir tedavi yöntemidir.
|
Sirkadiyen ritim uyku bozuklukları, öncelikle iç sirkadiyen zamanlama sisteminin bozulması veya uyku ve 24 saatlik sosyal ve fiziksel çevre arasındaki zamanlamanın uyumsuzluğundan kaynaklanan uykusuzluk ve aşırı uyku hali şikayetleriyle karakterizedir. Fizyolojik ve çevresel faktörlerin yanı sıra, maladaptif davranışlar, birçok sirkadiyen ritim uyku bozukluğunun gelişmesinde önemli bir rol oynar. Bu inceleme, gecikmiş uyku fazı bozukluğu, gelişmiş uyku fazı bozukluğu, düzensiz uyku-uyanıklık ritmi, vardiyalı çalışma uyku bozukluğu ve jet lag bozukluğu dahil olmak üzere çeşitli sirkadiyen ritim uyku bozukluklarının klinik yaklaşımına odaklanacaktır. Uyku günlükleri ve bilek aktivite izleme gibi teşhis araçları, teşhisi doğrulamak için sıklıkla yararlıdır. Bu durumların gelişmesinde davranışsal ve çevresel faktörlerin sıklıkla yer alması nedeniyle, çok yönlü bir yaklaşım genellikle gereklidir. Müdahaleler, uyku hijyeni eğitimi, parlak ışığa zamanlanmış maruz kalma ve günün yanlış zamanında parlak ışığın kaçınılması ile birlikte, melatonin gibi farmakolojik yaklaşımları içerir. Bununla birlikte, melatoninin sirkadiyen ritim uyku bozukluklarının tedavisinde FDA tarafından onaylanmış bir kullanım alanı olmadığı belirtilmelidir.
|
Nikotin değiştirme terapilerinin vareniklin veya bupropion ile birleştirilmesi, 12 haftalık tedavi sonrası tek başına vareniklin tedavisine kıyasla daha etkilidir.
|
ÖNEM Sigara bağımlılığı tedavisi için farmakoterapi kombinasyonları kullanmak sigara içmeyi bırakmada artışı sağlayabilir.
HEDEF Sigara içen yetişkinlerde (18 yaş ve üstü) vareniklin ve bupropion uzun süreli (SR; kombinasyon tedavisi) ile vareniklin (monoterapi) arasında etkinliği ve güvenliğini belirlemek.
TİP, AYAK VE KATILIMCI Tasarım, ayaktan çok merkezli klinik araştırma sitelerinde 12 haftalık tedavi dönemi ve 52. haftaya kadar takip içeren rastgele, kör, plasebo kontrollü çok merkezli klinik deneme. Deneme, Ekim 2009 ile Nisan 2013 tarihleri arasında gerçekleştirildi. 506 yetişkin sigara içen kişi rastgele atandı ve 315'i (yüzde 62) deneyi tamamladı.
BİRLEŞİM Tedavisi 12 haftalık vareniklin ve bupropion SR veya vareniklin ve plasebo.
ANA SONUÇLAR VE ÖlÇÜLER Ana sonuç, 12. haftada uzun süreli sigara içmeyi bırakmak ve 7 günlük nokta yaygınlığı (son 7 günde sigara içmemiş olmak) olarak tanımlanan bırakma oranlarıydı. İkincil sonuçlar, 26. ve 52. haftalarda uzun süreli ve nokta yaygınlığı sigara içmeyi bırakmak oranlarıydı. Sonuçlar biyokimyasal olarak onaylandı.
SONUÇLAR 12. haftada, kombinasyon tedavisi grubunda 53.0% uzun süreli sigara içmeyi bıraktı ve 56.2% 7 günlük nokta yaygınlığı sigara içmeyi bıraktı, bu da vareniklin monoterapisi grubunda 43.2% ve 48.6% ile karşılaştırıldığında (odans oran [OR], 1.49; 95% güven aralığı [CI], 1.05-2.12; P = .03 ve OR, 1.36; 95% CI, 0.95-1.93; P = .09, sırasıyla). 26. haftada, kombinasyon tedavisi grubunda 36.6% uzun süreli
|
Commelina sarı lekelenme virüsü (ComYMV), üç tipik kötünavirüs ORF'sine sahiptir, 23, 15 ve 216 kD ağırlığında proteinler kodlayabilir.
|
Kapsamsız bacilliform virüsler, çift iplikli DNA'dan oluşan bir genomla bilinen ikinci bitki virüsleri grubudur. Bu grubun bir üyesi olan Commelina mellow mottle virüsü (CoYMV) için viral transkripti karakterize ettik ve tam genom dizisini belirledik. Viral transkript analizine göre, virüs tek bir sonlu-redundant genom uzunluğunda plus 120 nükleotit transkript kodlar. Transkriptlerin bir kısmı poliadenilasyona uğramış, ancak transkriptin çoğu poliadenilasyona uğramamıştır. Genom dizisi analizi, genomun 7489 nükleotit uzunluğunda olduğunu ve transkripsiyonlu ipliğin üç açık okuma çerçevesi içerdiğini göstermektedir; bu çerçeveler 23, 15 ve 216 kd ağırlığındaki proteinleri kodlar. 25 ve 15 kd proteinlerinin işlevi bilinmemektedir. 216 kd polipeptidin, brokoli mozaik virüsü kabuk proteini ve proteaz/revers transkriptaz polipeptidi ile benzerlikleri, 216 kd polipeptidin'in bir polipeptid olduğunu ve proteolitik olarak işlenip viryon kabuk proteini, bir proteaz ve replikaz (revers transkriptaz ve ribonükleaz H) üretmek için parçalara ayrıldığını göstermektedir. CoYMV genomunun her ipliği, spesifik konumlarda kesintilerle kesilmiştir. Bu kesintilerin 5' uçlarının yerleri ve CoYMV transkriptinde sitoplazmik başlatıcı metiyonin tRNA'nın 3' ucuna bağlanabilen bir bölge bulunması, ters transkripsiyonla replikasyonunu desteklemektedir. CoYMV'nin 1.3 genomunu içeren bir yapı, Agrobacterium ile yapılan enfeksiyon yoluyla Commelina diffusa'ya (CoYMV'nin ev sahibi) başarıyla aktarılmıştır.
|
Commelina sarı lekeli virüs'ün (ComYMV) genomu 2140 baz çiftinden oluşur.
|
Kapsamsız bacilliform virüsler, çift iplikli DNA'dan oluşan bir genomla bilinen ikinci bitki virüsleri grubudur. Bu grubun bir üyesi olan Commelina mellow mottle virüsü (CoYMV) için viral transkripti karakterize ettik ve tam genom dizisini belirledik. Viral transkript analizine göre, virüs tek bir sonlu-redundant genom uzunluğunda plus 120 nükleotit transkript kodlar. Transkriptlerin bir kısmı poliadenilasyona uğramış, ancak transkriptin çoğu poliadenilasyona uğramamıştır. Genom dizisi analizi, genomun 7489 nükleotit uzunluğunda olduğunu ve transkripsiyonlu ipliğin üç açık okuma çerçevesi içerdiğini göstermektedir; bu çerçeveler 23, 15 ve 216 kd ağırlığındaki proteinleri kodlar. 25 ve 15 kd proteinlerinin işlevi bilinmemektedir. 216 kd polipeptidin, brokoli mozaik virüsü kabuk proteini ve proteaz/revers transkriptaz polipeptidi ile benzerlikleri, 216 kd polipeptidin'in bir polipeptid olduğunu ve proteolitik olarak işlenip viryon kabuk proteini, bir proteaz ve replikaz (revers transkriptaz ve ribonükleaz H) üretmek için parçalara ayrıldığını göstermektedir. CoYMV genomunun her ipliği, spesifik konumlarda kesintilerle kesilmiştir. Bu kesintilerin 5' uçlarının yerleri ve CoYMV transkriptinde sitoplazmik başlatıcı metiyonin tRNA'nın 3' ucuna bağlanabilen bir bölge bulunması, ters transkripsiyonla replikasyonunu desteklemektedir. CoYMV'nin 1.3 genomunu içeren bir yapı, Agrobacterium ile yapılan enfeksiyon yoluyla Commelina diffusa'ya (CoYMV'nin ev sahibi) başarıyla aktarılmıştır.
|
Karşılaştırmalı transkriptom analizi, plaket fonksiyonunda bir rol oynayabileceğini düşündüren yapısal özelliklere sahip yeni plaket proteinleri belirledi.
|
Daha önce bilinmeyen plazma tüpü reseptörlerini tanımlamak için, in vitro olarak farklılaşmış megakaryositler (MK) ve eritroblastlar (EB) arasındaki transkriptomları karşılaştırdık. Saflaştırılmış, biyolojik olarak eşleştirilmiş MK ve EB kültürlerinden RNA elde edip cDNA mikroarray'leri kullanarak karşılaştırdık. MK'da ifade edilen genlerin biyoinformatik analizi, 151 transkripti kodlayan transmembran alan içeren proteinleri belirledi. Bu transkriptlerin çoğu bilinen plazma tüpü genleri olsa da, daha önce tanımlanmamış veya kötü karakterize edilmiş transkriptler de tespit edildi. Bu transkriptlerin birçoğu, G6b, G6f, LRRC32, LAT2 ve G protein bağlantılı reseptör SUCNR1 gibi, plazma tüpü işlevini düzenleyebilecekleri düşünülen yapısal özellikler veya işlevlere sahip proteinleri kodlar. Plazma tüpü üzerindeki proteinlerin varlığı, immuno-blot analizi ile teyit edildi ve G6b, G6f ve LRRC32'nin plazma tüpü yüzeyinde ifade edildiğini doğrulamak için akış sitometri analizi yapıldı. Plazma tüpü ve diğer kan hücreleri arasındaki ifade karşılaştırması ile, G6b, G6f ve LRRC32'nin sadece plazma tüpü hattında bulunduğunu, LAT2 ve SUCNR1'in ise diğer kan hücrelerinde de tespit edildiğini gösterdik. Plazma tüpü içinde SUCNR1 reseptörünün bulunması özellikle ilgi çekicidir, çünkü fizyolojik olarak anlamlı konsantrasyonlarda succinatın, çeşitli plazma tüpü agonistlerinin düşük dozlarının etkisini artırdığını göstermiştir.
|
iPSC hatlarında kök hücre düzenleyici elementlerinde ve transkripsiyon faktörlerinin bağlanma sitelerinde SNV ve CNV konsantrasyonları, başlangıç hücrelerinden farklıdır.
|
Bu çalışmada, farklı bağışçılardan elde edilen 215 insan indüklenmiş çoklu potansiyel kök hücre (iPSC) hattının tam genom dizileme ve gen ifadesi profilleme tekniklerini kullandık. Bu yöntemle, 5.746 genin RNA ifadesi ile ilişkili genetik varyantları belirledik. Bu ifade nicel özellik loci'lar (eQTL'ler) için nedenli varyantları tahmin edebildik ve bunlardan bir alt kümesini deneysel olarak doğruladık. Ayrıca, kopyalama sayısı varyantı (CNV) eQTL'leri de belirledik, bunlardan bazıları intergenik düzenleyici bölgelerin kopyalama sayısını değiştirerek gen ifadesini etkilediği görülüyor. Buna ek olarak, nadir genik CNV'ler ve düzenleyici tek nükleotit varyantlarının gen ifadesine etkilerini belirleyebildik ve X kromozomunda gen ifadesinin yeniden etkinleşmesinin gen kromozomik konumuna bağlı olduğunu bulduk. Çalışmamız, genetik ilişkilendirme analizleri için iPSCs'lerin değerini vurgulamakta ve pluripotent hücrelerde gen ifadesinin genetik düzenlenmesini araştırmak için benzersiz bir kaynak sağlamaktadır.
|
Tam meyve tüketimi tip 2 diyabet riskini artırır.
|
**Amaç**: Bireysel meyvelerin tip 2 diyabet riskiyle ilişkili olup olmadığını belirlemek.
**Tasarım**: Prospektif uzun süreli kohort çalışması.
**Çalışma Alanı**: Amerika Birleşik Devletleri'ndeki sağlık profesyonelleri.
**Katılımcılar**:
* **Nurses' Health Study (1984-2008)**: 66.105 kadın
* **Nurses' Health Study II (1991-2009)**: 85.104 kadın
* **Health Professionals Follow-up Study (1986-2008)**: 36.173 erkek
(Temel kronik hastalıklardan arınmış olan bu çalışmaların başlangıçtaki katılımcıları)
**Ana Çıktı Ölçümü**: Kendiliğinden bildirim ve ek anketlerle doğrulanmış tip 2 diyabetin olay sayısı.
**Sonuçlar**: 3.464.641 kişi-yıl takip süresi boyunca 12.198 katılımcı tip 2 diyabet geliştirdi. Diyabetin kişisel, yaşam tarzı ve diyet risk faktörleri göz önünde bulundurularak, toplam bütün meyve tüketiminin her hafta üç porsiyonu için tip 2 diyabetin risk oranının havuzlanmış değeri 0,98 (0,97 [düzeltilmiş] - 0,99) idi.
Bireysel meyvelere karşılıklı olarak ayarlandığında, her hafta üç porsiyon için tip 2 diyabetin risk oranlarının havuzlanmış değerleri şunlardı:
* Çilek: 0,74 (0,66 - 0,83)
* Üzüm ve kuru üzüm: 0,88 (0,83 - 0,93)
* Kuru incir: 0,89 (0,79 - 1,01)
* Elma ve armut: 0,93 (0,90 - 0,96)
* Muz: 0,95 (0,91 - 0,98)
* Greyfurt: 0,95 (0,91 - 0,99)
* Şeftali, vişne ve akçaağaç:
|
San Francisco'da MSM arasında devam eden HHV-8 bulaşımı, ürogenital temas nedeniyle açıklanabilir.
|
Kapsom Sarkoma ile ilişkili Herpesvirüs (KSHV) enfeksiyonunun, Amerika Birleşik Devletleri'nde eşcinsel erkeklerde insan bağışıklık eksikliği virüsü (HIV) enfeksiyonuyla aynı dönemde meydana geldiği sonucuna varan bazı çalışmalar olmasına rağmen, HIV epidemisinin başlangıcında KSHV'nin yaygınlığı için doğrudan ölçümler yapılmamıştır.
Amaçlar: San Francisco, Kaliforniya'daki eşcinsel erkeklerde 1978 ve 1979'da KSHV enfeksiyonunun yaygınlığını belirlemek ve 1978'den 1996'ya kadar cinsel davranışlardaki değişiklikler ışığında KSHV'nin yaygınlığındaki değişiklikleri incelemektir.
Tasarım, Ayar ve Katılımcılar: San Francisco Şehir Kliniği Kohortu (18-66 yaş arası 2666 kişi için analizler) (n = 2666) ve San Francisco Erkek Sağlığı Çalışması (MHS) (25-54 yaş arası 825 ve 252 kişi) ve San Francisco Genç Erkek Sağlığı Çalışması (YMHS) (18-29 yaş arası 428-976 ve 557 kişi) nüfus tabanlı örneklerinden alınan klinik tabanlı bir örnek (n = 398) ve davranışsal çalışmalar uzun süreli, KSHV yaygınlığı çalışmaları ise kesitseldir.
Ana Çıktı Ölçümleri: KSHV ve HIV'e karşı antikorlar; cinsel davranışlar.
Sonuçlar: 1978 ve 1979'da San Francisco Şehir Kliniği Kohortu örneğinde 235'in (rastgele bir örnek) %26,5'i (255) KSHV enfeksiyonuna sahipti (HIV enfeksiyonu için ağırlıklandırılmış). MHS örneğinde 1984-1985'te 252 kişi arasında %29,6 ve YMHS örneğinde 1995-1996'da 557 kişi arasında %26,4'lük KSHV enfeksiyonu yaygınlığı görüldü. HIV yaygınlığı ise MHS'te 1984-1985'te 825 kişinin %49,5'inden 1992-19
|
apoE4'ü gen düzenleme yoluyla apoE3'e dönüştürmek, insan iPSC'den türetilen nöronlarda apoE4 ile ilişkili patolojiyi önler.
|
Alzheimer Hastalığı (AD) için ilaç geliştirme çabaları, hayvan çalışmalarında umut verici sonuçlar gösterirken, insan denemelerinde başarısızlığa uğradı, bu da AD'yi insan model sistemlerinde incelemenin aciliyetini gösteriyor. Indüklenmiş çoklu kök hücrelerden elde edilen ve apolipoprotein E4 (ApoE4) ifade eden insan nöronları kullanarak, ApoE4 ifade eden nöronların tau fosforilasyonunun daha yüksek seviyelerde olduğunu, bu durumun Aβ peptitlerinin artmış üretimine bağlı olmadığını ve GABAergik nöron dejenerasyonunu gösterdiğimizi kanıtladık. ApoE4, insan nöronlarında Aβ üretimini artırdı, ancak fare nöronlarında değil. Gen düzenleme yoluyla ApoE4'ü ApoE3'e dönüştürmek bu fenotipleri kurtardı, bu da ApoE4'ün spesifik etkilerini gösterdi. APOE'den yoksun nöronlar, ApoE3 ifade eden nöronlara benzer şekilde davrandı ve ApoE4 ifade etme, patolojik fenotipleri yeniden ortaya çıkardı, bu da ApoE4'den kaynaklanan toksik etkilerin kazançlı olduğunu gösteriyor. ApoE4 ifade eden nöronlara küçük molekül yapı düzeltici ile tedavi, zararlı etkileri hafifletti, bu da ApoE4'ün patolojik konformasyonunu düzeltmenin AD ile ilişkili ApoE4 için uygulanabilir bir tedavi yaklaşımı olduğunu gösteriyor.
|
ApoE4'ü gen düzenleme yoluyla apoE3'e dönüştürmek, insan iPSC'den türetilen nöronlarda apoE4 ile ilişkili patolojiyi kötüleştirir.
|
Alzheimer Hastalığı (AD) için ilaç geliştirme çabaları, hayvan çalışmalarında umut verici sonuçlar gösterirken, insan denemelerinde başarısızlığa uğradı, bu da AD'yi insan model sistemlerinde incelemenin aciliyetini gösteriyor. Indüklenmiş çoklu kök hücrelerden elde edilen ve apolipoprotein E4 (ApoE4) ifade eden insan nöronları kullanarak, ApoE4 ifade eden nöronların tau fosforilasyonunun daha yüksek seviyelerde olduğunu, bu durumun Aβ peptitlerinin artmış üretimine bağlı olmadığını ve GABAergik nöron dejenerasyonunu gösterdiğimizi kanıtladık. ApoE4, insan nöronlarında Aβ üretimini artırdı, ancak fare nöronlarında değil. Gen düzenleme yoluyla ApoE4'ü ApoE3'e dönüştürmek bu fenotipleri kurtardı, bu da ApoE4'ün spesifik etkilerini gösterdi. APOE'den yoksun nöronlar, ApoE3 ifade eden nöronlara benzer şekilde davrandı ve ApoE4 ifade etme, patolojik fenotipleri yeniden ortaya çıkardı, bu da ApoE4'den kaynaklanan toksik etkilerin kazançlı olduğunu gösteriyor. ApoE4 ifade eden nöronlara küçük molekül yapı düzeltici ile tedavi, zararlı etkileri hafifletti, bu da ApoE4'ün patolojik konformasyonunu düzeltmenin AD ile ilişkili ApoE4 için uygulanabilir bir tedavi yaklaşımı olduğunu gösteriyor.
|
Gerçek klinik uygulamada hastalar için fiyatları doğru bir şekilde yansıtan cRCT verilerine dayalı maliyet etkinliği değerlendirmeleri.
|
ARKA PLAN Veriler, mutlak sonuç riskleri ve ilaç kullanım desenleri, maliyet-etkinlik analizlerinde genellikle rastgele klinik denemeler (RCT'ler) temelinde oluşturulur. Bu çalışmanın amacı, yayınlanan maliyet-etkinlik çalışmalarının dış geçerliliğini değerlendirmek ve bu çalışmaların kullandığı verileri (genellikle RCT'lere dayanarak) ile gerçek klinik uygulamadan gözlemlenen verileri karşılaştırmaktır. Seçici COX-2 inhibitörleri (coxib'ler) bir örnek olarak kullanılmıştır. YÖNTEM VE BULGULAR Birleşik Krallık Genel Uygulama Araştırma Veritabanı (GPRD), mevcut NSAID'ler veya coxib'lere maruz kalma sırasında üst gastrointestinal (GI) olayların maruz kalma özelliklerini ve bireysel olasılıklarını tahmin etmek için kullanılmıştır. Temel bir maliyet-etkinlik modeli geliştirilmiştir, iki alternatif strateji değerlendirilmektedir: konvansiyonel NSAID veya coxib reçete etme. Sonuçlar, GPRD'de kaydedilen üst GI olayları ve GPRD'ye bağlı Ulusal Hastane Kayıtları'nda kaydedilen üst GI için hastaneye yatışları içerir. Reçete maliyetleri, GPRD'de kaydedilen reçete edilen tablet sayısına ve 2006 İngiliz Ulusal Formüleri verilerine dayanmaktadır. Çalışma nüfusu, konvansiyonel NSAID'ler veya coxib'ler reçete edilen 1 milyondan fazla hastadan oluşmaktadır. Sadece az sayıda hasta ilaçları uzun süreli ve günlük olarak kullanmaktadır (konvansiyonel NSAID'lerin %34,5'i ve coxib'lerin %44,2'si), oysa coxib RCT'leri en az 6-9 ay boyunca günlük kullanım gerektirir. GPRD'de kaydedilen bir üst GI olayını önlemenin ortalama maliyeti 104.000 ABD Doları'dır (uzun süreli günlük kullanımla 64.000 ABD Doları ile 182.000 ABD Doları arasında değişmektedir) ve hastaneye yatışlar için 298.000 ABD Doları. Zaman içindeki ortalama maliyetler (GPRD olayları için) 1990-1993 yılları arasında 58.000 ABD Doları ve 2002-2005 yılları arasında 174.000 ABD Doları'dır. RCT verileri yerine GPRD verilerini olay olasılık
|
cRCT verilerine dayalı maliyet etkinliği değerlendirmeleri dış geçerlilikten yoksundur.
|
ARKA PLAN Veriler, mutlak sonuç riskleri ve ilaç kullanım desenleri, maliyet-etkinlik analizlerinde genellikle rastgele klinik denemeler (RCT'ler) temelinde oluşturulur. Bu çalışmanın amacı, yayınlanan maliyet-etkinlik çalışmalarının dış geçerliliğini değerlendirmek ve bu çalışmaların kullandığı verileri (genellikle RCT'lere dayanarak) ile gerçek klinik uygulamadan gözlemlenen verileri karşılaştırmaktır. Seçici COX-2 inhibitörleri (coxib'ler) bir örnek olarak kullanılmıştır. YÖNTEM VE BULGULAR Birleşik Krallık Genel Uygulama Araştırma Veritabanı (GPRD), mevcut NSAID'ler veya coxib'lere maruz kalma sırasında üst gastrointestinal (GI) olayların maruz kalma özelliklerini ve bireysel olasılıklarını tahmin etmek için kullanılmıştır. Temel bir maliyet-etkinlik modeli geliştirilmiştir, iki alternatif strateji değerlendirilmektedir: konvansiyonel NSAID veya coxib reçete etme. Sonuçlar, GPRD'de kaydedilen üst GI olayları ve GPRD'ye bağlı Ulusal Hastane Kayıtları'nda kaydedilen üst GI için hastaneye yatışları içerir. Reçete maliyetleri, GPRD'de kaydedilen reçete edilen tablet sayısına ve 2006 İngiliz Ulusal Formüleri verilerine dayanmaktadır. Çalışma nüfusu, konvansiyonel NSAID'ler veya coxib'ler reçete edilen 1 milyondan fazla hastadan oluşmaktadır. Sadece az sayıda hasta ilaçları uzun süreli ve günlük olarak kullanmaktadır (konvansiyonel NSAID'lerin %34,5'i ve coxib'lerin %44,2'si), oysa coxib RCT'leri en az 6-9 ay boyunca günlük kullanım gerektirir. GPRD'de kaydedilen bir üst GI olayını önlemenin ortalama maliyeti 104.000 ABD Doları'dır (uzun süreli günlük kullanımla 64.000 ABD Doları ile 182.000 ABD Doları arasında değişmektedir) ve hastaneye yatışlar için 298.000 ABD Doları. Zaman içindeki ortalama maliyetler (GPRD olayları için) 1990-1993 yılları arasında 58.000 ABD Doları ve 2002-2005 yılları arasında 174.000 ABD Doları'dır. RCT verileri yerine GPRD verilerini olay olasılık
|
Gen promotörlerinde Saccharomyces cerevisiae'de çapraz geçiş sıcak noktaları bulunur.
|
DNA çift sarmal kırıkları (DSB'ler), Spo11 proteini tarafından oluşan ve meiyotik rekombinasyonu başlatan kırıklardır. Önceki DSB haritalama çalışmaları, kırık işleme bozukluğu olan rad50S veya sae2Δ mutanları kullanarak Spo11 ile bağlantılı DSB'leri biriktiirdi ve ≥ 50 kb büyüklüğündeki "DSB sıcak" bölgeleri, benzer boyutlardaki "DSB soğuk" alanlarla ayrıldığını bildiren raporlar verdi. Bazı DSB soğuk bölgelerde önemli rekombinasyon meydana geliyor, bu da DSB desenlerinin rad50S veya sae2Δ mutanlarında normal olmadığını gösteriyor. Bu nedenle, işleme yeteneğine sahip, onarım bozukluğu olan dmc1Δ ve dmc1Δ rad51Δ mutanlarında genomu çapında tek iplikli DNA (ssDNA) ile ilişkili DSB'leri haritalamak için yeni bir yöntem geliştirdik. DSB'ler bilinen sıcak noktalarda gözlemlendi, ancak aynı zamanda daha önce "DSB soğuk" olarak tanımlanan çoğu bölgede de görüldü, bunlara sentromerler ve telomerler yakın bölgeleri de dahildir. Rad50S mutanlarında yaklaşık %40'ı DSB soğuk olan genomun, dmc1 meiyotik ssDNA analizi, bu bölgelerin çoğunda önemli DSB aktivitesi olduğunu gösteriyor. Seçilen bölgelerde dmc1, rad50S ve normal hücrelerde DSB'ler için güney blot testleri bu bulguları teyit ediyor. Bu nedenle, DSB'ler daha önce düşünüldüğünden çok daha eşit bir şekilde dağılmış durumda. dmc1, dmc1 rad51 ve dmc1 spo11 mutantları arasındaki DSB sinyallerinin karşılaştırılması, Dmc1'in genomu çapında kritik bir ip değiştirme etkinliği olduğunu ve Spo11 ile oluşturulan hasarların tüm meiyotik rekombinasyonu başlattığını doğrulayan önceki sonuçları destekliyor.
|
Mitosiste istikrarsızdan kararlı kt-mt bağlanmalarına geçiş için Cyklin A2'nin yok edilmesi gereklidir.
|
Hücre döngüsünün en belirgin olayı, metafazda kromozomların hizalanmasıdır. Kromozom hizalaması, kinetokorların mikrotübül-spindelin iki yönlü bağlanmasıyla sadık bir şekilde ayrışmayı teşvik eder. Önemli olan, erken mitozda (prometafazda) birçok kinetokor-mikrotübül (k-MT) bağlama hatası vardır ve bu hataların devamı, aneuploid insan tümör hücrelerinde kromozom yanlış ayrışmasının önde gelen nedenidir; bu hücreler sürekli olarak bütün kromozomları yanlış ayrıştırır ve kromozomal istikrarsızlık gösterir. Prometafazda hata düzeltmesinin ne kadar sağlam olduğu ve hata olmadan mitozun nasıl sağlandığı bilinmemektedir. Burada, prometafaz hücrelerindeki k-MT bağlamalarının metafaz hücrelerine kıyasla çok daha az kararlı olduğunu gösteriyoruz. Metafazda daha kararlı k-MT bağlamalarına geçiş, proteazma bağımlı olarak prometafazda siklin A'nın yıkımına bağlıdır. Sürekli siklin A ifadesi, hatta hizalanmış kromozomları olan hücrelerde bile k-MT kararlılığını engeller. Buna karşılık, siklin-A eksik hücrelerde k-MT'ler erken kararlı hale gelir. Sonuç olarak, siklin A eksikliği olan hücreler, kromozom yanlış ayrışması daha yüksek oranlarda gösterir. Bu nedenle, hücreler prometafazdan metafaza geçiş sırasında tüm kromozomlarda k-MT bağlama kararlılığı kesin ve koordineli bir şekilde artar. Siklin A, mikrotübüllerin kinetokorlardan ayrılmasını teşvik eden bir hücre ortamı yaratır, böylece etkili hata düzeltmesi ve sadık kromozom ayrışması sağlanır.
|
Apoptozda sitoplazmadan mitokondriyal iç zar alanına sitokrom c transfer edilir.
|
Mitozis yoluyla gerçekleşen apoptoz, mitokondri dış zarının geçirgenleşmesi (MOMP) ile ilgilidir, bu da sitokrom c ve mitokondri iç zar alanındaki diğer proteinlerin salınmasına neden olur. Bu kritik adım, Bcl-2 ailesindeki proteinler tarafından kontrol edilir ve aracılık edilir. Proapoptotik proteinler Bax ve Bak, MOMP için gereklidir, oysa antiapoptotik Bcl-2 proteinleri, Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1 ve diğerleri, MOMP'u önler. Farklı proapoptotik BH3-sadece proteinler, antiapoptotik Bcl-2 üyelerinin işlevini bozmaya veya Bax ve Bak'ı etkinleştirmeye çalışır. Burada, bu etkileşimlerin MOMP ve apoptoza nasıl yol açtığı konusunda yeni bir bakış açısı tartışıyoruz, bu bakış açısı Certo ve ark. tarafından bu sayıda Cancer Cell dergisinde önerilmiştir.
|
Sitoplazmik proteinler, TFRC1'i kodlayan mRNA'lar üzerindeki demir yanıt elemanlarına bağlanır.
|
Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı (KOAH), hem sigara içme hem de genetik belirleyicilerle ilişkilidir. Daha önce, demir yanıt öğesi bağlayıcı protein 2 (IRP2) olarak bilinen önemli bir KOAH yatkınlığı genini tanımladık ve IRP2 proteininin KOAH'lı bireylerin akciğerlerinde arttığını gösterdik. Burada, Irp2 geni eksikliği olan farelerin sigara dumanı (SD) ile tetiklenen deneysel KOAH'dan korunduğunu gösteriyoruz. RNA immünprecipitasyonu takip eden dizileme (RIP-seq), RNA dizilemesi (RNA-seq) ve gen ifadesi ve işlevsel zenginlik kümeleme analizini bütünleştirerek, farelerde akciğerlerdeki mitokondri fonksiyonunu düzenleyen Irp2'yi belirledik. Irp2, mitokondri demir yüklemesini ve sitokrom c oksidaz (COX) seviyelerini artırdı, bu da mitokondri disfonksiyonuna ve sonuçta deneysel KOAH'a yol açtı. Frataxin eksikliği olan fareler, daha yüksek mitokondri demir yüklemesi ile hava yolu mukokili temizleme (MCC) bozukluğu ve temel düzeyde daha yüksek akciğer iltihabı gösterirken, COX sentezinin eksikliği olan fareler, SD ile tetiklenen akciğer iltihabından ve MCC bozukluğundan korundu. Mitokondri demir bağlayıcısı ile tedavi edilen fareler veya düşük demirli diyetle beslenen fareler, SD ile tetiklenen KOAH'dan korundu. Mitokondri demir bağlayıcısı ayrıca, SD ile tetiklenen MCC bozukluğunu, SD ile tetiklenen akciğer iltihabını ve SD ile ilişkili akciğer hasarını hafifletti, bu da mitokondri demir ekseninin KOAH'da kritik bir işlevsel rol ve potansiyel terapötik müdahale olduğunu gösteriyor.
|
DMS3 proteini, Pol V'nin in vivo transkripsiyonunu sağlar.
|
Nükleer transkripsiyon sadece genlerle sınırlı değildir, ancak eukariotik genomların interjenik ve kodlanmayan alanlarında da gerçekleşir. Bu yaygın kodlanmayan transkripsiyonun işlevsel önemi büyük ölçüde bilinmemektedir. Arabidopsis RNA polimerazı IVb/Pol V, transpozonlar ve diğer tekrarlar üzerinde siRNA ile gen susturma gerektiren çok alt birimli bir nükleer enzimdir. Bu enzim, heterokromatin oluşumunu ve örtüşen veya bitişik genlerin susturulmasını kolaylaştırmak için interjenik ve kodlanmayan dizileri transkribe eder. Pol IVb/Pol V transkripsiyonu, kromatin yeniden düzenleme proteini DRD1'i gerektirir, ancak siRNA biyosentezi bağımsızdır. Bununla birlikte, Pol IVb/Pol V transkripsiyonu ve siRNA üretimi, transpozonları susturmak için her ikisi de gereklidir, bu da Pol IVb/Pol V'nin siRNA ile heterokromatin oluşturma kompleksleri için bir iskelet veya kromatin yapıları ürettiğini öne sürmektedir. Pol IVb/Pol V işlevi, epigenetik kontrolün bir paradoksunu çözmeye yardımcı olur: aynı bölgeyi susturmak için transkripsiyonun gerekliliği.
|
DRD1 proteinleri, Pol V'nin in vivo transkripsiyonunu sağlar.
|
Nükleer transkripsiyon sadece genlerle sınırlı değildir, ancak eukariotik genomların interjenik ve kodlanmayan alanlarında da gerçekleşir. Bu yaygın kodlanmayan transkripsiyonun işlevsel önemi büyük ölçüde bilinmemektedir. Arabidopsis RNA polimerazı IVb/Pol V, transpozonlar ve diğer tekrarlar üzerinde siRNA ile gen susturma gerektiren çok alt birimli bir nükleer enzimdir. Bu enzim, heterokromatin oluşumunu ve örtüşen veya bitişik genlerin susturulmasını kolaylaştırmak için interjenik ve kodlanmayan dizileri transkribe eder. Pol IVb/Pol V transkripsiyonu, kromatin yeniden düzenleme proteini DRD1'i gerektirir, ancak siRNA biyosentezi bağımsızdır. Bununla birlikte, Pol IVb/Pol V transkripsiyonu ve siRNA üretimi, transpozonları susturmak için her ikisi de gereklidir, bu da Pol IVb/Pol V'nin siRNA ile heterokromatin oluşturma kompleksleri için bir iskelet veya kromatin yapıları ürettiğini öne sürmektedir. Pol IVb/Pol V işlevi, epigenetik kontrolün bir paradoksunu çözmeye yardımcı olur: aynı bölgeyi susturmak için transkripsiyonun gerekliliği.
|
Subsets and Splits
No community queries yet
The top public SQL queries from the community will appear here once available.